Proteinas sinapticas

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Herman Moreno, Carlos B. MorenoTransmisin sinptica-canales de calcio y liberacin de neurotransmisoresRevista Ciencias de la Salud, vol. 3, nm. 1, enero-junio, 2005, pp. 47-61,

Universidad del RosarioColombia

Cmo citar? Fascculo completo Ms informacin del artculo Pgina de la revista

Revista Ciencias de la Salud,ISSN (Versin impresa): [email protected] del RosarioColombia

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Rev. Cienc. Salud / Bogot (Colombia) 3 (1): 47-61, enero-junio de 2005 / 47

Transmisin sinptica-canales de calcio y liberacin de neurotransmisores

ResumenLa comunicacin neuronal en el sistema nervio-

so est mediada, en la gran mayora de animales,por la transmisin sinptica qumica. Generalmenteesta comunicacin ocurre mediante la liberacinde una sustancia transmisora en el terminalpresinptico. Este transmisor sinptico se une areceptores postsinpticos y da lugar a una respuestapostsinptica en la clula blanco.

La liberacin del transmisor en la regin pre-sinptica, al parecer, es desencadenada por un au-mento transitorio del calcio intracelular en el sitiode liberacin. Este aumento se logra, principalmen-te, por la activacin de canales de calcio dependien-tes de voltaje (VGCC), lo que da lugar a un ingresode iones de calcio en el citosol presinptico, quedesencadena la fusin de las vesculas sinpticas y laliberacin del neurotransmisor. En este artculo serevisan las caractersticas moleculares y funciona-les de los VGCC necesarias para la comprensin dealteraciones patolgicas como las canalopatas y latransmisin sinptica anormal.

Metodologa: se consultaron las bases de da-tos Medline, Pubmed y los e-journals de la Bi-blioteca de la Universidad de Columbia,correspondientes a los aos 1990 a 2004. Resul-tados: durante la ltima dcada se han logradoavances significativos en los aspectos molecularesy en la gentica de los canales dependientes devoltaje. La integracin de este conocimiento con

Transmisin sinptica-canales de calcio yliberacin de neurotransmisores

Herman Moreno*, Carlos B. Moreno

la neurofisiologa funcional y la neurologa cl-nica apenas se est iniciando.

Palabras clavePalabras clavePalabras clavePalabras clavePalabras clave: canales de calcio, sinapsis,unin neuromuscular, neurotransmisores.

AbstractNeuronal communication in the nervous

system is mediated, in the vast majority of animals,by chemical synaptic transmission. In most casesthis junctional communication occurs via therelease of a transmitter substance, from a pre-synaptic nerve terminal. This synaptic transmitterbinds post-synaptic receptors and results in a post-synaptic response on the target cell.Such release of transmitter from the presynapticterminal appears to be universally triggered bya transient increase of intracellular calcium atthe release site. This transient increase in calcium,is mostly brought about by the activation ofvoltage gated calcium channels (VGCC) whichresult in a Ca2+ influx into the presynapticcytosol that triggers synaptic vesicle fusion andneurotransmitter release.

Recibido: septiembre de 2004.Aceptado: febrero de 2005.* Columbia University, Department of Neurology y

Sergievsky Institute, New York. Unidad de Neurociencia, Grupo Neuros, Facultad

de Medicina, Universidad del Rosario, Bogot.Correo electrnico: [email protected].

Artculo de revisin

Synaptic Transmission-Calcium Channels and Neurotransmiters Releasing

06 Canales de calcio.P65 6/13/2005, 9:06 AM47

48 / Rev. Cienc. Salud / Bogot (Colombia) 3 (1): 47-61, enero-junio de 2005

Moreno H., Moreno C.B.

Methodology: Databases such as Medline,Pubmed and Columbia University Library e-journals were consulted, in order to find articlespublished from January 1990 to November 2004.Conclusions: During the last decade significantadvances have been achieved in the molecular

and genetics of voltage gated channels. Theintegration of this knowledge with functionalneurophysiology and clinical neurology is onlystarting.Key words: Key words: Key words: Key words: Key words: Calcium channels, synapses, neuro-muscular junction, Neurotransmitters

En la gran mayora de vertebrados e invertebra-dos la comunicacin neuronal en el sistema ner-vioso se realiza mediante transmisin qumica.Generalmente, esta unin qumica ocurre graciasa la liberacin de una sustancia transmisora en elterminal nervioso presinptico. Este transmisorsinptico se une a receptores postsinpticos y dalugar a una respuesta en la clula postsinptica.

