PROTOCOLE D’UTILISAT ET DE RECUEIL … · Email: [email protected] 3.2 Rôle des patients et/ou des associations de patients Le patient ou son représentant légal ou

ANSM – ALNYLAM PUT ATU cohorte PATISIRAN Juillet 2018 – Version 1 Page 1/57

AUTORISATION TEMPORAIRE D’UTILISATION DITE DE COHORTE

PROTOCOLE D’UTILISATION THERAPEUTIQUE ET DE RECUEIL D’INFORMATIONS

Patisiran 2 mg / mL, solution à diluer pour perfusion

Version 1 : Juillet 2018

Agence nationale de sécurité du médicament et des

produits de santé (ANSM)

143-147 Bd Anatole France 93285 Saint-Denis Cedex

Email : [email protected]

Titulaire de l’ATU Alnylam France

100-102 Avenue de Suffren - 75015 Paris France

Laboratoire Exploitant

Pharma Blue 9 avenue Percier

75008 Paris

Cellule ATU Patisiran Tel : 0800 087 260

Fax : +33 (0)4 92 91 11 08 Email : [email protected]

mailto:[email protected]


Table des matières

1 INTRODUCTION _____________________________________________________________ 3

1.1 Le médicament ___________________________________________________________________ 3

1.2 Autorisation temporaire d’utilisation _________________________________________________ 3 1.2.1 Généralités __________________________________________________________________________ 3 1.2.2 Le protocole d’utilisation thérapeutique et de recueil d’informations (PUT) _______________________ 3

1.3 Information des patients ___________________________________________________________ 4

2 MODALITÉS PRATIQUES DE PRESCRIPTION, DE DÉLIVRANCE DU MÉDICAMENT ET

DE SUIVI DES PATIENTS__________________________________________________________ 4

2.1 Rôle du médecin hospitalier prescripteur _____________________________________________ 5 2.1.1 Formalités avant tout traitement _________________________________________________________ 5 2.1.2 Suivi médical des patients ______________________________________________________________ 5 2.1.3 Arrêt de traitement ____________________________________________________________________ 6

2.2 Rôle du pharmacien d’établissement de santé __________________________________________ 6

2.3 Rôle de PHARMA BLUE __________________________________________________________ 6

3 PHARMACOVIGILANCE ______________________________________________________ 7

3.1 Rôle des professionnels de santé _____________________________________________________ 7 3.1.1 Qui déclare ? ________________________________________________________________________ 7 3.1.2 Que déclarer ? _______________________________________________________________________ 7 3.1.3 Quand déclarer ? _____________________________________________________________________ 7 3.1.4 Comment déclarer ? ___________________________________________________________________ 7 3.1.5 À qui déclarer ? ______________________________________________________________________ 7

3.2 Rôle des patients et/ou des associations de patients _____________________________________ 7

3.3 Rôle de PHARMA BLUE __________________________________________________________ 8 3.3.1 Transmission immédiate à l’ANSM des effets indésirables dont PHARMA BLUE a connaissance ______ 8 3.3.2 Transmission des rapports périodiques de synthèse ___________________________________________ 8

3.4 Rôle de l’ANSM __________________________________________________________________ 8

3.5 Rôle du CRPV désigné responsable du suivi de l’ATU ___________________________________ 9

4 ATU nominatives ______________________________________________________________ 9

ANNEXES ______________________________________________________________________ 10


1 INTRODUCTION

1.1 Le médicament L’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) a accordé le 21/06/2018, une Autorisation Temporaire d’Utilisation (ATU) dite "de cohorte" [article L 5121-12 I - 1° du Code de la santé publique] à ALNYLAM Pharmaceuticals pour Patisiran , 2.0 mg / mL, solution à diluer pour perfusion, exploitée par le laboratoire PHARMA BLUE destiné au traitement des adultes atteints d’amylose à transthyrétine héréditaire (ATTRh), dans le traitement des polyneuropathies de stade I après échec des autres traitements disponibles, et dans le traitement des polyneuropathies de stade II.

Une demande d’Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) a été déposée le 15 Décembre 2017 auprès de l’Agence européenne du médicament (EMA).

1.2 Autorisation temporaire d’utilisation

1.2.1 Généralités Il s’agit d’une procédure d’autorisation exceptionnelle. L’ATU dite “de cohorte” permet une mise à disposition précoce d’un médicament n’ayant pas d’autorisation de mise sur le marché (AMM) lorsqu’il répond aux critères de l’article L.5121-12. I-1° du Code de la Santé Publique (CSP) c’est-à-dire lorsque les conditions suivantes sont réunies :

il est destiné au traitement, à la prévention ou au diagnostic de maladies graves ou rares, il n’existe pas de traitement approprié disponible sur le marché, son efficacité et sa sécurité d’emploi sont fortement présumées, au vu des résultats d’essais

thérapeutiques auxquels il a été procédé en vue d’une demande d’AMM. Cette demande a été déposée ou le demandeur s’engage à la déposer dans un délai déterminé.

Le médicament est susceptible de présenter un bénéfice clinique réel et la mise en œuvre du traitement ne peut pas être différée.

L’ATU, contrairement à un essai clinique, n’a pas pour objectif d’apporter une réponse sur l’efficacité du médicament. L’ATU peut être modifiée, suspendue ou retirée par l’ANSM pour des motifs de santé publique ou si les conditions susmentionnées ne sont plus remplies.

1.2.2 Le protocole d’utilisation thérapeutique et de recueil d’informations (PUT) Ce médicament ne bénéficiant pas d’une AMM en France, son utilisation est soumise à une procédure de surveillance étroite de la part de l’ANSM, notamment en matière de pharmacovigilance. C’est pourquoi cette ATU de cohorte est accompagnée d’un protocole d’utilisation thérapeutique et de recueil d’informations, établi par l’ANSM en concertation avec le laboratoire ALNYLAM Pharmaceuticals et PHARMA BLUE. Le protocole décrit : 1. Le suivi et la surveillance des patients traités : tous les patients recevant le traitement dans le cadre de cette ATU sont suivis et surveillés selon les modalités décrites par le protocole. L’ensemble des données de surveillance collectées par les prescripteurs sont recueillies et analysées par le laboratoire Alnylam Pharmaceuticals/ PHARMA BLUE et transmises à l’ANSM selon une périodicité qu’elle fixe.


PHARMA BLUE a l’obligation de transmettre à l’ANSM, tous les 6 mois, un rapport de synthèse sur cette ATU comportant l’ensemble des données recueillies, notamment :

Les caractéristiques des patients traités ;

Les modalités effectives d’utilisation du médicament ;

Les données d’efficacité et de pharmacovigilance, comprenant une synthèse de tous les effets indésirables ainsi que toute information utile sur la tolérance du médicament recueillie en France et à l’étranger pendant cette période, y compris les données de la littérature.

Un résumé de ce rapport, validé par l’ANSM, est transmis par PHARMA BLUE aux prescripteurs et aux

pharmaciens d’établissement de santé ayant dispensé le médicament ainsi qu’aux Centres Régionaux de

Pharmacovigilance (CRPV) et aux Centres Anti Poison (CAP) pour information et est publié sur le site Internet

de l’ANSM (www.ansm.sante.fr). 2. Toute l’information pertinente sur l’utilisation de ce médicament afin d’en assurer un bon usage, avec notamment la note d’information destinée aux prescripteurs et les modalités d’information des patients sur le médicament et sur l’ATU, 3. Les modalités de dispensation du médicament et de surveillance des patients traités, 4. Le rôle de tous les acteurs du présent dispositif.

Un exemplaire de ce protocole est remis par la firme Alnylam Pharmaceuticals à chacun des médecins

prescripteurs et pharmaciens d’établissements de santé qui en fait la demande ainsi qu’aux CRPV et aux CAP.

Il est, par ailleurs, disponible sur le site Internet de l’ANSM (www.ansm.sante.fr - rubrique ATU).

1.3 Information des patients

Préalablement à la mise en route du traitement, chaque patient, son représentant légal ou la personne de confiance qu’il a désignée, doit être informé par le prescripteur sur le médicament et sur les modalités de la procédure de mise à disposition exceptionnelle et de déclaration des effets indésirables. Une note d’information destinée au patient (Annexe B) lui est remise par le médecin prescripteur avec les explications nécessaires à sa bonne compréhension. Le patient (son représentant légal ou la personne de confiance qu’il a désignée) devra lire cette note d’information et la montrer à tout médecin consulté.

2 MODALITÉS PRATIQUES DE PRESCRIPTION, DE DÉLIVRANCE DU MÉDICAMENT ET DE SUIVI DES PATIENTS

L’Autorisation Temporaire d’Utilisation implique le strict respect des mentions définies dans le résumé des caractéristiques du produit (annexe A et disponible sur le site internet de l’ANSM, www.ansm.sante.fr, rubrique ATU de cohorte) notamment indications et contre-indications ainsi que l’information et le suivi prospectif des patients traités.

Indication : traitement des adultes atteints d’amylose à transthyrétine héréditaire (ATTRh), dans le traitement des polyneuropathies de stade I après échec des autres traitements disponibles, et dans le traitement des polyneuropathies de stade II.

Les contre-indications, mises en gardes et précautions particulières d’emploi sont détaillées dans le RCP (Annexe A et disponible sur le site internet de l’ANSM, www.ansm.sante.fr, rubrique ATU de cohorte). Dans le cadre de l’ATU, le Patisiran est réservé à l’usage hospitalier et réservé aux spécialistes en neurologie après avis d'un centre de référence ou d'un centre de compétences spécialisé dans l’amylose à transthyrétine héréditaire (ATTRh)).

http://www.ansm.fr/


Seuls les prescripteurs et les pharmaciens exerçant dans un établissement de santé public ou privé peuvent respectivement le prescrire et le dispenser.

2.1 Rôle du médecin hospitalier prescripteur

2.1.1 Formalités avant tout traitement

Lorsque le prescripteur souhaite instaurer un traitement pour un patient donné, il doit :

o prendre connaissance du PUT, o vérifier l’indication de l’ATU de cohorte, o vérifier l’absence de contre-indication, o compléter la fiche de demande d’accès au traitement et la transmettre au pharmacien de son

établissement qui la valide la demande et l’envoie à la Cellule ATU Patisiran. Après avoir pris connaissance de la demande, la Cellule ATU Patisiran envoie, pour chaque patient, au prescripteur et au pharmacien un accord d’accès au traitement (Annexe C1) avec les initiales du patient ainsi que le numéro qui lui est attribué dans l’ATU de cohorte ou, le cas échéant, explique les raisons d’une impossibilité d’inclusion du patient dans la cohorte (non-respect des critères de l’ATU).

2.1.2 Suivi médical des patients

2.1.2.1 Visite J0 de début de traitement

Après avoir obtenu de la Cellule ATU Patisiran l’accord d’accès au traitement, le médecin hospitalier prescripteur planifie une visite de début de traitement à la date à laquelle le médicament sera disponible auprès de la pharmacie hospitalière.

Lors de cette visite, le médecin :

1. confirme l’absence de contre-indication au traitement depuis la demande d’accès au traitement, 2. remet au patient et/ou à son représentant légal et/ou à la personne de confiance qu’il a désignée la note

d’information destinée au patient accompagnée du formulaire de signalement-patient d’effets indésirables susceptibles d’être liés à un médicament (cf. Annexe B) et de la notice d’information, également fournie dans chaque conditionnement de médicament,

3. explique le traitement au patient (ou à son représentant légal ou la personne de confiance), ses effets indésirables et s’assure de la bonne compréhension de ces informations, et inscrit la procédure d’information suivie dans le dossier du patient,

4. établit une ordonnance de Patisiran, 5. informe, si possible, le médecin traitant du patient,

2.1.2.2 Visites de suivi Au cours de chacune des visites de suivi, le prescripteur :

recherche l’apparition d’une éventuelle contre-indication à la poursuite du traitement

recherche la survenue d’effets indésirables, remplit une fiche de déclaration d’effets indésirables (Annexes C), le cas échéant,

remplit la fiche de signalement de grossesse (Annexes C), le cas échéant,

établit une ordonnance de Patisiran,

remplit la fiche de visite de suivi correspondante (Annexes C),

remplit la fiche d’arrêt de traitement (Annexes C), le cas échéant. Un exemplaire de chaque fiche est envoyé systématiquement et sans délai au pharmacien de l'établissement de santé pour transmission à la Cellule ATU Patisiran.


2.1.3 Arrêt de traitement En cas d’arrêt de traitement, celui-ci devra être signalé à l’aide de la fiche d’arrêt de traitement (cf. Annexes C). Il y sera précisé la raison de l’arrêt. Si l’arrêt est lié à la survenue d’un effet indésirable ou à une grossesse, la fiche correspondante doit être également remplie. Ces fiches sont adressées sans délai à la Cellule ATU Patisiran.

2.2 Rôle du pharmacien d’établissement de santé Lorsqu’un médecin hospitalier demande à la Cellule ATU Patisiran un PUT de Patisiran, le pharmacien de son établissement en reçoit systématiquement un exemplaire. Le pharmacien envoie systématiquement la fiche de demande d’accès au traitement ainsi que les fiches de suivi complétées par le prescripteur lors de chaque visite du patient à l’adresse suivante :

Cellule ATU PATISIRAN Téléphone : 0800 087 260 Fax : +33 (0)4 92 91 11 08


Après avoir reçu de la Cellule ATU Patisiran l’avis favorable de début de traitement avec les initiales du patient ainsi que le numéro d’ATU attribué au patient, le pharmacien peut dispenser sur ordonnance le médicament. Le pharmacien assure une dispensation de Patisiran sur prescription du médecin. Les fiches de déclaration d’effets indésirables du PUT doivent lui permettre de déclarer au laboratoire tout effet indésirable qui lui serait rapporté lors de la dispensation.

Les commandes et la gestion du stock sont sous la responsabilité du pharmacien d’établissement de santé.

2.3 Rôle de PHARMA BLUE

La Cellule ATU Patisiran de PHARMA BLUE

- fournit un exemplaire de ce PUT aux médecins exerçant dans un établissement de santé public ou privé qui en font la demande et aux pharmaciens concernés ainsi qu’aux CRPV et CAP pour information dès sa mise en place. - réceptionne toutes les fiches de demande d’accès au traitement pour Patisiran dans le cadre de l’ATU de cohorte. - vérifie que les patients répondent aux critères de l’ATU de cohorte (notamment respect des indications et contre-indications). - adresse, par fax ou mail, au médecin prescripteur et au pharmacien de l’établissement l’avis favorable d'accès au traitement signé, comprenant l’identification du patient par les trois premières lettres du nom et les deux premières lettres du prénom, la date de naissance ainsi que le numéro d’ATU attribué au patient. En cas de refus, celui-ci est adressé au médecin et au pharmacien. Une demande d’ATU nominative peut alors éventuellement être formulée pour ce patient à l’ANSM (cf. chapitre 4). - honore, dès réception, les commandes émanant du pharmacien hospitalier pour les patients pouvant être inclus dans l’ATU de cohorte. - collecte toutes les informations recueillies dans le cadre du PUT, notamment les informations de pharmacovigilance - respecte et applique les obligations réglementaires de pharmacovigilance décrites au chapitre 3.3,


- partage les informations de pharmacovigilance avec le CRPV de Besançon chargé du suivi de l’ATU, - analyse toutes les informations recueillies et transmet un rapport de synthèse, tous les 6 mois, à l’ANSM ainsi qu’au CRPV de Besançon, - rédige tous les 6 mois, un résumé de ces rapports et le diffuse, après validation par l’ANSM aux prescripteurs et aux pharmaciens d’établissement de santé ainsi qu’aux CRPV et CAP pour information.