La liberacin de transmisor en el terminalpresinptico es iniciada, al parecer en todos loscasos, por un aumento transitorio de la concen-tracin intracelular de Ca2+, el cual se debe fun-damentalmente a la activacin de canales de calciodependientes de voltaje (VGCC), lo que da lugara un ingreso de Ca2+ en el citosol presinptico,que desencadena el anclaje y fusin de las vescu-las sinpticas con la membrana presinptica, y ala liberacin del neurotransmisor (exocitosis).

Un aspecto bsico de la transmisin de sea-les en el sistema nervioso central (SNC) es lavelocidad con la que ocurre (milsimas de se-gundo). La mayora de las neuronas se comuni-ca entre s de una manera electroqumica, es decir,debe haber movimiento de iones y, por lo tanto,corrientes elctricas, y una parte qumica, que esla liberacin del neurotransmisor, la sustanciaque transmite la seal a la neurona postsinptica.

Hay muchos tipos de neurotransmisores, unosproducen excitacin en la neurona postsinptica yotros, inhibicin. Ambos son fundamentales paramantener un funcionamiento apropiado del SNC.Para el procesamiento de seales en el cerebro esimportante que unas clulas estn inactivas, mien-

tras otras estn activas, es decir, el silencio elctricotambin es una forma de actividad importante. Enesta revisin slo se tratar un aspecto de la trans-misin sinptica: la relacin de las molculas quepermiten la entrada de calcio al terminal presi-nptico, el canal de calcio (calcio es el ion que me-dia el acoplamiento electroqumico) y la liberacindel neurotransmisor. El inters de esta revisin sedebe en parte al gran nmero de mutaciones enlos canales de calcio responsables de diversas en-fermedades, tanto neurolgicas como de otro tipo,denominadas canalopatas de calcio, por ejem-plo: la parlisis peridica hipopotasmica, la hi-pertermia maligna, la enfermedad de ncleocentral y varios tipos de ataxias. Si se quieren en-tender los aspectos fisiopatolgicos de este tipo deenfermedades, es necesario considerar estos temas,que en algn momento pueden parecer distantesal campo mdico-prctico.

La velocidad del proceso de excitacin-se-crecin (microsegundos) en la porcin especia-lizada del terminal nervioso presinptico,conocida como zona activa, implica una vecin-dad muy estrecha entre los VGCC presinpticosy la maquinaria exocittica.

Ese aspecto se ha sustentado recientementegracias a experimentos que utilizaron la tcnicade tomografa por microscopa electrnica, quesuministra imgenes tridimensionales de la uninneuromuscular (UNM) de rana (1), as como se pue-de ver en la Figura 1. En estos estudios se en-contr que la zona activa de la UNM consta decomponentes alargados interconectados y, algu-




nos de ellos, conectados a vesculas sinpticasancladas. Se propuso que los canales de calcioestn incluidos en esta estructura macromolecular,

as como lo estn las molculas implicadas en laexocitosis. Tambin se sugiri que la zona activaest implicada directamente en el anclaje vesicular.

Se ha propuesto que la citomatriz presinpticaes un elemento clave para definir la organizacinde este complejo multiproteico, especialmente larestriccin espacial de las molculas, as como laagregacin de un subgrupo de vesculas en la proxi-midad de la zona activa. Por ejemplo, se sabe queuna de las protenas citoesquelticas presinpticasCASK (protena CaMK/SH

3/guanilatocinasa) (2)

interacta con la subunidad formadora del porode los VGCC, para constituir as un mecanismomolecular que ayudara a acoplar los canales decalcio con la maquinaria de fusin de las vesculas.

Adems, los iones de calcio pueden entrar enel compartimiento presinptico no slo por vade los canales de calcio, aunque sa sea posible-mente su ruta principal. De manera alternativa,los iones de calcio pueden fluir a travs de cana-les inicos no selectivos, de canales de cationesdependientes de ligando y por va reversa delintercambiador sodio/calcio (3-5).

Corrientes de calcio depen-dientes de voltaje y sus com-ponentes moleculares

Clasificacin de los canales de calcioHay un nmero importante de canales de cal-

cio en el sistema nervioso. Las corrientes1 de losVGCC se han clasificado basndose en sus propie-dades farmacolgicas y electrofisiolgicas. Segnel voltaje necesario para desencadenar el paso dela corriente, se dividen en tres grupos: (a) acti-vados por alto voltaje (tipos L, N, P y Q), (b) activa-dos por voltaje intermedio (tipo R) y (c) activadospor bajo voltaje (tipo T). Debe anotarse que algu-

1 Con la tecnologa actual no es posible observardirectamente los canales sensibles al voltaje, sinosolamente las corrientes inicas que pasan a travsde esos canales. Por eso se habla de corrientes decalcio, pues sos son los eventos observados.