3 PHARMACOVIGILANCE

3.1 Rôle des professionnels de santé

3.1.1 Qui déclare ? Tout médecin, chirurgien-dentiste, sage-femme ou pharmacien ayant eu connaissance d’un effet indésirable susceptible d’être dû au médicament en ATU, doit en faire la déclaration. Tout autre professionnel de santé peut également déclarer.

3.1.2 Que déclarer ? Tous les effets indésirables, graves et non graves, y compris en cas de surdosage, de mésusage, d’abus, d’erreur médicamenteuse, et d’exposition professionnelle. Une exposition au cours de la grossesse ou de l’allaitement est aussi à signaler.

3.1.3 Quand déclarer ? Tous les effets indésirables doivent être déclarés dès que le professionnel de santé en a connaissance.

3.1.4 Comment déclarer ?

La déclaration se fait à l’aide de la fiche de déclaration d’effets indésirables (cf. Annexes C). En cas d’arrêt de traitement, remplir la fiche d’arrêt de traitement (cf. Annexes C). En cas de grossesse, remplir la fiche de signalement de grossesse (cf. Annexes C).

3.1.5 À qui déclarer ?

Déclarer à :

Cellule ATU PATISIRAN Téléphone : 0800 087 260 Fax : +33 (0)4 92 91 11 08

Email: [email protected]

3.2 Rôle des patients et/ou des associations de patients Le patient ou son représentant légal ou la personne de confiance qu’il a désignée ou les associations agréées que pourrait solliciter le patient peuvent déclarer : - les effets indésirables que le patient ou son entourage suspecte d’être liés à l’utilisation d’un ou plusieurs médicaments, y compris lors de la grossesse ou de l’allaitement, - les cas d’abus, de mésusage, de pharmacodépendance, d'erreurs médicamenteuses et de surdosages.

Comment déclarer ? La déclaration doit-être faite le plus tôt possible, après la survenue du ou des effets indésirables sur le site



internet de l’ANSM, www.ansm.sante.fr, rubrique déclarer un effet indésirable ou en complétant le formulaire de déclaration par le patient d’événement(s) indésirable(s) lié(s) aux médicaments ou aux produits de santé, (cf. Annexe B).

3.3 Rôle de PHARMA BLUE

PHARMA BLUE collecte les informations de pharmacovigilance recueillies par les professionnels de santé et respecte les obligations réglementaires de pharmacovigilance.

3.3.1 Transmission immédiate à l’ANSM des effets indésirables dont PHARMA BLUE a connaissance

PHARMA BLUE a l’obligation de transmettre à l’ANSM (via EudraVigilance) tous les effets indésirables ayant été portés à sa connaissance et survenus : en France, dans un pays hors Union Européenne, et pour les cas graves survenus dans les autres pays de l’Union Européenne, PHARMA BLUE devra

s’assurer de leur transmission à EudraVigilance selon les procédures en vigueur dans le pays de survenue. Le laboratoire et le CRPV en charge du suivi de l’ATU définissent ensemble les modalités pratiques de transmission de ces cas.

Ces modalités ne concernent pas la transmission d’observations d’effets indésirables suspects, inattendus et graves (SUSARs), survenus dans le cadre d’essais cliniques interventionnels. En cas d’effet indésirable grave (quel que soit le pays de survenue et son cadre d’utilisation) ou de fait nouveau susceptible d’avoir un impact sur le rapport bénéfice/risque du médicament et nécessitant d’adresser rapidement une information aux utilisateurs du médicament en ATU (médecins, pharmaciens, patients), PHARMA BLUE contacte l’ANSM sans délai et lui transmet tout document utile.

3.3.2 Transmission des rapports périodiques de synthèse Alnylam Pharmaceuticals et PHARMA BLUE établissent tous les 6 mois un rapport de synthèse comprenant la description des modalités d’utilisation du Patisiran et une partie relative à la pharmacovigilance qui comprend l’ensemble des effets indésirables et toute information utile à l’évaluation du rapport bénéfice/risque lié à l’emploi du Patisiran. Ce rapport de synthèse accompagné d’un projet de résumé est transmis par PHARMA BLUE tous les 6 mois à l’ANSM par courrier et par mail ([email protected]) et au CRPV en charge du suivi national. Après validation par l’ANSM, PHARMA BLUE transmet tous les 6 mois le résumé de ce rapport aux médecins, aux pharmaciens concernés ainsi qu’à l’ensemble des CRPV et CAP. Ce résumé sera également diffusé sur le site Internet de l’ANSM.

3.4 Rôle de l’ANSM L’ANSM : - prend connaissance des informations qui lui sont transmises par PHARMA BLUE ainsi que par le CRPV en charge du suivi et prendra toute mesure utile de manière à assurer la sécurité des patients et le bon usage du médicament, - informe PHARMA BLUE de tout effet indésirable grave qui lui aurait été notifié ou déclaré directement à l’ANSM, - valide le résumé des rapports périodiques de synthèse établi par Alnylam Pharmaceuticals et PHARMA BLUE avant sa diffusion par ce dernier,

- diffuse sur son site Internet (www.ansm.sante.fr) le PUT ainsi que les résumés des rapports de synthèse.


http://www.afssaps.fr/


3.5 Rôle du CRPV désigné responsable du suivi de l’ATU Le CRPV de Besançon a été désigné responsable du suivi des effets indésirables rapportés avec Patisiran.

Il est destinataire (via PHARMA BLUE) des effets indésirables graves transmis à l’ANSM, des rapports périodiques de synthèse et de leurs résumés et exerce un rôle d’expert pour l’analyse de ces documents. Il peut demander à PHARMA BLUE de lui fournir toute information complémentaire nécessaire à l’évaluation.

4 ATU nominatives

Dans le cas d’un patient ne pouvant être traité dans le cadre de l'ATU de cohorte, le prescripteur hospitalier peut, par l’intermédiaire du pharmacien d’établissement de santé, faire une demande d’ATU nominative auprès de l’ANSM. Pour ce faire, le médecin hospitalier remplit le formulaire « demande d’autorisation temporaire d’utilisation nominative d’un médicament » en justifiant la demande et en précisant l’anamnèse et les traitements déjà utilisés. Cette demande est accompagnée de la fiche de demande initiale d'accès au traitement par Patisiran dans le cadre de l’ATU de cohorte et du refus correspondant. Le pharmacien remplit la partie qui lui est réservée sur le formulaire et le transmet par fax à :

ANSM Autorisations temporaires d’utilisation

143-147 bd Anatole France 93285 Saint Denis cedex Tel : 33(0) 1 55 87 35 91 Fax : 33(0) 1 55 87 33 32

Dans le cadre de ces ATU nominatives, le suivi des patients et la déclaration des effets indésirables doit être

conforme aux procédures décrites dans ce Protocole d’Utilisation Thérapeutique et de recueil d’informations.


ANNEXES

Annexe A : Résumé des caractéristiques du produit dans le cadre de l’ATU de cohorte

Annexe B : Note d’information destinée au patient

Annexes C : Fiches de suivi médical :

C1-Fiche de demande d’accès au traitement

C2-Fiches de suivi

C3-Fiche d’arrêt de traitement

C4-Fiche de signalement de grossesse

C5-Fiche de déclaration d’effet indésirable

Annexe D : Bordereau de commande


Annexe A Résumé des caractéristiques du produit (RCP)

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

PATISIRAN 2 mg/mL, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon de 5 mL contient 10 mg de patisiran (équivalent à 10,5 mg de patisiran sodique) formulé en nanoparticules lipidiques.

Chaque ml contient 2 mg de patisiran formulé en nanoparticules lipidiques.

Excipients à effet notoire :

Chaque ml de concentré contient 3,99 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion

Solution homogène, opalescente, de couleur blanc à blanc cassé, pH : 6,3 - 7,5.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. INDICATIONS THERAPEUTIQUES

Chez les patients adultes atteints d’amylose à transthyrétine héréditaire (ATTRh), PATISIRAN est indiqué :

- dans le traitement des polyneuropathies de stade I, après échec des autres traitements disponibles,

- dans le traitement des polyneuropathies de stade II.

4.2. POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Le traitement doit être instauré et supervisé par un médecin ayant l’expérience du traitement des patients atteints d’amylose héréditaire à transthyrétine.

Ce médicament est réservé à l’usage hospitalier et réservé aux spécialistes en neurologie après avis d'un centre de référence ou d’un centre de compétences spécialisé dans l’amylose à transthyrétine héréditaire (ATTRh).

Posologie

La dose recommandée de PATISIRAN est de 300 microgrammes par kg, administrés par perfusion intraveineuse une fois toutes les 3 semaines.

La posologie est calculée d’après le poids corporel réel. Pour les patients de poids ≥ 100 kg, la dose recommandée est de 30 mg.

La supplémentation en vitamine A à la dose journalière recommandée est conseillée pour les patients traités par PATISIRAN (voir rubrique 4.4).


Prémédication requise

Tous les patients doivent recevoir une prémédication avant l’administration de PATISIRAN afin de réduire le risque de réactions liées à la perfusion (RLP) (voir rubrique 4.4). Chacune des prémédications suivantes doit être administrée le jour de la perfusion de PATISIRAN, au moins 60 minutes avant le début de la perfusion :

Corticostéroïde intraveineux (10 mg de dexaméthasone ou son équivalent)

Paracétamol oral (500 mg)

Antihistaminique H1 par voie intraveineuse (50 mg de prométhazine ou son équivalent)

Antihistaminique H2 par voie intraveineuse (50 mg de ranitidine ou son équivalent)

Pour les prémédications non disponibles ou non tolérées par voie intraveineuse, des équivalents peuvent être administrés par voie orale.

Si le tableau clinique le justifie, la corticothérapie peut être progressivement diminuée à une dose minimum de 5 mg de dexaméthasone (intraveineux), ou équivalent, pour les patients qui tolèrent bien les perfusions.

Des doses supplémentaires ou plus élevées d’un ou plusieurs médicaments de prémédication peuvent être administrées pour réduire le risque de RLP, si nécessaire (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Dose oubliée

En cas d’oubli d’une dose, PATISIRAN doit être administré dès que possible.

Si PATISIRAN est administré dans les 3 jours suivant l’oubli de la dose, il faut poursuivre l’administration en suivant le schéma posologique initial du patient.

Si PATISIRAN est administré plus de 3 jours après l’oubli de la dose, il faut poursuivre l’administration toutes les 3 semaines par la suite.

Populations particulières

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n’est requis chez les patients âgés de plus de 65 ans (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère (bilirubine ≤ 1 x LSN et AST > 1 x LSN, ou bilirubine > 1,0 à 1,5 x LSN et tout autre taux d’AST). PATISIRAN n’a pas été étudié chez des patients atteints d’insuffisance hépatique modérée ou sévère, la prudence est recommandée lors de l’administration de PATISIRAN dans cette population (voir rubrique 5.2).

Transplantation hépatique

PATISIRAN n’a pas été étudié chez les patients ayant déjà subi une transplantation hépatique ; toutefois, aucun ajustement posologique n’est considéré comme nécessaire.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée (taux de filtration glomérulaire estimé [TFGe] ≥ 30 à < 90 ml/min/1,73 m2). PATISIRAN n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave ou de maladie rénale au stade terminal. L’excrétion par voie rénale n’étant pas une voie majeure d’élimination, aucun ajustement posologique n’est considéré comme nécessaire (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de PATISIRAN chez les enfants ou les adolescents de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

PATISIRAN est destiné à un usage intraveineux et doit être administré par un professionnel de santé.

PATISIRAN doit être dilué avant la perfusion intraveineuse (voir les instructions à la rubrique 6.6).


Une ligne dédiée avec un ensemble de perfusion contenant un filtre pour perfusion en ligne en polyéthersulfone (PES) de 1,2 microns doit être utilisée. Les ensembles de perfusion et les lignes doivent être exempts de di(2-éthylhexyle) phtalate (DEHP).

La solution diluée de PATISIRAN doit être perfusée par voie intraveineuse, sur une durée de 80 minutes environ, à un débit initial de perfusion d’environ 1 ml/min pendant les 15 premières minutes, suivie d’un débit augmenté à environ 3 ml/min pour le reste de la perfusion. La durée de la perfusion pourra être prolongée en cas de RLP (voir rubrique 4.4).

PATISIRAN doit être administré par le biais d’une ligne d’accès veineux à écoulement libre. Le site de perfusion doit être contrôlé pour déceler toute infiltration éventuelle pendant l’administration. Une suspicion d’extravasation doit être prise en charge conformément aux pratiques standard locales pour les agents non-vésicants.

Le patient doit être surveillé pendant la perfusion et, si le tableau clinique le justifie, après la perfusion (voir rubrique 4.4).

À l’issue de la perfusion, l’ensemble d’administration intraveineuse doit être rincé avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour avoir l’assurance que tout le médicament a été administré.

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

La perfusion de PATISIRAN à domicile (dans le cadre d'une hospitalisation à domicile) peut être envisagée pour les patients qui ont bien toléré au moins 3 perfusions en établissement de soins. La décision d’administrer à un patient des perfusions à domicile doit être prise après évaluation et recommandation du médecin référent. Les perfusions à domicile doivent être effectuées par un professionnel de santé.

4.3. CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité grave (p. ex. anaphylaxie) à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés dans la rubrique 6.1.

4.4. MISES EN GARDE SPECIALES ET PRECAUTIONS D'EMPLOI

Réactions liées à la perfusion

Des RLP ont été observées chez des patients traités par PATISIRAN. Chez les patients qui ont connu une RLP, la majorité d’entre eux ont présenté leur première RLP au cours des 2 premières perfusions (voir rubrique 4.8). Dans l’ensemble des études cliniques, les symptômes de RLP les plus fréquents (signalés chez ≥ 2 % des patients) étaient des bouffées vasomotrices, des douleurs dorsales, des nausées, des douleurs abdominales, une dyspnée et des céphalées.

Pour réduire le risque de RLP, les patients doivent recevoir des prémédications le jour de la perfusion de PATISIRAN, au moins 60 minutes avant le début de la perfusion (voir rubrique 4.2). Si une RLP se produit, le ralentissement ou l’interruption de la perfusion et l’instauration d’une prise en charge médicale (p. ex. corticostéroïdes ou autre traitement symptomatique) doivent être envisagés en fonction du tableau clinique. Si la perfusion est interrompue, la reprise de la perfusion à un débit plus lent peut être envisagée après la disparition des symptômes. La perfusion de PATISIRAN doit être arrêtée dans le cas de RLP grave ou mettant en jeu le pronostic vital.

Certains patients qui présentent des RLP peuvent bénéficier d’un débit de perfusion plus lent, ou de doses supplémentaires ou plus élevées d’une ou de plusieurs des prémédications, lors des perfusions ultérieures pour réduire le risque de RLP.

Taux sérique de vitamine A réduit et supplémentation recommandée

En réduisant le taux de protéine TTR sérique, le traitement par PATISIRAN entraîne une diminution des taux sériques de vitamine A. Une supplémentation pour parvenir à l’apport quotidien recommandé en vitamine A est conseillée pour les patients prenant PATISIRAN. Dans les essais cliniques sur PATISIRAN, une supplémentation quotidienne avec 2500 UI de vitamine A a été recommandée. Les taux sériques de vitamine A ne doivent pas servir à guider la supplémentation en vitamine A pendant le traitement par PATISIRAN (voir rubriques 4.2, 4.5 et 5.1).

Des modifications oculaires peuvent survenir chez les patients atteints d’amylose héréditaire à transthyrétine (h-ATTR) en raison des dépôts amyloïde dans l’œil. Si un patient développe des symptômes oculaires pouvant indiquer une carence en vitamine A (par ex. cécité nocturne) il est recommandé de l’orienter vers un ophtalmologiste.


Excipients

Ce médicament contient 3,99 mg de sodium par ml, ce qui équivaut à 0,2 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune étude formelle d’interaction médicamenteuse n’a été réalisée. PATISIRAN ne devrait pas causer d’interactions médicamenteuses ni être influencé par des inhibiteurs ou des inducteurs des enzymes du cytochrome P450.

Mesure du taux de vitamine A

La TTR sérique est un transporteur de la protéine de liaison au rétinol, qui facilite le transport de la vitamine A dans le sang. Le traitement par PATISIRAN réduit les taux sériques de TTR, ce qui entraîne une réduction des taux de protéine de liaison au rétinol et de vitamine A dans le sérum. Cependant, le transport et l’absorption tissulaire de la vitamine A peuvent intervenir par d’autres mécanismes en l’absence de protéine de liaison au rétinol. Par conséquent, les analyses de laboratoire mesurant le taux sérique de vitamine A ne reflètent pas la quantité totale de vitamine A dans l’organisme et ne doivent pas être utilisés pour orienter la supplémentation en vitamine A pendant le traitement par PATISIRAN (voir rubriques 4.4 et 5.1).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Il est recommandé que les femmes en âge de procréer utilisent une contraception efficace pendant le traitement par PATISIRAN et pendant 12 semaines après l’arrêt du traitement.

Grossesse

Il n’existe pas de donnée sur l'utilisation de PATISIRAN chez la femme enceinte. Les effets d’une réduction des taux sériques maternels de TTR ou de vitamine A sur le fœtus sont inconnus (voir rubrique 5.1).

Les études chez l’animal ne montrent pas d’effets nocifs directs ou indirects en matière de toxicité pour la reproduction à des doses qui n’ont pas entraîné de toxicité chez la mère. Les études chez le lapin ont montré une toxicité pour la reproduction considérée comme secondaire à une toxicité maternelle (à des doses plus de 3 fois supérieures à la dose recommandée chez l’homme ; voir rubrique 5.3).

PATISIRAN n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.

Allaitement

On ne sait pas si PATISIRAN est excrété dans le lait maternel. Les données toxicologiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion de petites quantités des composants lipidiques DLin-MC3-DMA et PEG2000-C-DMG dans le lait (voir rubrique 5.3).

Les bénéfices de l’allaitement maternel sur le développement et la santé doivent être pris en compte, en même temps que la nécessité clinique de PATISIRAN pour la mère et l’ensemble des effets indésirables potentiels sur le nourrisson allaité par PATISIRAN ou dus à l’affection maternelle sous-jacente.


Fertilité

Il n’existe pas de données concernant l’effet de PATISIRAN sur la fertilité chez l’homme. Aucune incidence sur la fertilité mâle ou femelle n’a été détectée dans les études effectuées chez l’animal (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sur la base des profils pharmacodynamique et pharmacocinétique, PATISIRAN est considéré comme n’ayant aucune influence, ou ayant une influence mineure, sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les réactions indésirables les plus fréquemment signalées chez les patients traités par PATISIRAN étaient l’œdème périphérique (29,7 %) et les réactions liées à la perfusion (18,9 %). La seule réaction indésirable qui a entraîné l’arrêt de PATISIRAN était une réaction liée à la perfusion (0,7 %).

Lors d’études cliniques contrôlées par placebo et menées en ouvert, 218 patients atteints d’h-ATTR ont reçu PATISIRAN pendant des périodes allant jusqu’à 3,7 années (durée médiane de 1,9 années). Parmi eux, 179 patients ont reçu le traitement pendant plus d’une année et 32 patients ont reçu le traitement pendant plus de 3 ans. L’expérience lors des études cliniques menées en ouvert est conforme à celle de l’étude clinique contrôlée par placebo.

Le profil de sécurité de PATISIRAN était généralement uniforme dans tous les sous-groupes, y compris pour le statut mutationnel de V30M, le stade de la maladie et les patients présentant une atteinte cardiaque.

Liste des effets indésirables

Les effets indésirables sont présentés par fréquence selon la terminologie privilégiée MedDRA pour la classe de systèmes d’organes (CSO) MedDRA. Dans chaque groupe de fréquence, les réactions indésirables sont présentées par ordre décroissant de gravité. La fréquence des effets indésirables est exprimée selon les catégories suivantes :

Très fréquent (≥ 1/10)

Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)

Tableau 1 : Effets indésirables signalés pour PATISIRAN à la dose de 300 microgrammes par kg

Classe de systèmes d'organes Effet indésirablea Fréquence

Infections et infestations Bronchite Fréquent

Sinusite Fréquent

Rhinite Fréquent

Affections du système immunitaire Réaction liée à la perfusionb Très fréquent

Affections de l'oreille et du labyrinthe Vertiges Fréquent

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Œdème périphérique Très fréquent

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Dyspnée Fréquent

Affections gastro-intestinales Dyspepsie Fréquent

Affections de la peau et du tissu sous-cutané Érythème Fréquent

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Arthralgie Fréquent

Spasmes musculaires Fréquent

aLes réactions indésirables sont celles définies comme étant les effets indésirables survenant à une fréquence supérieure à 3 points de pourcentage de plus chez les patients traités par PATISIRAN, comparé aux patients sous placebo. bLes symptômes des réactions liées à la perfusion comprennent, sans toutefois s’y limiter : arthralgie ou douleur (y compris les douleurs dorsales, cervicales ou musculo-squelettiques), bouffées vasomotrices (y compris un érythème de la face ou


une sensation de chaleur cutanée), nausées, douleurs abdominales, dyspnée ou toux, gêne ou douleur thoracique, céphalées, éruption cutanée, frissons, étourdissements, fatigue, accélération de la fréquence cardiaque ou palpitations, hypotension, hypertension, œdème facial.

Description d’effets indésirables particuliers


Dans les études cliniques, tous les patients ont reçu une prémédication avec un corticostéroïde, du paracétamol et des antihistaminiques H1 et H2 pour réduire le risque de RLP. Dans l’étude contrôlée par placebo menée en double aveugle, 18,9 % des patients traités par PATISIRAN ont présenté des RLP, contre 9,1 % des patients traités par le placebo. Chez les patients traités par PATISIRAN, toutes les RLP étaient d’intensité légère (95,2 %) ou modérée (4,8 %). Parmi les patients traités par PATISIRAN qui ont connu une RLP, 78,6 % ont présenté leur première RLP au cours des 2 premières perfusions. La fréquence des RLP a diminué avec le temps. Peu de RLP ont entraîné l’interruption de la perfusion. Les RLP ont entraîné l’arrêt définitif de PATISIRAN chez moins de 1 % des patients lors des études cliniques. Pour la prise en charge clinique des RLP, voir la rubrique 4.4.

Œdème périphérique

Dans l’étude contrôlée par placebo, un œdème périphérique a été signalé chez 29,7 % des patients traités par PATISIRAN et 22,1 % des patients traités par le placebo. Tous les événements étaient d’intensité légère ou modérée et n’ont pas entraîné l’interruption du traitement. Chez les patients traités par PATISIRAN, la fréquence des événements a diminué au fil du temps.

Extravasation

Une extravasation a été observée dans moins de 0,5 % des perfusions lors des études cliniques. Les signes et symptômes comprenaient une phlébite ou une thrombophlébite, une enflure au site d’injection ou de perfusion, une dermatite (inflammation sous-cutanée), un phlegmon, un érythème ou une rougeur au site d’injection, une sensation de brûlure ou une douleur au site d’injection.

Immunogénicité

La présence d’anticorps anti-médicament dirigés contre PATISIRAN a été évaluée en mesurant les titres d’anticorps spécifiques du PEG2000-C-DMG, un composant lipidique exposé à la surface de PATISIRAN. Dans les études cliniques contrôlées par placebo et menées en ouvert, 7 des 194 patients (3,6 %) atteints d’h-ATTR ont développé des anticorps anti-médicament pendant le traitement par PATISIRAN. Un autre patient avait des anticorps anti-médicament préexistants. Les titres d’anticorps anti-médicament étaient faibles et transitoires, sans aucun signe d’effets sur l’efficacité clinique, le profil de sécurité ou les profils pharmacocinétique ou pharmacodynamique de PATISIRAN.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté au moyen de la fiche correspondante (voir Annexe C5) de ce protocole d’utilisation thérapeutique.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage, il est recommandé de suivre le patient afin de déceler tout signe ou symptôme de réactions indésirables et de lui administrer un traitement symptomatique, si nécessaire.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : non encore attribuée, code ATC : non encore attribué

Mécanisme d’action

PATISIRAN contient du patisiran, un petit acide ribonucléique interférent (pARNi) à double brin, qui cible spécifiquement une séquence conservée génétiquement dans la région 3’ non traduite de tous les ARNm mutants et de type sauvage de la TTR. Le patisiran est formulé en nanoparticules lipidiques pour administrer le pARNi aux hépatocytes, la principale source de protéine TTR dans la circulation. Grâce à un processus naturel appelé interférence par ARN (iARN), le patisiran provoque la dégradation catalytique de l’ARNm du TTR dans le foie, ce qui entraîne une diminution du taux de protéine TTR sérique et une réduction des dépôts amyloïde dans les tissus.


Effets pharmacodynamiques

Le taux sérique moyen de TTR était réduit d’environ 80 % dans les 10 à 14 jours suivant l’administration d’une dose unique de 300 microgrammes de PATISIRAN par kilo. Avec des doses répétées toutes les 3 semaines, les réductions moyennes du taux sérique de TTR après 9 et 18 mois de traitement étaient de 83 % et 84 %, respectivement. La réduction du taux sérique de TTR s’est maintenue avec une administration en continue.

La TTR sérique est un transporteur de la protéine de liaison au rétinol, qui facilite le transport de la vitamine A dans le sang. Des réductions moyennes de 45 % du taux sérique de protéine de liaison au rétinol et de 62 % du taux sérique de vitamine A ont été observées sur une durée de 18 mois (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Électrophysiologie cardiaque

Aucune étude formelle de l’intervalle QTc n’a été menée avec PATISIRAN. Compte tenu de ses propriétés physicochimiques, PATISIRAN a une faible probabilité d’interactions directes avec les canaux ioniques. Il n’existe aucun élément de preuve apporté par des études cliniques ou non cliniques laissant à penser que PATISIRAN retarde la repolarisation ventriculaire.

Efficacité clinique

L'efficacité de PATISIRAN a été évaluée dans une étude randomisée, contrôlée par placebo et menée en double aveugle chez 225 patients atteints d’h-ATTR présentant une mutation de la TTR et une polyneuropathie symptomatique. Les patients ont été randomisés selon une proportion de 2:1 pour recevoir 300 microgrammes de PATISIRAN par kg ou un placebo, par perfusion intraveineuse une fois toutes les 3 semaines, pendant 18 mois. Tous les patients ont reçu une prémédication avec un corticostéroïde, du paracétamol et des antihistaminiques H1 et H2.

Dans l'étude, 148 patients ont reçu PATISIRAN et 77 patients ont reçu le placebo. L’âge médian des patients à l’entrée dans l’étude était de 62 ans (intervalle de 24 à 83 ans) ; 74 % des patients étaient des hommes et 26 % des femmes. Trente-neuf (39) mutations différentes de la TTR étaient représentées ; les plus fréquentes (≥ 5 %) étaient V30M (43 %), A97S (9 %), T60A (7 %), E89Q (6 %) et S50R (5 %). Environ 10 % des patients présentaient la mutation V30M et des symptômes d’apparition précoce (< 50 ans). À l’entrée dans l’étude, 46 % des patients étaient atteints d’une maladie de stade I (ambulation non altérée ; principalement une neuropathie sensorielle, motrice et autonomique légère dans les membres inférieurs) et 53 % étaient atteints d’une maladie de stade II (aide à l’ambulation nécessaire ; surtout une progression modérée de la déficience des membres inférieurs, des membres supérieurs et du tronc). Environ la moitié (53 %) des patients avaient déjà été traités par du tafamidis méglumine ou du diflunisal. Respectivement, quarante-neuf pour cent (49 %) et 50 % des patients présentaient une insuffisance cardiaque (IC) de classe I ou II, suivant la classification de la New York Heart Association (NYHA). La majorité des patients (56 %) remplissaient les critères prédéfinis d’atteinte cardiaque (définie comme une épaisseur de la paroi du ventricule gauche (VG) ≥ 13 mm à l’entrée dans l’étude, sans antécédents d’hypertension ou de valvulopathie aortique). Les données démographiques des patients et leurs caractéristiques à l’entrée dans l’étude étaient équilibrées entre les groupes de traitement, à l’exception d’une proportion plus élevée de patients du groupe PATISIRAN présentant une mutation non-V30M (62 % contre 48 %). Quatre-vingt-treize pour cent (93 %) des patients traités par PATISIRAN et 62 % des patients traités par le placebo ont terminé les 18 mois du traitement qui leur avait été attribué.

Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était le changement à 18 mois par rapport à sa valeur initiale du score modifié de déficience neurologique +7 (mNIS+7, modified Neurologic Impairment Score). Ce critère d’évaluation est une mesure composite de la polyneuropathie motrice, sensorielle et autonomique comprenant des évaluations de la force motrice et des réflexes moteurs, des tests sensoriels quantitatifs, des études sur la conduction nerveuse, et la tension artérielle orthostatique, avec un score allant de 0 à 304 points, où un score croissant indique une aggravation de la déficience.