Zona activa

Receptores nicotnicos

Densidad postsinptica

Canales de calcio

Figura 1. Esquema de la unin neuromuscular




nos autores clasifican los canales tipo R, como HVA(activados por alto voltaje) (6).2

Los VGCC son protenas heterooligomricasconstituidas por una subunidad formadora de unporo (denominada 1) y un conjunto de subuni-dades auxiliares o reguladoras, as como se sealaen la Figura 2, en la cual se observan tres subuni-

dades: las (intracelular), la , y la 2- (parcial-mente extracelular), que son reguladoras. Lasubunidad , que tiene cuatro dominios transmem-brana (I, II, III y IV), es la formadora del poro. Lossegmentos S4 de cada dominio (marcados con elsigno +) son los sensores de voltaje.

Figura 2. Esquema de un canal de calcio dependiente de voltaje

Se sabe que los canales purificados a partirdel msculo esqueltico (tipo L) contienen cincosubunidades: (i) la subunidad 1 (175 kD), quetiene las seales bsicas de identificacin del ca-

nal (la estructura seudotetramrica, el sensor devoltaje, la regin del poro, el sitio de unin de lasubunidad , el sitio de unin del Ca2+ y los sitiosde unin de dihidropiridinas y fenilalkilamida);(ii y iii) un dmero 2/ unido por un puentedisulfuro (143 kD y 27 kD); (iv) una subunidad intracelular (50 kD), y (v) la subunidad trans-membrana (33 kD). La asociacin especfica deestas subunidades se ha verificado mediante ex-perimentos de copurificacin y coinmuno-precipitacin de tejidos neuronales y musculares(7-10).

Las estructuras primarias de estas protenas sehan deducido por clonacin de sus cDNA en msculoesqueltico de conejo (11-15) y se han empleadoposteriormente en muchos laboratorios, como son-das para clonar diferentes subunidades 1, , y2/ en varios tejidos y en diferentes especies queincluyen ratas y humanos.

2 Los primeros VGCC descritos fueron los canales L,T y N. L, por permitir el paso de corriente duranteun perodo largo en trminos de milisegundos; T,por ser de duracin transitoria, y N, por la palabrainglesa none (ninguno de los dos anteriores). Poste-riormente se identificaron otros canales en las clu-las de Purkinje, razn por la que se denominaron P.Los canales que se han descubierto a continuacinde los anteriores han recibido su nomenclatura si-guiendo el orden alfabtico: Q, R. Esta nomenclatu-ra est prxima a ser modificada, para unificarsecon la que ya est vigente para los canales de sodioy de potasio voltaje dependientes. Segn esta lti-ma, se usar Cav (canal de calcio voltaje dependien-te) seguido de un nmero asignado segn lacomposicin de la cadena peptdico del canal, as:Cav1, para los canales L; Cav2.1, canal P/Q; Cav2.2,canal N; Cav2.3, canal R; Cav3, canales T.




Nomenclatura de las subunidades1, formadoras del poro

Las subunidades 1 del canal de calcioneuronal son el producto de, por lo menos, diezgenes diferentes denominados 1A-I. Reciente-mente se ha propuesto una nueva nomenclaturapara las subunidades 1, que ha sido aprobadapor el Comit de Nomenclatura de la Unin In-ternacional de Farmacologa (16). Por lo tanto,para evitar confusiones en este texto se usa lasdos nomenclaturas: la alfabtica y la nueva, en-tre parntesis.

Cules son los genes responsablesde las corrientes de calcio

Como se mencion anteriormente, los cana-les de calcio son protenas complejas y vale lapena aclarar que la denominacin funcional ybioqumica (corriente o corriente sensible a...)puede llamar de igual manera a mltiples com-plejos moleculares que expresan canales que per-miten el paso de corrientes con caractersticas muysemejantes, as que una corriente tipo X puedeser producida por diversos arreglos moleculares.

Los canales de calcio tipo L median corrien-tes sensibles a dihidropiridinas, son HVA y seinactivan lentamente. La subunidad 1 de estecomplejo proteico puede ser 1C, 1D, 1F o 1S(7, 16). 1S est principalmente restringida almsculo esqueltico. Aunque se ha descrito unavariedad de corrientes sensibles a DHP, sta nose ha caracterizado hasta el momento.