À 18 mois, des améliorations ont été observées par rapport au placebo pour toutes les composantes du score mNIS+7, et 56,1 % des patients traités par PATISIRAN ont connu une amélioration de la neuropathie (variation du score mNIS+7 < 0 point par rapport à la référence) contre 3,9 % des patients sous placebo (p < 0,001). L’amélioration de la neuropathie avec PATISIRAN par rapport au placebo a été observée à 9 mois, la première évaluation post-référence dans l’étude (Figure 1). Certains patients traités par PATISIRAN présentaient une diminution de la dépendance aux dispositifs d’aide à la marche ou n’en avaient plus besoin, ce qui est inattendu étant donné l’évolution naturelle de la maladie et ce qui n’a pas été observé chez les patients recevant le placebo. Étant donné la progression rapide observée chez les patients non traités, les données sont en faveur d’une instauration précoce du traitement par PATISIRAN afin d’éviter une progression de la maladie.


Figure 1 : évolution du score mNIS+7 par rapport à la référence

Une diminution du score mNIS+7 indique une amélioration.

La différence de traitement est indiquée comme étant la différence de moyenne des MM (IC à 95 %) pour PATISIRAN - placebo.

Score mNIS+7 à la référence, moyenne (E-T) : PATISIRAN 80,9 (41,5) ; placebo 74,6 (37,0).

Les patients traités par PATISIRAN ont présenté des améliorations significatives de tous les critères d’évaluation secondaires par rapport aux patients qui ont reçu le placebo (tous p < 0,001) (Tableau 2).

Le principal critère d’évaluation secondaire était le changement à 18 mois, par rapport à sa valeur initiale, du score total au questionnaire de Norfolk sur la qualité de vie dans la neuropathie diabétique (QdV-ND). Le questionnaire sur la QdV-ND de Norfolk (résultats déclarés par le patient) comprend des domaines relatifs aux petites fibres, aux grosses fibres, à la fonction nerveuse autonomique, aux symptômes et aux activités de la vie quotidienne, le score total allant de - 4 à 136, où un score croissant indique une détérioration de la qualité de vie.

À 18 mois, des améliorations par rapport au placebo ont été observées pour tous les domaines du score au questionnaire sur la QdV-ND de Norfolk ; 51,4 % des patients traités par PATISIRAN ayant présenté une amélioration de la qualité de vie (changement du score au questionnaire sur la QdV-ND de Norfolk par rapport à sa valeur initiale de < 0 point) contre 10,4% des patients traités par le placebo. L’amélioration a été observée à 9 mois, la première évaluation post-référence dans l’étude.

Mois Nb de patients évaluables

Placebo PATISIRAN

PATISIRAN

Placebo 28,0 (2,6)

∆ -34,0 (IC à 95 % : -39,9 à -28,1)

p < 0,001 ∆ -16,0

(IC à 95 % : -20,7 à -11,3)

14,0 (2,1)

-2,0 (1,5) -6,0 (1,7)

Ch

an

gem

en

t e

n m

oye

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es M

M (

SE

M)

du

sco

re

mN

IS+

7

-10


Tableau 2 : Résultats d'efficacité clinique (critères d’évaluation secondaires) de l'étude contrôlée contre placebo

Critère d'évaluationa

Référence, moyenne (E-T)

Évolution à 18 mois, par rapport à la référence, moyenne des MC (SEM)

(PATISIRAN – Placebo) Différence entre les traitements,

Moyenne des MC (IC à 95 %)

Valeur p

PATISIRAN N=148

Placebo N=77

PATSIRAN Placebo

Norfolk QdV-DNb

59,6 (28,2) 55,5 (24,3) −6,7 (1,8) 14,4 (2,7) −21,1

(−27,2, −15,0) p < 0,001

NIS-Wb 32,7 (25,2) 29,0 (23,0) 0,05 (1,3) 17,9 (2,0) −17,9

(−22,3, −13,4) p < 0,001

R-ODSc 29,7 (11,5) 29,8 (10,8) 0,0 (0,6) −8,9 (0,9) 9.0

(7,0, 10,9) p < 0,001

Test de marche sur 10 mètres (m/sec)c

0,80 (0,40) 0,79 (0,32) 0,08 (0,02) -0,24 (0,04) 0.31

(0,23, 0,39) p < 0,001

IMCmd 970 (210) 990 (214) −3,7 (9,6) -119 (14,5) 116

(82, 149) p <0,001

COMPASS

31b

30,6 (17,6) 30,3 (16,4) −5,3 (1,3) 2,2 (1,9) −7,5

(−11,9, −3,2) p <0,001

E-T : écart-type ; moyenne des MC : moyenne des moindres carrés ; SEM : erreur type de la moyenne ; IC : intervalle de confiance ; NIS-

W : NIS-weakness (force motrice) ; R-ODS : Rasch-Built Overall Disability (capacité rapportée par le patient à réaliser les activités

quotidiennes) ; test de marche sur 10 mètres (vitesse de la démarche) ; IMCm : indice de masse corporelle modifié (statut nutritionnel) ;

COMPASS 31 : Composite Autonomic Symptom Score 31 (score des symptômes rapportés par le patient) aTous les critères d’évaluation analysés à l’aide de la méthode MMRM (modèle à effet mixte avec mesures répétées). bUn petit chiffre indique une altération moindre/moins de symptômes cUn chiffre élevé indique une incapacité moindre/une altération moindre dIMCm : indice de masse corporelle (IMC ; kg/m2) multiplié par albumine sérique (g/l) ; un chiffre élevé indique un meilleur statut

nutritionnel ; le statut nutritionnel est amélioré avec PATISIRAN dès 3 mois.

Des améliorations ont également été observées dans les mesures de la douleur, de l’anxiété et de la dépression (questionnaire sur la qualité de vie à cinq niveaux et cinq dimensions EQ-5D-5L) chez les patients traités par PATISIRAN. Les patients recevant PATISIRAN ont connu des améliorations similaires par rapport au placebo du score mNIS+7 et du score au questionnaire sur la QdV-ND de Norfolk dans tous les sous-groupes, y compris pour l’âge, le sexe, l’origine ethnique, l’origine géographique, le score sur l’échelle de déficience neurologique NIS, l’état mutationnel V30M, la prise antérieure de tafamidis méglumine ou de diflunisal, le stade de la maladie et les patients présentant une atteinte cardiaque prédéfinie. Le traitement était bénéfique aux patients pour toutes les mutations de la TTR et sur tout l’éventail étudié de gravité de la maladie. Chez les patients présentant une atteinte cardiaque prédéfinie, les échocardiographies évaluées de façon centralisée ont montré une amélioration de l’épaisseur de la paroi du VG (différence moyenne du VG : -0,9 mm [IC à 95 % : -1,7 à -0,2]) et de la déformation le long de l’axe longitudinal (différence de moyenne des MC :-1,37 % [IC à 95 % : -2,48 à -0,27]) avec le traitement par PATISIRAN par rapport au placebo. Des améliorations avec le traitement par PATISIRAN ont également été observées pour le taux de la fraction N-terminale du peptide natriurétique de type B (NT-proBNP), un biomarqueur prognostique de la dysfonction cardiaque. Le taux de référence de NT-proBNP (moyenne géométrique) était de 727 ng/l et de 711 ng/l chez les patients traités par PATISIRAN et placebo, respectivement. Le taux de NT-proBNP a diminué de 11 % (IC à 95 % : -1 % à 22 %) chez les patients traités par PATISIRAN et a augmenté de 97 % (IC à 95 % : -55 % à 150 %) chez les patients traités par le placebo. Des améliorations de l’épaisseur la de paroi du VG, de la déformation le long de l’axe longitudinal et du taux de NT-proBNP ont également été observées par rapport au placebo dans l’ensemble de la population de l’étude recevant PATISIRAN. Chez les patients présentant une atteinte cardiaque prédéfinie, la vitesse de marche (épreuve de marche sur 10 mètres) s’est améliorée avec PATISIRAN par rapport au placebo, comme dans l’ensemble de la population.


Les données de l’étude contrôlée par placebo étaient appuyées par les données de deux études menées en ouvert qui ont démontré un maintien de l’efficacité jusqu’à 36 mois avec la poursuite de l’administration.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec PATISIRAN dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans les cas d’h-ATTR (voir rubrique 4.2 les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Les propriétés pharmacocinétiques du PATISIRAN ont été caractérisées en mesurant les concentrations plasmatiques du patisiran.

Absorption

Plus de 95 % du patisiran présent dans la circulation est associé aux nanoparticules lipidiques. Au schéma posologique recommandé de 300 microgrammes par kg toutes les 3 semaines, l’état d’équilibre a été atteint après 24 semaines de traitement. Les concentrations maximales (Cmax), les concentrations minimales (Cmin) et

l’aire sous la courbe (ASC) en valeurs moyennes ± ET estimées à l’état d’équilibre étaient respectivement de

7,15 ± 2,14 µg/ml, 0,021 ± 0,044 µg/ml et 184 ± 159 µg·h/ml. L’accumulation de l’ASC était 3,2 fois plus élevée à l’état d’équilibre qu’à la première dose.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques de PATISIRAN est faible, avec ≤ 2,1 % de liaison observée in vitro avec l’albumine sérique humaine et la α1-glycoprotéine acide. Au schéma posologique recommandé de 300 microgrammes par kg toutes les 3 semaines, le volume de distribution moyen à l’état d’équilibre (Vee) ± ET du patisiran était de 0,26 ± 0,20 l/kg

Biotransformation

Le patisiran est métabolisé par les nucléases en nucléotides de différentes longueurs.

Élimination

Au schéma posologique recommandé de 300 microgrammes par kg toutes les 3 semaines, la clairance plasmatique moyenne à l’état d’équilibre (CLee) ± ET du patisiran était de 3,0 ± 2,5 ml/h/kg. La demi-vie moyenne d’élimination terminale (t1/2β) ± ET était de 3,2 ± 1,8 jours. Moins de 1 % du patisiran à la dose administrée a été récupéré intact dans l’urine.

Linéarité/non-linéarité

L'exposition au patisiran a augmenté proportionnellement avec l’augmentation de la dose dans la plage évaluée lors des études cliniques (10 à 500 microgrammes par kg). Le patisiran présente une pharmacocinétique linéaire et indépendante du temps pour une administration chronique au schéma posologique recommandé de 300 microgrammes par kg toutes les 3 semaines.

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique

Des analyses pharmacocinétiques/pharmacodynamiques effectuées en population chez des volontaires sains et des patients atteints d’h-ATTR (n = 199) ont démontré une relation entre les concentrations plasmatiques de patisiran et les réductions du taux sérique de TTR. L’augmentation de la dose a entraîné une réduction plus importante du taux de TTR, les réductions maximales atteignant un plateau pour un niveau d’exposition au patisiran obtenu avec 300 microgrammes par kg toutes les 3 semaines. Dans l’étude contrôlée par placebo, la variabilité interpatient de l’exposition au patisiran n’a pas entraîné de différences au niveau de l’efficacité clinique (changement du score mNIS+7 par rapport à sa valeur initiale) ou de la sécurité (effets indésirables, effets indésirables graves).

Interactions

Les composants de PATISIRAN ne sont pas des inhibiteurs ni des inducteurs des enzymes ou des transporteurs du cytochrome P450. Le patisiran n’est pas un substrat des enzymes du cytochrome P450. Dans une analyse de pharmacocinétique de population, l’utilisation concomitante d’inducteurs et d’inhibiteurs puissants ou modérés de CYP3A n’a pas montré d’impact sur les paramètres de pharmacocinétique du patisiran.


Populations particulières

Sexe et origine ethnique

Les études cliniques n'ont pas permis d’identifier de différences significatives dans les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre ou la réduction du taux de TTR en fonction du sexe ou de l’origine ethnique (non-caucasienne comparativement à caucasienne).

Patients âgés

Dans l'étude contrôlée par placebo, 62 patients (41,9 %) traités avec PATISIRAN étaient âgés de ≥ 65 ans et 9 patients (6,1 %) étaient âgés de ≥ 75 ans. Il n'y avait pas de différence significative dans les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre ou dans la réduction de la TTR entre les patients âgés de < 65 ans et âgés de ≥ 65 ans.

Insuffisance hépatique

Les analyses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques effectuées en population n’ont indiqué aucune incidence d’une insuffisance hépatique légère (bilirubine ≤ 1 x LSN et AST > 1 x LSN, ou bilirubine > 1,0 à 1,5 x LSN et tout autre taux d’AST) sur l’exposition au patisiran ou la réduction du taux de TTR par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale. PATISIRAN n’a pas été étudié chez des patients atteints d’insuffisance hépatique modérée ou sévère.

Insuffisance rénale

Les analyses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques effectuées en population n’ont indiqué aucune incidence d’une insuffisance rénale légère ou modérée (TFGe ≥ 30 à < 90 ml/min/1,73 m2) sur l’exposition au patisiran ou la réduction du taux de TTR par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. PATISIRAN n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave ou de maladie rénale au stade terminal.

5.3. Données de sécurité préclinique

Le patisiran est pharmacologiquement actif chez le singe, mais pas chez le rongeur ou le lapin. Un substitut de PATISIRAN spécifique aux rongeurs, composé d’un pARNi dirigé contre la TTR des rongeurs, et la même formulation de nanoparticules lipidiques que PATISIRAN, a été inclus dans certaines des études chez le rat.

Pharmacologie/toxicologie chez les animaux

Dans des études menées chez des souris transgéniques, la diminution médiée par le patisiran de l’ARNm de la TTR hépatique a entraîné une diminution des taux sérique de la protéine TTR et des dépôts de protéine TTR dans les tissus.

Chez les singes, un effet secondaire sur les concentrations sériques en vitamine A a entraîné des diminutions (jusqu’à 90 %) qui n’étaient pas associées à des signes de carence en vitamine A, d’après des évaluations ophtalmiques, des électrocardiogrammes et des analyses histopathologiques de l’œil. Un effet secondaire sur la thyroxine (diminution jusqu’à 41 %) a également été observé, sans effet sur l’histopathologie de la thyroïde.

Le foie et la rate étaient les principaux organes cibles de la toxicité observée chez le rat et le singe. L’administration intraveineuse de PATISIRAN a entraîné une augmentation des marqueurs hépatiques sériques (ALT, AST, ALP et/ou bilirubine totale) et des observations histopathologiques dans le foie (nécrose hépatocellulaire/unicellulaire, inflammation, dépôt de pigment et/ou infiltration monocytaire) à des doses > 100 microgrammes par kg toutes les 4 semaines et > 1,0 mg/kg toutes les 3 semaines chez le rat et le singe, respectivement. Dans la rate, une atrophie lymphoïde/nécrose et une histiocytose dans la pulpe blanche ont été observées chez le rat, tandis qu’une hypocellularité de la pulpe rouge a été observée chez le singe. En général, l’ensemble des constatations effectuées à la fin des études de toxicité chez le rat et le singe n’ont pas été observées, ou ont été observées avec une sévérité réduite, à la fin de la période de récupération de 60 à 90 jours, ce qui indique que les toxicités étaient réversibles ou partiellement réversibles.

Carcinogénicité

Le PATISIRAN n’a pas été cancérogène chez les souris TgRasH2, à des doses allant jusqu’à 6 mg/kg toutes les 2 semaines, lorsqu’il a été administré en bolus intraveineux pendant 26 semaines (DEH de 2,4 fois la DRH).

Génotoxicité

Le PATISIRAN n'était pas mutagène ou clastogène.


Toxicité pour la reproduction

Des études sur la toxicité de PATISIRAN pour la reproduction ont été menées chez le rat et le lapin, et des études utilisant un substitut spécifique aux rongeurs ont été menées chez le rat. Aucun impact sur la fertilité des mâles ou des femelles ni sur le développement embryofœtal, ou le développement pré-/post-natal, n’a été observé suite à l’administration de PATISIRAN chez le rat. Le substitut spécifique aux rongeurs a montré les diminutions pharmacologiques attendues de TTR et de vitamine A sériques, sans aucun impact sur la fertilité ou les performances reproductives. À des doses associées à une toxicité maternelle, des avortements spontanés, une réduction de la survie embryo-fœtale et une réduction du poids fœtal ont été observés à des doses ≥ 1 mg/kg (DEH 3,2 fois la DRH) chez le lapin.

L’administration intraveineuse de PATISIRAN n’a eu aucun effet sur les évaluations de la reproduction des mâles, chez des macaques de Buffon sexuellement matures.

Chez les rates allaitantes, le patisiran n’était pas présent dans le lait maternel, bien que de petites quantités des composants lipidiques DLin-MC3-DMA et PEG2000-C-DMG étaient présentes dans le lait (jusqu’à 7 % des concentrations plasmatiques maternelles concomitantes). Il n’y a eu aucun effet indésirable sur les petits.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

DLin-MC3-DMA ((6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraén-19-yl-4-(diméthylamino) butanoate)

PEG2000-C-DMG (α-(3’-{[1,2-di(myristyloxy)proponoxyy]carbonylamino}propyl)-ω-méthoxy, polyoxyéthylène)

DSPC (1,2-distéaroyl-sn-glycéro-3-phosphocholine)

Cholestérol

Phosphate de sodium, dibasique, heptahydraté

Phosphate de potassium, monobasique, anhydre

Chlorure de sodium

Eau pour préparations injectables

6.2. Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

Flacons avant ouverture

3 ans.

En l'absence de réfrigération, PATISIRAN peut être conservé à température ambiante jusqu'à 25 °C pendant 14 jours au maximum.

Après dilution

La stabilité physicochimique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 16 heures à température ambiante (jusqu’à 30 °C). D’un point de vue microbiologique, il est recommandé que le produit soit utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, avant l’emploi, la durée et les précautions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne doivent pas dépasser 16 heures à température ambiante (jusqu’à 30 °C), y compris la durée de la perfusion.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler. Ne pas utiliser si le flacon a été congelé.

Pour les précautions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

5 mL de solution à diluer dans un flacon en verre de type I, scellé par un bouchon en chlorobutyle revêtu de Flurotec et une capsule en aluminium à soulever. Conditionnement de 1 flacon.


6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Ce médicament est à usage unique exclusivement.

PATISIRAN doit être dilué avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) avant la perfusion intraveineuse. La solution diluée pour perfusion doit être préparée par un professionnel de santé en utilisant une technique aseptique comme suit :

Sortir PATISIRAN du réfrigérateur. Ne pas secouer ou agiter.

Inspecter visuellement le flacon pour vérifier l’absence de particules ou de coloration anormale. Ne pas utiliser en présence de coloration anormale ou de particules étrangères. PATISIRAN est une solution homogène, opalescente, de couleur blanc à blanc cassé. Une couche de couleur blanc à blanc cassé peut être observée sur la surface interne du flacon, généralement à l’interface entre le liquide et l’espace libre. La présence d’une couche de couleur blanc à blanc cassé ne nuit pas à la qualité du produit.

Calculer le volume de PATISIRAN nécessaire d’après la dose recommandée en fonction du poids (0,15 ml par kg, jusqu’à un volume maximal de 15 ml) (voir rubrique 4.2).

Prélever tout le contenu d’un ou de plusieurs flacons dans une seule seringue stérile.

Filtrer PATISIRAN à travers un filtre stérile en polyéthersulfone (PES) de 0,45 micron et le déposer dans un récipient stérile.

À l’aide d’une seringue stérile, prélever le volume nécessaire de PATISIRAN filtré dans le récipient stérile.

Diluer le volume nécessaire de PATISIRAN filtré dans une poche de perfusion contenant une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour obtenir un volume total de 200 ml. Utiliser des poches de perfusion exemptes de DEHP.

Retourner délicatement la poche pour mélanger la solution. Ne pas secouer. Ne pas mélanger ou diluer avec d’autres médicaments.

Jeter la solution de PATISIRAN inutilisée. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PATISIRAN ne contient pas de conservateurs. La solution diluée doit être administrée immédiatement après la préparation. Si elle n’est pas utilisée immédiatement, conserver la solution diluée dans la poche de perfusion à température ambiante (jusqu’à 30 °C), pendant 8 heures au maximum (y compris la durée de la perfusion). Ne pas congeler.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION TEMPORAIRE D’UTILISATION

ALNYLAM France 100-102 AVENUE DE SUFFREN 75015 PARIS FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION TEMPORAIRE D’UTILISATION

34009 589 012 9 4 : ampoule(s) en verre de 5 mL, boite de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

21 Juin 2018

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Juin 2018

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

Médicament à prescription réservée aux spécialistes en neurologie.


Annexe B

Note d’information destinée au patient

Dans le cas où le patient est dans l’incapacité de prendre connaissance de cette information, celle-ci est donnée à son représentant légal ou, le cas échéant, à la personne de confiance qu’il a désignée.

A remettre au patient avant toute prescription

AUTORISATION TEMPORAIRE D’UTILISATION DE COHORTE

Patisiran 2 mg / mL, solution à diluer pour perfusion

Votre médecin vous a proposé un traitement par Patisiran. Cette note a pour objectif de vous informer afin de vous permettre d’accepter le traitement qui vous est proposé en toute connaissance de cause. Elle comprend :

1) une information générale sur les Autorisations Temporaires d’Utilisation (ATU) 2) une information sur le Patisiran (notice destinée au patient) 3) les modalités de signalement des effets indésirables par le patient

1) Informations générales sur les Autorisations Temporaires d’Utilisation (ATU)

Patisiran est disponible dans le cadre d’une Autorisation Temporaire d’Utilisation (ATU) dite de cohorte accordée par l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) le 21/06/2018. Il s’agit d’un dispositif qui permet la mise à disposition précoce en France d’un médicament ne disposant pas d‘autorisation de mise sur le marché (AMM). La sécurité et l’efficacité du Patisiran dans la maladie dont vous souffrez sont d’ores et déjà fortement présumées. Ce médicament n’ayant pas encore d’AMM en France, son utilisation dans le cadre de l’ATU est soumise à une procédure de surveillance étroite par l’ANSM portant notamment sur les effets indésirables qu’il peut provoquer. L’utilisation du médicament et la surveillance de tous les patients traités se fait en conformité avec le Protocole d’Utilisation Thérapeutique (PUT) validé par l’ANSM. Des données concernant tous les patients traités seront collectées et transmises à l’ANSM tous les 6 mois. Un résumé de ces rapports est régulièrement publié par l’ANSM sur son site internet (www.ansm.sante.fr). Confidentialité Votre médecin devra remplir des documents qui permettront de recueillir des informations notamment sur la sécurité d’emploi de Patisiran lors de votre traitement. Toutes ces informations confidentielles seront transmises à PHARMA BLUE et pourront faire l’objet d’un traitement informatisé. Sur tout courrier vous concernant, vous ne serez identifié que par les trois premières lettres de votre nom et les deux premières lettres de votre prénom, ainsi que par votre date de naissance. Les informations seront régulièrement transmises à l’ANSM qui assure une surveillance nationale de l’utilisation de Patisiran avec l’aide du Centre Régional de Pharmacovigilance (CRPV) de Besançon en charge du suivi national. En application de la loi N°78-17 du 6 janvier 1978 modifiée, dite loi « Informatique et Libertés », vous pouvez à tout moment avoir accès, par l’intermédiaire de votre médecin, aux informations informatisées vous concernant et vous pourrez user de votre droit de rectification auprès de lui. Bien sûr, votre décision d’accepter un traitement par Patisiran est totalement libre et vous pouvez refuser le traitement si vous le souhaitez.

2) Informations sur Patisiran (notice destinée au patient) Vous trouverez ci-après le texte de la notice destinée au patient, disponible également dans chaque boite de

médicament, ainsi que sur le site internet de l’ANSM, www.ansm.sante.fr,rubrique ATU de cohorte. Cette


notice contient des informations importantes pour votre traitement et vous devez la montrer à tous les médecins que vous pouvez être amené à consulter

Notice destinée au patient

PATISIRAN 2 mg/mL, solution à diluer pour perfusion

Patisiran

Ce médicament n’ayant pas encore obtenu d’Autorisation de Mise sur le Marché (AMM), son utilisation est soumise à une Autorisation Temporaire d’Utilisation (ATU) et à une procédure de surveillance étroite par l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé (ANSM), concernant notamment les effets gênants qu’il peut provoquer.

Lisez attentivement cette notice avant de prendre ce médicament : elle contient des informations importantes pour votre traitement.

Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire.

Si vous avez des questions, si vous avez un doute, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait lui être nocif, même si leurs symptômes sont identiques aux vôtres.

Si vous ressentez un des effets indésirables mentionnés comme grave, ou si vous présentez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

Vous pouvez également signaler vous-même cet effet indésirable à l’aide du formulaire signalement-patient d’effets indésirables susceptibles d’être liés à un médicament.

Que contient cette notice ?

1. Qu’est-ce que PATISIRAN et dans quel cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser PATISIRAN 3. Comment utiliser PATISIRAN 4. Quels sont les effets indésirables éventuels 5. Comment conserver PATISIRAN 6. Contenu de l'emballage et autres informations.

1. QU’EST-CE QUE PATISIRAN ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE

La substance active dans PATISIRAN est le patisiran.

PATISIRAN est un médicament qui traite une maladie qui se retrouve dans certaines familles, appelée amylose à transthyrétine héréditaire (ATTRh), chez des patients adultes :

- dans le traitement des polyneuropathies de stade I, après échec des autres traitements disponibles,

- dans le traitement des polyneuropathies de stade II.

L'h-ATTR est causée par des problèmes au niveau d’une protéine de l’organisme appelée « transthyrétine » (TTR).

Cette protéine produite principalement dans le foie transporte des substances, comme la vitamine A, dans l’organisme.

Chez les personnes atteintes de cette maladie, les protéines TTR peuvent mal se replier (prendre une forme anormale). Ces protéines mal repliées peuvent se regrouper pour former des dépôts « d’amyloïde ».

Les dépôts amyloïdes peuvent s’accumuler autour des nerfs, du cœur et d’autres parties du corps, ce qui les empêche de fonctionner normalement. C’est ce qui cause les symptômes de cette maladie.

PATISIRAN agit en diminuant la quantité de protéine TTR produite par le foie.

Cela signifie qu'il y a moins de protéine TTR dans le sang pour constituer des dépôts amyloïdes.

Cela peut contribuer à réduire les effets de cette maladie.

PATISIRAN n’est utilisé que chez l’adulte.


2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D’UTILISER PATISIRAN

N’utilisez jamais PATISIRAN :

si vous avez déjà eu une réaction allergique sévère au patisiran ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6). En cas de doute, consultez votre médecin ou votre infirmier/ère avant de recevoir PATISIRAN.

Avertissements et précautions


PATISIRAN est administré en goutte à goutte par voie veineuse (une « perfusion intraveineuse »). Des réactions liées à la perfusion peuvent survenir pendant le traitement par PATISIRAN. Avant chaque perfusion, vous recevrez des médicaments qui contribuent à réduire les risques de réactions liées à la perfusion (voir « Médicaments administrés pendant le traitement par PATISIRAN » à la rubrique 3).

Informez immédiatement votre médecin ou votre infirmier/ère si vous présentez les signes d’une réaction liée à la perfusion. Ces signes sont mentionnés au début de la rubrique 4.

Si vous présentez une réaction liée à la perfusion, votre médecin ou votre infirmier/ère pourra ralentir ou arrêter votre perfusion, et vous devrez peut-être prendre d’autres médicaments. Lorsque ces réactions auront cessé, ou se seront améliorées, votre médecin ou votre infirmier/ère pourra décider de reprendre la perfusion.

Diminution du taux de vitamine A dans le sang et suppléments de vitamine A

Le traitement par PATISIRAN diminue la quantité de vitamine A présente dans le sang. Votre médecin vous dira de prendre quotidiennement un supplément de vitamine A. Si vous remarquez des changements de la vue, parlez-en à votre médecin.

Enfants et adolescents

PATISIRAN n'est pas recommandé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

Autres médicaments et PATISIRAN

Informez votre médecin ou votre infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

Grossesse

Avant de commencer le traitement par PATISIRAN, dites à votre médecin si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou si vous prévoyez d’avoir un bébé.

Vous ne devez pas prendre PATISIRAN si vous êtes enceinte. Si vous débutez une grossesse au cours de votre traitement par ce médicament, informez-en immédiatement votre médecin ou votre infirmier/ère.

Allaitement

Avant de commencer le traitement par PATISIRAN, signalez à votre médecin si vous allaitez. Vous déciderez avec votre médecin si les bénéfices de l’allaitement maternel l’emportent sur les risques encourus par votre bébé. Cela est lié au fait qu’on ne sait pas si le médicament passe dans le lait maternel et quels seront ses effets sur le bébé.

Contraception

Si vous êtes une femme en âge de procréer, vous devez utiliser une contraception efficace pendant la durée du traitement par PATISIRAN et pendant 12 semaines après avoir reçu votre dernier traitement. Consultez votre médecin ou votre infirmier/ère au sujet des méthodes de contraception appropriées.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

On estime que PATISIRAN n’a aucun effet ou un effet négligeable sur votre aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Votre médecin vous dira si votre état vous permet de conduire des véhicules et d’utiliser des machines en toute sécurité.

PATISIRAN contient du sodium


Ce médicament contient 3,99 milligrammes (mg) de sodium (composant principal du sel de cuisine/table) par millilitre (ml). Cela équivaut à 0,2 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé de sodium pour un adulte.

3. COMMENT UTILISER PATISIRAN

Quelle quantité de PATISIRAN est donnée

Votre médecin calculera la quantité de PATISIRAN à vous donner en fonction de votre poids.

La dose habituelle de PATISIRAN est de 300 microgrammes par kilogramme (kg) de poids corporel, administrés une fois toutes les 3 semaines.

Comment PATISIRAN est donné

PATISIRAN vous sera donné par un médecin ou une infirmier/ère.

Il est administré en goutte à goutte par voie veineuse (« perfusion intraveineuse »), généralement sur une durée de 80 minutes environ.

Si vous tolérez bien vos perfusions administrées à l’établissement de soins, votre médecin pourra examiner avec vous la possibilité qu’un professionnel de santé vous administre les perfusions à domicile.

Médicaments administrés pendant le traitement par PATISIRAN

Avant chaque perfusion de PATISIRAN, vous recevrez des médicaments qui contribuent à réduire les risques de réactions liées à la perfusion. Cela comprend des antihistaminiques, un corticostéroïde et un analgésique.