Las corrientes tipo N se caracterizan por serbloqueadas irreversiblemente por -conotoxinaGVIA.3 Se han descrito corrientes sensibles a -conotoxina, con diferentes caractersticas biof-sicas, pero quiz lo ms importante sera lasdiferentes tasas de inactivacin (17,18). Se ha pro-puesto que la subunidad 1 responsable de esacorriente sea 1B. En efecto, la gran afinidad de la

-conotoxina fue utilizada para aislar y clonaresta subunidad (19). Sin embargo, an hay dudascon respecto de las diferencias observadas en lascinticas. Por el contrario, la idea de la existenciade diferentes corrientes ha ganado sustento a par-tir del hallazgo de diferencias biofsicas entre lasvariantes por empalme (splice) de 1B (20). Tam-bin la variabilidad podra deberse a una asocia-cin diferencial con subunidades auxiliares quemodifican el comportamiento del canal (21).

Las corrientes de calcio tipo P son corrientesresistentes a dihidropiridinas y a -CTX GVIA, seactivan por encima de -50 mV, tienen su pico alre-dedor de +10 mV y muestran, si acaso, muy pocainactivacin, en un perodo de un segundo (22-23). Las corrientes tipo P se caracterizan principal-mente por su sensibilidad a dos fracciones delveneno de la araa Agelenopsis aperta. La prime-ra fraccin es la toxina venenosa de la araa (FTX),que es altamente especfica para las corrientes HVAinsensibles a dihidropiridinas y a -CTX, tantoen registro de clula completa como en corrientesunitarias (22-23). La segunda fraccin -Aga-IVAes un polipptido que inhibe corrientes Pmacroscpicas con un Kd entre 2-10 nM. El blo-queo de la -Aga-IVA puede ser revertido con unbreve tren de despolarizacin fuerte (24) en dife-rentes reas del SNC.

Las corrientes tipo Q son HVA, insensibles adihidropiridinas y a -CTX-GVIA y estn blo-queadas potentemente (pero no de manera espe-cfica) por -CTX-MVIIC4 (25). La corriente tipoQ se inactiva y es parcialmente bloqueada por -Aga-IVA 100 nM, pero requiere la eliminacinprevia de los componentes de las corrientes de

3 -conotoxina GVIA es una toxina componente delveneno del molusco marino Conus geographus.4 -CTX-MVIIC es una toxina componente del vene-no de otra especie de Conus: Conus magus.




Ca++ tipo P y N, antes de que pueda ser estudiadaen forma aislada. Esto puede ser problemticodebido a que se han observado efectos bloquea-dores de las toxinas que se superponen dentrodel rango de concentracin considerada tpica-mente selectiva.

La correlacin entre los genes de 1 y lascorrientes tipo P y Q ha sido motivo de contro-versia. Despus de la clonacin inicial de 1A(27-28) protena abundante en el cerebeloy su expresin en oocitos de Xenopus, por dife-rentes grupos (27, 29), se propuso que 1A erala base de la corriente tipo Q y, en menor grado, lade tipo P, debido a su relativa baja sensibilidada -Aga-IVA (inhibicin del 50% con 200 nM)y su rpida inactivacin.

Sin embargo, experimentos recientes apoyanfuertemente la idea de que en lneas celulares demamferos, los canales compuestos por 1A, 2/y 1b son la contraparte ms posible de los canalestipo P naturales (30-31). Estos hallazgos tambinestn de acuerdo con experimentos de diseccinmolecular que muestran una reduccin substan-cial de las corrientes tipo P, mediante tratamientode neuronas cerebelosas con oligonucletidos sinsentido contra la subunidad 1A (32). Sin embar-go, ninguna de las combinaciones estudiadas de lasubunidad 1A (1, 2, 3+2/) reproducen com-pletamente las propiedades farmacolgicas oelectrofisiolgicas de los tipos P o Q, pero el con-senso general considera que la subunidad 1Apuede ser la base del poro de los canales tipo P y Q.

Las corrientes R son definidas como la co-rriente de calcio HVA residual que se observaluego de la aplicacin de una mezcla de toxinasque bloquea selectivamente las corrientes tipoN, L, P y Q (33). Las propiedades biofsicas deesta corriente son difciles de distinguir de lascorrientes tipo N y Q en el modelo de clulacompleta, y an hay algunos parmetros que

recuerdan las corrientes de tipo T. Debido a laforma como se define esta corriente, muestrauna relativa insensibilidad a los bloqueadoresde las corrientes de calcio conocidos, sin que seconozca un inhibidor selectivo. Los anlisis decanal nico en las clulas granulosas del cerebe-lo revelaron la existencia de dos poblacionesdistintas de corrientes tipo R, conocidas comoG1 y G2, con distinto voltaje de activacin (-40mV y -25 mV) (34).