Quelle est la durée d’utilisation de PATISIRAN

Votre médecin vous dira combien de temps vous devrez recevoir PATISIRAN. N’arrêtez pas le traitement par PATISIRAN à moins que votre médecin ne vous le demande.

Si vous avez reçu plus de PATISIRAN que vous n'auriez dû

Ce médicament vous sera administré par votre médecin ou votre infirmier/ère. Dans le cas peu probable où vous en recevriez trop (surdosage) votre médecin ou votre infirmier/ère contrôlera si vous présentez des effets indésirables.

Si vous oubliez d’utiliser PATISIRAN

Si vous manquez un rendez-vous pour recevoir PATISIRAN, consultez votre médecin ou votre infirmier/ère pour savoir quand vous devez réserver votre prochain traitement.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’information à votre médecin ou votre infirmier/ère.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.


Les réactions liées à la perfusion sont très fréquentes (peuvent toucher plus de 1 personne sur 10).

Informez immédiatement votre médecin ou votre infirmier/ère si vous présentez l’un des signes suivants d'une réaction liée à la perfusion pendant le traitement. Il se peut que l’on doive ralentir ou arrêter la perfusion, et que vous deviez prendre d’autres médicaments.

Maux d'estomac

Sensation nauséeuse (nausées)

Maux ou douleurs corporelles, notamment mal de dos, maux à la nuque ou douleurs articulaires Céphalées

Sensation de fatigue (lassitude)

Frissons

Étourdissements

Toux, essoufflement ou autres problèmes respiratoires

Rougeur à la face ou sur le corps (bouffées de chaleur), sensation de chaleur cutanée ou éruption cutanée


Gêne ou douleur thoracique

Accélération de la fréquence cardiaque

Tension artérielle basse ou élevée

Douleur, rougeur, sensation de brûlure ou enflure au niveau du site de perfusion ou à proximité

Gonflement du visage.

Autres effets indésirables Informez votre médecin ou votre infirmier/ère si vous remarquez l’un des effets indésirables suivants :

Très fréquent : peut toucher plus de 1 personne sur 10

Gonflement des bras ou des jambes (œdème périphérique)

Fréquent : peut toucher jusqu'à 1 personne sur 10

Douleur dans les articulations (arthralgie)

Contractions brusques musculaires

Indigestion (dyspepsie)

Souffle court (dyspnée)

Rougeur de la peau (érythème)

Sensation d'étourdissement ou évanouissement (vertige)

Nez bouché ou qui coule (rhinite)

Irritation ou infection des voies respiratoires (sinusite, bronchite)

Informez votre médecin ou votre infirmier/ère si vous remarquez l’un des effets indésirables énumérés ci-dessus.

Vous pouvez également déclarer :

les effets indésirables que vous-même ou votre entourage, suspectez d’être liés à l’utilisation d’un ou plusieurs médicaments, y compris lors de la grossesse ou de l’allaitement,

les cas d’abus, de mésusage, de pharmacodépendance, d'erreurs médicamenteuses et de surdosages.

Comment déclarer ?

Le plus tôt possible, après la survenue du ou des effets indésirables

compléter le plus tôt possible, après la survenue du ou des effets indésirables, le formulaire de déclaration par le patient d’évènement(s) indésirable(s) lié(s) aux médicaments ou aux produits de santé

le transmettre par email ou par courrier au Centre Régional de Pharmacovigilance (CRPV) dont vous dépendez géographiquement*

5. COMMENT CONSERVER PATISIRAN

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage après « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.

En l’absence de réfrigération, PATISIRAN peut être conservé à température ambiante (jusqu’à 25 °C) pendant 14 jours au maximum.

Les médicaments ne doivent pas être éliminés avec les eaux usées ou les ordures ménagères. Votre professionnel de santé éliminera tous les médicaments qui ne sont plus utilisés. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS

Ce que contient PATISIRAN

La substance active est le patisiran.

Chaque flacon de 5 ml contient du patisiran sodique correspondant à 10 mg de patisiran.


Chaque ml contient 2 mg de patisiran

Les autres composants sont les suivants : DLin-MC3-DMA ((6Z,9Z,28Z,31Z)-heptatriaconta-6,9,28,31-tetraén-19-yl-4-(diméthylamino) butanoate), le PEG2000-C-DMG (α-(3’-{[1,2-di(myristyloxy) proponoxyy]carbonylamino}propyl)-ω-méthoxy, polyoxyéthylène), DSPC (1,2- distéaroyl-sn-glycéro-3-phosphocholine), le cholestérol, le phosphate de sodium dibasique heptahydraté, le phosphate de potassium monobasique anhydre, le chlorure de sodium et de l'eau pour préparations injectables (voir « PATISIRAN contient du sodium » à la rubrique 2).

Qu’est-ce que PATISIRAN et contenu de l’emballage extérieur

PATISIRAN est une solution à diluer pour perfusion, homogène, opalescente, de couleur blanc à blanc cassé.

PATISIRAN est fourni dans des emballages contenant chacun un flacon à usage unique.

Titulaire de l’autorisation temporaire d’utilisation

ALNYLAM France 100-102 AVENUE DE SUFFREN 75015 PARIS FRANCE

Exploitant de l’autorisation temporaire d’utilisation

PHARMA BLUE 9 AVENUE PERCIER 75008 PARIS FRANCE

Fabricant

COLCA MEDICAL & SCIENTIFIC 1 RUE DE LA CHAUDANNE ZONE ARTISANALE LES FERRIERES 69290 GREZIEU LA VARENNE France

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique Européen

Sans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :

Juin 2018

Autres

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

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Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé :

Prémédication requise

Tous les patients doivent recevoir une prémédication avant l'administration de PATISIRAN afin de réduire le risque de réactions liées à la perfusion (RLP). Chacune des prémédications suivantes doit être administrée le jour de la perfusion de PATISIRAN, au moins 60 minutes avant le début de la perfusion :

Corticostéroïde intraveineux (10 mg de dexaméthasone ou son équivalent)

Paracétamol oral (500 mg)

Antihistaminique H1 par voie intraveineuse (50 mg de prométhazine ou son équivalent)

Antihistaminique H2 par voie intraveineuse (50 mg de ranitidine ou son équivalent) Pour les prémédications non disponibles ou non tolérées par voie intraveineuse, des équivalents peuvent être administrés par voie orale.


Si le tableau clinique le justifie, le corticostéroïde peut être progressivement diminué à une dose minimale de 5 mg de dexaméthasone (par voie intraveineuse), ou son équivalent, pour les patients qui ne tolèrent pas bien les perfusions.

Des doses additionnelles ou plus élevées d’une ou de plusieurs prémédications peuvent être administrées pour réduire le risque de RLP.

Préparation de la solution pour perfusion

Ce médicament est à usage unique exclusivement.

PATISIRAN doit être dilué avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) avant la perfusion intraveineuse. La solution diluée pour perfusion doit être préparée par un professionnel de santé en utilisant une technique aseptique comme suit :

Sortir PATISIRAN du réfrigérateur. Ne pas secouer ou agiter.

Inspecter visuellement le flacon pour vérifier l’absence de particules ou de coloration anormale. Ne pas utiliser en présence de coloration anormale ou de particules étrangères. PATISIRAN est une solution homogène, opalescente, de couleur blanc à blanc cassé. Une couche de couleur blanc à blanc cassé peut être observée sur la surface interne du flacon, généralement à l’interface entre le liquide et l’espace libre. La présence d’une couche de couleur blanc à blanc cassé ne nuit pas à la qualité du produit.

Calculer le volume de PATISIRAN nécessaire d’après la dose recommandée en fonction du poids (0,15 ml par kg, jusqu’à un volume maximal de 15 ml).

Prélever tout le contenu d’un ou de plusieurs flacons dans une seule seringue stérile.

Filtrer PATISIRAN à travers un filtre stérile en polyéthersulfone (PES) de 0,45 micron et le déposer dans un récipient stérile.

À l’aide d’une seringue stérile, prélever le volume nécessaire de PATISIRAN filtré dans le récipient stérile.

Diluer le volume nécessaire de PATISIRAN filtré dans une poche de perfusion contenant une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour obtenir un volume total de 200 ml. Utiliser des poches de perfusion exemptes de di(2-éthylhexyle)phtalate (DEHP).

Retourner délicatement la poche pour mélanger la solution. Ne pas secouer. Ne pas mélanger ou diluer avec d’autres médicaments.

Jeter la solution de PATISIRAN inutilisée. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PATISIRAN ne contient pas de conservateurs. La solution diluée doit être administrée immédiatement après la préparation. Si elle n’est pas utilisée immédiatement, conserver la solution diluée dans la poche de perfusion à température ambiante (jusqu’à 30 °C), pendant 16 heures au maximum (y compris la durée de la perfusion). Ne pas congeler.

Administration

PATISIRAN est à usage intraveineux et doit être administré par un professionnel de santé.

PATISIRAN doit être dilué avant la perfusion intraveineuse.

Une ligne dédiée avec un ensemble de perfusion contenant un filtre pour perfusion en ligne en PES de 1,2 microns doit être utilisée. Les ensembles de perfusion doivent être exempts de DEHP.

La solution diluée de PATISIRAN doit être perfusée par voie intraveineuse, sur une durée de 80 minutes environ, à un débit initial de perfusion d’environ 1 ml/min pendant les 15 premières minutes, suivie d’une augmentation à environ 3 ml/min pour le reste de la perfusion. La durée de la perfusion pourra être prolongée en cas de RLP.

PATISIRAN doit être administré par le biais d’une ligne d’accès veineux à écoulement libre et solidement fixée. Le site de perfusion doit être surveillé pour déceler toute infiltration éventuelle pendant l’administration. Une suspicion d’extravasation doit être prise en charge conformément aux pratiques standard locales pour les agents non-vésicants.

Le patient doit être surveillé pendant la perfusion et, si le tableau clinique le justifie, après la perfusion.

À l’issue de la perfusion, l’ensemble d’administration intraveineuse doit être rincé avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour s’assurer que tout le médicament a été administré.


3) Modalités de signalement des effets indésirables par le patient

Le patient ou son représentant mandaté (parent d'un enfant, associations agréées sollicitées par le patient) peut

déclarer les effets indésirables qu'il, ou son entourage, suspecte d’être liés à l’utilisation d’un ou plusieurs

médicaments, y compris lors de la grossesse ou de l’allaitement.

Les cas d’abus, de mésusage, de pharmacodépendance, d'erreurs médicamenteuses et de surdosages font

également l'objet d'une déclaration.

La déclaration doit-être faite le plus tôt possible après la survenue du ou des effets indésirables sur le site

internet de l’ANSM, www.ansm.sante.fr, rubrique déclarer un effet indésirable ou en complétant le formulaire de

déclaration par le patient d’événement(s) indésirable(s) lié(s) aux médicaments ou aux produits de santé, (cf.

Annexe B).

Afin de vous permettre de signaler cet effet indésirable et d’indiquer toutes les informations qui seront

nécessaires pour son évaluation, vous trouverez ci-après un formulaire mis en place par l’ANSM et également

disponible sur le site de l'ANSM : ansm.sante.fr

Une fois rempli, vous devrez l’envoyer par email ou par courrier au Centre Régional de Pharmacovigilance

(CRPV) dont vous dépendez géographiquement et dont les coordonnées sont jointes.

Il est indispensable que l’ANSM et le réseau des CRPV puissent avoir accès à l’ensemble des données

médicales vous concernant pour procéder à une évaluation du lien entre le médicament et l’effet indésirable que

vous avez constaté. Aussi, il est important que vous puissiez joindre à ce formulaire tous les documents

permettant de compléter votre signalement (comptes rendus d’hospitalisation, examens complémentaires...),

sachant qu’ils seront utilisés dans le respect de la confidentialité.

Il est toutefois possible que ce que vous pensez être un effet indésirable soit en fait un nouveau symptôme de

votre maladie, susceptible de modifier le diagnostic ou de nécessiter une modification de votre prise en charge.

Dans tous les cas, nous vous encourageons à vous rapprocher de votre médecin pour qu’il vous examine et, le

cas échéant, qu’il fasse lui-même la déclaration de l’effet indésirable. Vous pouvez également vous adresser à

votre pharmacien afin qu’il déclare l’effet indésirable ou qu’il vous aide à remplir ce formulaire.


DECLARATION PAR LE PATIENT D’EFFET(S) INDESIRABLE(S) LIE(S) AUX

MEDICAMENTS OU AUX PRODUITS DE SANTE

Nom

Prénom

E-mail

Téléphone

Adresse

Code postal Commune

Sexe F M

Poids Taille

Date de Naissance

Ou Âge au moment de l’effet

Antécédents du patient

Nom

Prénom

E-mail

Téléphone

Adresse

Code postal Commune

par le nouveau-né directement

par la mère pendant l’allaitement

par la mère durant la grossesse lors du trimestre(s)

si disponible, indiquer la date des dernières règles

par le père

Nom

Prénom

E-mail

Téléphone

Adresse

Code postal

Commune

Qualification

N° Lot

Mode d’utilisation (orale, cutanée, nasale,

…)

Dose/jour utilisée

Début d’utilisation

du médicament

Fin

d’utilisation du

médicament

Motif de l’utilisation du médicament

1

2

3

5

6

Si vous utilisez d’autres médicaments, vous pouvez continuer la liste sur une autre feuille annexe

Date de survenue

Jour mois année

Durée de l’effet

Nature et description de l’effet :

Utiliser le cadre ci-après

Guérison

sans séquelle

avec séquelles, lesquelles

en cours

Sujet non encore rétabli

Conséquences sur la vie quotidienne (arrêt de travail, impossibilité de sortir de chez soi, …)

NON OUI

Préciser :

Médecin traitant du patient ou autre professionnel de santé, de préférence celui ayant constaté l’événement indésirable

RÉPUBLIQUE FRANÇAISE

Personne ayant présenté l’événement indésirable

Événement indésirable Evolution

Déclarant (si différent de la personne

ayant présenté l’événement indésirable)

Si la déclaration concerne un nouveau-né, comment a

été pris le médicament :

Médicament

Déclaration à adresser au Centre Régional de

Pharmacovigilance (CRPV) dont vous dépendez

géographiquement.

Saisir le numéro du département (ex : 01)

Les informations recueillies seront, dans le respect du secret médical, informatisées et communiquées au Centre

régional de pharmacovigilance (CRPV) et à l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé

(Ansm). Conformément aux articles 34 et 38 à 43 de la loi n° 78-17 relative à l'informatique, aux fichiers et aux

libertés, le CRPV veillera à préserver la confidentialité des données mentionnées sur cette déclaration en les

anonymisant. Par ailleurs, le patient dispose d'un droit d'accès auprès du CRPV, lui permettant d'avoir

connaissance de la totalité des informations saisies le concernant et de corriger d'éventuelles données inexactes,

incomplètes ou équivoques.


Bien décrire l’événement indésirable, les conditions de survenue (progressivement, du jour au lendemain, après le repas…), l’évolution en étant précis sur le déroulement des événements. Préciser également si :

- après la survenue de l’événement indésirable, un (ou plusieurs) médicament(s) ont été arrêtés (préciser lesquels)

- il y a eu disparition de l’événement après arrêt ou diminution de posologie du (ou des) médicament(s) (préciser lesquels)

- un ou plusieurs médicaments ont été repris (préciser lesquels) avec l’évolution de l’événement indésirable après reprise

- d’autres médicaments / produits (compléments alimentaires, phytothérapie…) sont en cours d’utilisation ou ont été utilisés récemment.

Joindre une copie des documents médicaux disponibles (résultats d’examens biologiques, comptes rendus d’hospitalisation, etc…)

Pour que votre signalement puisse être pris en compte, il est indispensable que soient indiqués au minimum le nom du médicament suspecté, la nature de l’événement indésirable, ainsi que l’âge, le sexe

et le code postal de la personne ayant présenté ledit événement.

Vous pouvez remplir cette fiche, vous-même directement ou via une association de patients, et l’adresser au Centre Régional de Pharmacovigilance (CRPV) dont vous dépendez géographiquement.

NB : Le signalement que vous effectuez à l’aide de cette fiche ne peut en aucun cas se substituer à une consultation médicale. En cas de doute sur les symptômes ressentis, leur évolution ou simplement

pour avoir plus d’informations, il faut en parler à votre médecin. Le signalement n’a pas pour objectif d’obtenir une réparation des conséquences de l’événement indésirable, mais de contribuer à la

surveillance des risques liés aux médicaments. Pour en savoir plus sur le système national de pharmacovigilance, consultez le site www.ansm.sante.fr.

Description de l’événement indésirable et de son évolution

http://www.ansm.sante.fr/


Coordonnées des Centres Régionaux de Pharmacovigilance

Centre Régional de Pharmacovigilance

Département de résidence

Adresse Téléphone / Adresse e-mail

AMIENS 02, 60, 80 CRPV, CHU Hôpital Sud, 80054 AMIENS CEDEX 01

03 22 08 70 96 [email protected]

ANGERS 49, 53, 72 CRPV, CHRU, 4, rue Larrey, 49033 ANGERS CEDEX 01


BESANÇON 25, 39, 70, 90 CRPV, CHR 2, Place St-Jacques Bt L, 25030 BESANÇON CEDEX


BORDEAUX 24, 33, 40, 47, 64, 97

CRPV, Hôpital Pellegrin, 33076 BORDEAUX CEDEX


BREST 29, 56 CRPV, CHU Hôpital de la Cavale Blanche, Bd Tanguy Prigent, 29609 BREST CEDEX


CAEN 14, 50, 61 CRPV CHRU/Niveau 3, Avenue de la Côte de Nacre, CS30001 14033 CAEN CEDEX 09


CLERMONT-FERRAND

03, 15, 43, 63 CRPV, CHU-Centre de Biologie, 58, rue Montalembert BP 69 63003 CLERMONT-FERRAND CEDEX 01


DIJON 21, 58, 71, 89 CRPV, Pôle des Vigilances, 14 rue Paul Gaffarel, B.P. n° 77908 21079 DIJON CEDEX


GRENOBLE 38 CRPV, CHU Pavillon E, CS10217 38043 GRENOBLE CEDEX 09


LILLE 59, 62 CRPV, CHRU, 1 Place de Verdun 59045 LILLE CEDEX


LIMOGES 19, 23, 36, 87 CRPV, Hôpital Dupuytren, 2 avenue Martin Luther King, 87042 LIMOGES CEDEX


LYON 01, 07, 26, 69, 73, 74

CRPV, Hospices civils de Lyon, 162 avenue Lacassagne Bt A 69424 LYON CEDEX 03


MARSEILLE 04, 2A, 2B, 13, 84

CRPV, Hôpital Sainte-Marguerite AP-HM, 270 Bd de Ste-Marguerite 13009 MARSEILLE CEDEX 09


MONTPELLIER 11, 30, 34, 48, 66 CRPV, Hôpital Lapeyronie, 371 avenue du Doyen G.Giraud 34295 MONTPELLIER CEDEX 05


NANCY 54, 55, 57, 88 CRPV, Hôpital Central, 29 avenue du Maréchal de Lattre de Tassigny, 54035 NANCY CEDEX


NANTES 44, 85 CRPV CHR Hôtel-Dieu, Institut de biologie, 9 quai Moncousu 44093 NANTES CEDEX 01


NICE 05, 06, 83 CRPV, Pavillon Victoria, Hôpital de Cimiez 4, avenue Reine Victoria, CS 91179, 06003 NICE CEDEX 01


PARIS HEGP 75 (1, 14, 15, 16), 92

CRPV, HEGP, 20-40 rue Leblanc 75015 PARIS


PARIS HENRI MONDOR

77, 94 CRPV, Hôpital Henri Mondor, 51 avenue du Maréchal de Lattre de Tassigny 94010 CRÉTEIL CEDEX


PARIS FERNAND-WIDAL

75 (2, 9, 10, 17, 18, 19), 78, 95

CRPV, Hôpital Fernand Widal, 200 rue du faubourg St-Denis 75475 PARIS CEDEX 10


PARIS PITIE-SALPETRIERE

75 (5, 8, 13), 28 CRPV, CHU Pitié-Salpêtrière, Service de Pharmacologie 47-83 Bd de l’Hôpital 75013 PARIS


PARIS SAINT-ANTOINE

75 (3, 4, 11, 12, 20), 93

CRPV, 184, rue du faubourg St-Antoine, 75571 PARIS CEDEX 12


PARIS COCHIN-PORT ROYAL

75 (6, 7), 91 CRPV, Gpe Hospitalier Cochin, bât Lavoisier, 27 rue du faubourg Saint Jacques, 75014 PARIS

01 58 41 34 79 / 01 43 35 59 16 [email protected]

POITIERS 16, 17, 79, 86 CRPV, CHRU Pavillon Le Blaye, Secteur Nord N° 6 BP 577 86021 POITIERS CEDEX


REIMS 8, 10, 51, 52 CRPV, Hôpital Robert Debré, Avenue du Général Koenig 51092 REIMS CEDEX


RENNES 22, 35 CRPV CHRU Hôpital Pontchaillou, 2 rue Henri Le Guilloux 35033 RENNES CEDEX 09


ROUEN 27, 76 CRPV, Institut de Biologie clinique, Hôpital Charles Nicolle 76031 ROUEN CEDEX


SAINT-ÉTIENNE 42 CRPV, CHU Hôpital Nord, Bt A Niveau 0, avenue Albert Raimond, 42055 SAINT-ÉTIENNE CEDEX 02


STRASBOURG 67, 68 CRPV, Hôpital Civil, 1 place de l’Hôpital, BP 426 67091 STRASBOURG CEDEX


TOULOUSE 9, 12, 31, 32, 46, 65, 81, 82

CRPV, CHU-Faculté de Médecine, 37 allées Jules Guesde 31000 TOULOUSE


TOURS 18, 37, 41, 45 CRPV, CHRU, 2 Bd Tonnellé 37044 TOURS CEDEX 09



Annexes C Fiches de suivi médical

C1-Fiche de demande d’accès au traitement

C2-Fiches de suivi

C3-Fiche d’arrêt de traitement

C4-Fiche de signalement de grossesse

C5-Fiche de déclaration d’effet indésirable


C1: Fiche de demande d’accès au traitement

ATU de Cohorte - PATISIRAN C1 – Fiche de demande d’accès au traitement


Page 1/4

Nom du patient : |__|__|__| (3 1ères lettres) Prénom : |__|__| (2 1ères lettres)

Date de la visite: |__|__| |__|__| |__|__|__|__|

PATIENT

Date de naissance (mois et année)

Age

|__|__| |__|__|__|__|

|__|__| ans

Sexe du patient Masculin Féminin

Taille (m) |_____|_____| mètres

Poids (kg) |__|__|, |__|__| kg

Indice de performance de Karnofsky |_____| %

HISTORIQUE DE LA MALADIE ET TRAITEMENTS ANTERIEURS

Diagnostic d’amylose à transthyrétine héréditaire (ATTRh)

confirmé par un test génétique OUI NON

Génotype TTR

Date du diagnostic |__|__| |__|__|__|__|

( mois / année)

Stade de la maladie (FAP) I* II** III

Présence d’une polyneuropathie OUI NON

Maladie en progression OUI NON

Score d’incapacité secondaire à la neuropathie

(Neuropathy Impairment Score, NIS)

|__|__|

Score PND I* II** IIIa IIIb IV

Traitement antérieur par stabilisateur du tétramère* OUI NON

Si oui, spécifier lequel,

Echec thérapeutique OUI NON

Autre traitement antérieur pour le traitement de la

pathologie* OUI NON

Si oui, détails

Echec thérapeutique OUI NON

*Eligibilité si maladie stade I après échec thérapeutique des autres traitements disponibles ** Eligibilité si maladie stade II



Page 2/4

ANTECEDENTS/COMORBIDITES

Hypersensibilité grave (p. ex. anaphylaxie) à la substance active ou à l’un des excipients

OUI * NON

Incapacité à prendre les prémédications requises, même par voie

orale

Prémédications : • Corticoïde en intraveineux (dexaméthasone 10 mg ou équivalent) • Paracétamol par voie orale (500 mg) • Antihistaminique H1 en intraveineuse (diphenhydramine 50

mg, prométhazine 50 mg, ou équivalent).

• Antihistaminique H2 IV en intraveineuse (ranitidine 50 mg, ou

équivalent).

OUI * NON

Grossesse ou allaitement

Femme en âge de procréer

Si oui, sous contraceptif efficace

OUI * NON

OUI NON

OUI NON *

Transplantation hépatique dans le passé OUI NON

Si oui, détails :

Insuffisance hépatique OUI NON

Si oui, donner les résultats du bilan biologique avant

la mise sous traitement (ALAT, ASAT et bilirubine),

ci-dessous :

Paramètres biologiques

Date Valeur Unité Normal (N) / Anormal (A)

Commentaires

ALAT ......./…../…… |_________| UI N A

ASAT ......./…../…… |_________| UI N A

Bilirubine ......./…../…… |_________| mg/dl N A

Insuffisance rénale OUI NON

Si oui, donner les résultats du bilan biologique avant

la mise sous traitement (créatinine, taux de filtration

glomérulaire ; albuminurie) ci-dessous :

Créatinine ......./…../…… |_________| µM/l N A

Taux de filtration Glomérulaire

......./…../…… |_________| ml/mn N A

Albuminurie ......./…../…… |_________| mg/ml N A

* Non éligibilité à Patisiran



Page 3/4

Autres traitements concomitants

Nom du traitement Indication Dose quotidienne

totale

Date de début

(mois et année)

Actuellement sous stabilisateur

du tétramère, si oui spécifier

lequel :

|__|__| / |__|__|__|__|

Stéroïdes, si oui spécifier

lequel :

|__|__| |__|__|__|__|

|__|__| |__|__|__|__|

|__|__| |__|__|__|__|

|__|__| |__|__|__|__|

|__|__| |__|__|__|__|

|__|__| |__|__|__|__|

Traitement par Patisiran

Vérifiez au préalable l’absence : D’allergie connue ou hypersensibilité au Patisiran, à un produit liposomal ou aux oligonucléotides De contre-indications au Patisiran

Joindre l’Avis favorable d’un centre de référence ou de compétence.

Dose de Patisiran envisagée |__|, |__|__| mg toutes les 3 semaines



Page 4/4

Nom du médecin prescripteur: Nom du pharmacien :

Hôpital :

Hôpital :

Service :

Tel : Fax :

Email :

Tampon et signature du médecin :

Tel : Fax :

Email :

Tampon et signature du pharmacien :

Date : Date :

DEMANDE D’INCLUSION:

(A compléter par la Cellule ATU)

ACCEPTEE

Numéro d’ATU attribué au PATIENT : |__|__|__|__|__|

Initiales Patient : |__|__|__| / |__|__|

Le « numéro ATU patient » permettra d’identifier votre patient tout au long de son

traitement par Patisiran dans le cadre de l’ATU. Veuillez conserver ce numéro et le

reporter sur chacune des fiches de suivi médical.

REFUSEE

Motif:_________________________________________________________

Date & Signature:

Les informations recueillies seront traitées par Alnylam et Pharma Blue pour permettre la délivrance de Patisiran et le suivi des patients dans le

cadre de l’ATU. Ces données sont destinées au personnel habilité de Alnylam Pharmaceuticals et pourront être communiquées à l’ANSM et aux

centres régionaux de pharmacovigilance si besoin. Conformément à la loi « informatique et libertés » du 6 janvier 1978 modifiée en 2004, vous

bénéficiez d’un droit d’accès et de rectification relatif aux données personnelles qui vous concernent, que vous pouvez exercer en vous adressant à

Alnylam 100-102 rue de Suffren 75015 Paris ou à Pharma Blue Cellule ATU Patisiran, addresse 9 avenue Percier 75008 Paris.

Merci de bien vouloir adresser cette fiche à la Cellule ATU Patisiran

Fax: 33 (0)4 92 91 11 08




C2: Fiche de suivi de traitement

ATU de Cohorte - PATISIRAN

C2 – Fiche de suivi de traitement


Page 1/3


Numéro d’ATU de cohorte : |__|__|__|__| Date de la visite: |__|__| |__|__| |__|__|__|__|

Date de naissance (mois et année) |__|__| |__|__|__|__|


Poids (kg) |__|__|, |__|__| kg

Traitement par Patisiran

Date de début de traitement par Patisiran: |__|__| |__|__| |__|__|__|__|

Dose administrée:

Apparition d’une contre-indication au Patisiran depuis la dernière visite ? Oui Non

Si oui, préciser :………………………………………………………………………………………………………

Le traitement a-t-il été modifié depuis la dernière visite?

Si oui, compléter le tableau ci-dessous :

Oui Non

Suspension du traitement * Date de suspension

|__|__||__|__||__|__|__|__|

Motif :

Reprise du traitement Date de reprise

|__|__||__|__||__|__|__|__|

Dose administrée à la reprise :

|__| , |__|__| mg

Arrêt définitif du traitement * Date de l’arrêt*

|__|__||__|__||__|__|__|__|

Motif :

Changement de dose

administrée Date du changement de dose administrée

|__|__||__|__||__|__|__|__|

Motif : Nouvelle dose

administrée :

|__| , |__|__| mg

* Si la modification de traitement est due à un effet indésirable, veuillez remplir la fiche de déclaration d’effet indésirable

(Annexe C5) et la transmettre sous 24h à la Cellule ATU Patisiran : Fax : 33 (0)4 92 91 11 08 Email : [email protected]

* Dans le cas d’un arrêt définitif de traitement, veuillez remplir la fiche d’arrêt de traitement (Annexe C3) et la

transmettre à la Cellule ATU Patisiran : Fax : 33 (0)4 92 91 11 08 Email : [email protected]






Page 2/3

Evolution de la maladie

Aggravation des signes neurologiques, autonomiques, moteurs

et cardiaques préexistants à l’examen clinique et rapportés par

le patient

Oui Non

Si oui, précisez :

Score PND I II IIIa IIIb IV

Bilan biologique depuis la mise sous traitement

Paramètres biologiques Date Valeur Unité

Normal (N) / Anormal (A) Commentaires

A remplir en cas d’insuffisance hépatique

ALAT ……......./……......./………….

|_________| UI N A

ASAT ……......./……......./………….

|_________| UI N A

Bilirubine ……......./……......./………….

|_________| mg/dl N A

A remplir en cas d’insuffisance rénale

Créatinine ……......./……......./………….

|_________| µM/l N A

Taux de filtration Glomérulaire

……......./……......./………….

|_________| ml/mn N A

Albuminurie ……......./……......./………….

|_________| mg/ml N A

Effets indésirables / Grossesse

• Y-a-t-il eu survenue d’un ou plusieurs effets indésirables depuis la dernière visite ? Non Oui*

*Si oui, compléter la fiche de déclaration d’effet indésirable (Annexe C3) et la transmettre sous 24h à la Cellule

ATU Patisiran : Fax : 33 (0)4 92 91 11 08 ; Email : [email protected]

• Y-a-t-il eu survenue d’une grossesse depuis la dernière visite ? Non Oui*

*Si oui, compléter la fiche de signalement de grossesse (Annexe C4) et la transmettre sous 24h à la Cellule ATU Patisiran : Fax : 33 (0)4 92 91 11 08 ; Email : [email protected]






Page 3/3

Autres traitements concomitants

Y-a-t-il eu modification des traitements concomitants depuis la dernière visite ? Non Oui

Si oui, compléter le tableau ci-dessous :

Nom du traitement Indication

Dose

quotidienne

totale Date de début Date de fin

|__|__| |__|__| |__|__|__|__| |__|__| |__|__| |__|__|__|__|

|__|__| |__|__| |__|__|__|__| |__|__| |__|__| |__|__|__|__|

|__|__| |__|__| |__|__|__|__| |__|__| |__|__| |__|__|__|__|

|__|__| |__|__| |__|__|__|__| |__|__| |__|__| |__|__|__|__|

|__|__| |__|__| |__|__|__|__| |__|__| |__|__| |__|__|__|__|

Décision thérapeutique de continuer le traitement

Le traitement va-t-il être continué ? Non* Oui

*Si non, compléter la fiche d’arrêt de traitement (Annexe C3) et la transmettre à la Cellule ATU Patisiran : 33 (0)4 92 91 11 08 ; Email : [email protected]

Dose de Patisiran envisagée

|__|, |__|__| mg


Hôpital :

Service :

Hôpital :

Tel : Fax :

Email :

Tampon et signature du médecin:

Tel : Fax :

Email :

Tampon et signature du pharmacien:

Date : Date :

Les informations recueillies seront traitées par Alnylam et Pharma Blue pour permettre la délivrance de Patisiran et le suivi des patients dans le

cadre de l’ATU. Ces données sont destinées au personnel habilité de Alnylam Pharmaceuticals et pourront être communiquées à l’ANSM et aux

centres régionaux de pharmacovigilance si besoin. Conformément à la loi « informatique et libertés » du 6 janvier 1978 modifiée en 2004, vous

bénéficiez d’un droit d’accès et de rectification relatif aux données personnelles qui vous concernent, que vous pouvez exercer en vous adressant

à Alnylam 100-102 Avenue de Suffren 75015 Paris ou à Pharma Blue Cellule ATU Patisiran, addresse 9 avenue Percier, 75008 Paris.


Fax : 33 (0)4 92 91 11 08




PUT ATU cohorte PATISIRAN

ALNYLAM

Juillet 2018 – Version 1 Page 45/57

C3: Fiche d’arrêt de traitement

ATU de Cohorte - PATISIRAN C3 – Fiche d’arrêt de traitement


ALNYLAM


Page 1/1


Numéro d’ATU de cohorte : |__|__|__|__|

Date de naissance (mois et année) |__|__| |__|__|__|__|


Patisiran Arrêt de traitement

Date de dernière prise de Patisiran

|__|__||__|__||__|__|__|__| (jour / mois / année)

Date de première prise de Patisiran |__|__||__|__||__|__|__|__| (jour / mois / année)

Dose administrée à l’arrêt |__|, |__|__| mg

Effet(s) indésirable(s)*

Grossesse**

Absence d’efficacité*

Progression de la maladie

Décision du patient/famille

Contre-indication

Décès, date: |__|__| |__|__| |__|__|__|__| Raison du décès : …………………………………..

Autre, spécifier :……………………………………..

* compléter la fiche de déclaration d’effet indésirable (Annexe C5) et la transmettre sous 24h à la Cellule ATU

Patisiran : Fax : 33 (0)4 92 91 11 08 ; Email : [email protected] ** Si oui, compléter la fiche de signalement de grossesse (Annexe C4) et la transmettre sous 24h à la Cellule

ATU Patisiran : Fax : 33 (0)4 92 91 11 08 ; Email : [email protected]


Hôpital :

Service :

Hôpital :

Tel : Fax :

Email :

Tampon et signature du médecin:

Tel : Fax :

Email :

Tampon et signature du pharmacien:

Date : Date :


Fax : 33 (0)4 92 91 11 08





ALNYLAM


C4: Fiche de signalement de grossesse

ATU de Cohorte - PATISIRAN C4 – Fiche de signalement de grossesse


ALNYLAM


Page 1/4

FORMULAIRE INITIAL Faxez ou envoyez par e-mail le formulaire de signalement de grossesse et les pièces justificatives à la

Cellule ATU Patisiran : Fax : 04.92.91.11.08 ; email : [email protected]

Partie I- Notification initiale

Date de signalement : ___/_____/_____

N° d’ATU :

INFORMATION CONCERNANT LA FEMME ENCEINTE S’agit-il d’une grossesse chez la partenaire ?

Non Oui

Initiales patient :

Date de naissance : ___/_____/_____

ANTECEDENTS MEDICAUX DE LA FEMME ENCEINTE (y compris antécédents familiaux, facteurs de risques ou conditions qui pourraient influencer l’évolution de la grossesse

comme alcool, tabac, consommation des substances à risque, hypertension, éclampsie, diabète dont diabète gestationnelle,

infections pendant la grossesse, expositions environnementaux ou expositions professionnelles à risque).

ANTECEDENTS OBSTETRICAUX

Gestité (excluant grossesse actuelle): _______

Parité : _______

Nombre d’enfants vivants normaux : _______

Nombre d’enfants vivants malformés : _______

Nombre d’enfants décédés : _______

Avortements : _______

Fausses couches spontanées : _______

Interruptions volontaires de grossesse : _______

Interruptions thérapeutiques de grossesse : _______

Mort fœtale in utero : _______

INFORMATIONS SUR LA GROSSESSE ACTUELLE

Dernières règles : ___/___/____ (JJ/MM/AAAA)

Et/ou date estimée de l’accouchement : ___/___/____ (JJ/MM/AAAA)

Fécondation in-vitro ? Veuillez cocher si oui ; Veuillez préciser:

La femme enceinte a-t-elle eu une amniocentèse, ou un prélèvement des villosités choriales ? Non Oui

Si oui, veuillez préciser :

Grossesse sous contraceptifs : Non Oui

Si oui, quelle méthode de contraception :




ALNYLAM


Page 2/4

MEDICAMENTS PRIS PAR LA MERE : Veuillez détailler les médicaments pris avant et/ou pendant la

grossesse :

Nom du

médicament

Posologie Durée du traitement Indication

Début Fin

*MEDICAMENTS PRIS PAR LE PERE (si père exposé au médicament de l’ATU) :

Nom du

médicament

Posologie Durée du traitement Indication

Début Fin



ALNYLAM


Page 3/4

FORMULAIRE DE SUIVI D’EXPOSITION IN UTERO

Faxez ou envoyez par e-mail le formulaire de signalement de grossesse et les pièces justificatives à la Cellule ATU Patisiran : Fax : 04.92.91.11.08 ; email : [email protected]

Partie II- Notification de suivi

Initiales patient

Date de naissance : ___/_____/_____

N° d’ATU

S’agit-il d’une grossesse chez la partenaire ? Non Oui

ISSUE DE LA GROSSESSE

A terme

Naissance prématurée Si naissance prématurée, âge gestationnel ____________ semaines.

Fausse-couche spontanée Si fausse-couche spontanée, âge gestationnel ____________ semaines.

Grossesse ectopique

Grossesse molaire

Interruption volontaire de grossesse

Si interruption volontaire de grossesse, âge gestationnel ____________ semaines.

L’interruption volontaire de grossesse a-t-elle été faite pour une quelconque raison médicale ?

Non Oui (veuillez préciser) :

Complications, infections, ou maladies pendant la grossesse ?

Non Oui (veuillez préciser) :

INFORMATIONS CONCERNANT LE NOUVEAU NE

Date de naissance : ___/_____/_____ (JJ-MM-AAAA)

Sexe : Masculin Féminin

Naissance

Sans anomalie

Avec anomalies

Né-sans-vie

Si anomalies, préciser leur nature :

Poids : kg Taille : cm Score Apgar :

à 1min : __

à 5 min : __




ALNYLAM


Page 4/4

à 10 min : __

Réanimation : oui non

Détails / Commentaires (veuillez commenter tout problème ou événement anormal concernant l’issue de la

grossesse et / ou de la naissance / de l’accouchement. Veuillez indiquer la maladie / les manifestations / le

diagnostic et la cause probable.)

EFFETS INDESIRABLES DURANT LA GROSSESSE

Si un effet indésirable est apparu durant la grossesse, merci de compléter la

« Fiche de déclaration d’effet indésirable » Annexe C5.

INFORMATION SUR LA PERSONNE DECLARANT LE CAS (ou tampon avec

nom et coordonnées)

Nom / Prénom :

Médecin, spécialité _____________

Pharmacien

Autre (préciser) : _________________

Adresse :

Téléphone :

E-mail :

Date :


ALNYLAM


C5 : Fiche de déclaration d’effet indésirable

ATU de Cohorte - PATISIRAN C5 – Fiche de déclaration d’effets indésirables

PUT ATU cohorte PATISIRAN ALNYLAM


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Faxez ou envoyez par e-mail le formulaire de déclaration d’effets indésirables les pièces justificatives à la Cellule ATU Patisiran : Fax : 04.92.91.11.08 ; email : [email protected]

1. Type de rapport: 2. Patient

Rapport initial Rapport de suivi n° __ Initiales

________________

N° d’ATU nominative

___________________

Date de naissance

mmm aaaa

Sexe

Homme Femme

Poids (kg) Taille (cm)

3. Information EI

L’EI est-il grave? OUI NON

Terme EI

(entrez le diagnostic)

Durée Critères EIG

Sévérité

Action prise avec le

médicament Evolution Relation avec Patisiran Date de début Date de fin

1.

Décès

Potentiellement fatal

Nécessité ou prolongement d’une

hospitalisation

Invalidité ou incapacité

Anomalie congénitale

Effet médicalement important

N/A (sans gravité)

Léger

Modéré

Sévère

Dose non changée

Médicament

interrompu

Médicament arrêté

Non applicable

Inconnu

Fatale

Non guérison/non résolu

Guérison Guérison avec séquelles*

En cours de guérison/en cours de

résolution Inconnu

Non lié

Relation improbable

Relation possible Relation certaine

*Spécifiez les séquelles

2.

Décès



hospitalisation




N/A (sans gravité)

Léger

Modéré Sévère

Dose non changée

Médicament

interrompu


Non applicable

Inconnu

Fatal

Non guéri/non résolu Guéri/résolu

Guéri/résolu avec séquelles*

En voie de guérison/en voie de

résolution

Inconnu

Non lié

Relation improbable Relation possible

Relation certaine

*Spécifiez les séquelles

3.

Décès



hospitalisation




N/A (sans gravité)

Léger Modéré

Sévère

Dose non changée

Médicament

interrompu


Non applicable

Inconnu

Fatal Non guéri/non résolu

Guéri/résolu

Guéri/résolu avec séquelles* En voie de guérison/en voie de

résolution

Inconnu

Non lié Relation improbable

Relation possible

Relation certaine





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4. Traitement / Prémédication / Réaction à la perfusion / Arrêt

1. Un traitement a-t-il été reçu pour cet effet indésirable?

Oui Non

Spécifiez le traitement:

2. Cet effet a-t-il été causé par une prémédication?

Oui Non

Spécifiez le médicament:

3. Cet effet est-il une réaction liée à la perfusion (IRR)?

Oui Non

IRR - Aiguë Retardée / IRR - légère modérée sévère

4. Cet effet a-t-il entraîné un arrêt du Patisiran?

Oui Non

Commentaire:

5. Patisiran Information sur le dosage (si interruption ou arrêt, veuillez en noter les dates sur les lignes ci-dessous)

Dose unitaire Fréquence Voie De (jj/mmm/aaaa)

À (jj/mmm/aaaa)

Date de la dernière dose du médicament avant l’effet indésirable

Patisiran ________ mg tous les 21 jours

IV

Patisiran ________ mg tous les 21 jours

IV

6. Médicaments concomitants: (ajoutez des pages additionnelles si nécessaire)

Médicament

Dose unitaire (spécifiez l’unité) Fréquence Voie

De (jj/mmm/aaaa) À (jj/mmm/aaaa)

Cochez si en cours Indication




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7. Antécédents médicaux pertinents :

8. Description clinique de l’effet indésirable : veuillez fournir une description détaillée de l'effet indésirable, y compris les signes, les symptômes, le traitement, les résultats de tests pertinents, l'évolution clinique,

etc. Veuillez joindre toutes les pièces justificatives, y compris les rapports de sortie d’hôpital, le certificat de décès, etc. (le cas échéant).

Date (jj/mmm/aaaa):

Déclarant :

Nom /Prénom du

professionnel de santé:

Adresse:

Téléphone: Fax / email:

Signature:

Date:


ALNYLAM


Annexe D : Bordereau de commande


ALNYLAM


ATU de Cohorte PATISIRAN

BORDEREAU DE COMMANDE

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BORDEREAU DE COMMANDE

Produit PATISIRAN, 2.0 mg/mL

INFORMATION PATIENT

Initiales Patient __ __ __ __ __

Numéro d’ATU ……………………………………….

Date de naissance ……………………………………….

QUANTITE ………….kit(s) de PATISIRAN, 2.0 mg/mL

PRESCRIPTION Première délivrance

Renouvellement

MEDECIN PRESCRIPTEUR :

Nom / Prénom : Adresse: Tel: Fax: e-mail: Tampon et signature du médecin : Date :

PHARMACIEN:

Nom / Prénom :

Hôpital : Tel: Fax: e-mail: Tampon et signature du pharmacien: Date :


Fax: 33 (0)4 92 91 11 08



Documents

PROTOCOLE D’UTILISAT ET DE RECUEIL … · Email: [email protected] 3.2 Rôle des patients et/ou des associations de patients Le patient ou son représentant légal ou