As como en otros casos estudiados hasta elmomento parece que mltiples tipos de canalestipo R pueden coexistir en el mismo tipo de clu-la. Es posible, entonces, que cualquier subunidad1 que no sea bloqueada totalmente por el cc-tel de toxinas podra formar canales tipo R. Qui-z la correlacin entre la corriente tipo R y lasubunidad 1 es la ms controvertida. Varios gru-pos (26, 35) han propuesto que 1E es la sub-unidad formadora del poro de las corrientes tipoR, como se ha determinado por su perfil far-macolgico.

De este modo, experimentos recientes hancorrelacionado el curso temporal de la expresinde transcritos 1 con el de corrientes tipo R, ytambin con estudios antisentido 1E (36), loque nuevamente implica su asociacin. Sin em-bargo, experimentos con ratones knock out para1E concluyen que en las neuronas granulosasdel cerebelo y en las neuronas de ganglios de laraz dorsal (DRG) la mayora de la corriente tipoR no depende de la expresin de 1E (37).

Canales tipo T: los canales T clsicos empie-zan a abrirse con una despolarizacin dbil, mu-cho ms negativa que la requerida por otroscanales de calcio dependientes de voltaje. Las co-rrientes desencadenadas son transitorias. Lainactivacin del canal se previene con potencia-les muy negativos, mientras que la apertura delcanal se inhibe con un potencial mantenido ms




positivo que -60 mV. Quiz dos de sus ms noto-rias propiedades biofsicas son su pequeaconductancia (8 pS en Ba++ 110 mM) y la lentacintica de desactivacin.

Las subunidades 1G y 1H aisladas por PrezReyes, Cribbs y sus grupos (38-39) tienen losmotivos caractersticos de un VGCC, incluida unaestructura seudotetramrica, el motivo sensor devoltaje S4 y la regin P; sin embargo, les faltanotros motivos conservados en el resto de lassubunidades 1 conocidas, como el motivo im-plicado en interacciones con las subunidades yel calcio, un aspecto que est de acuerdo con losexperimentos que muestran la falta de efecto delos oligos antisentido de la subunidad sobrelas corrientes naturales de calcio tipo T (40). Re-cientemente se ha reportado que otra subunidad1 denominada 1I tambin permite corrientestipo T (41).

Canales de calcio presinpticos ysu interaccin con otras protenassinpticas relacionadas

Los estudios inmunocitoqumicos han reve-lado la distribucin diferencial de las subunidades1 del canal de calcio neuronal: 1A y 1B seexpresan principalmente en dendritas y termi-nales presinpticos. En general, 1A est concen-trada en un mayor nmero de terminales neuralesen comparacin con 1B (42-43). En la uninneuromuscular de ratas y de humanos, 1A selocaliza presinpticamente, mientras que 1A y1B estn presentes en las clulas de Schwannasociadas al axn. La clase E se localiza principal-mente en los cuerpos celulares, en algunos casosen las dendritas proximales y, tambin, en lasramas dendrticas distales de las clulas dePurkinje, 1C y 1D estn localizadas en los cuer-pos celulares y las dendritas proximales de lasneuronas centrales (44, 45). La localizacin y los

estudios funcionales de las diferentes subunidades1 estn muy de acuerdo con la caracterizacinelectrofisiolgica y farmacolgica de los canalesde calcio y tambin con las imgenes de calciotanto en SNC como en la UNM.

Se sabe que los canales de calcio tipo N, P y Qestn implicados en el flujo de calcio en las termi-nales presinpticas y en la transmisin sinptica(46-48) y se ha propuesto que el tipo L no partici-pa en estos procesos. Sin embargo, el anlisis com-binado electrofisiolgico y de imgenes de calciode los botones presinpticos de las clulas bipolaresde la retina suministra indicios de unos canales decalcio tipo L que seguramente estn involucradosen la liberacin del transmisor (49). Utilizando unmtodo farmacolgico y electrofisiolgico, Bonciet al. han descrito un fenmeno similar en neu-ronas dopaminrgicas mesenceflicas (50).

Se conoce que las subunidades formadoras delporo en los canales N, P y Q interactan en formadirecta con mltiples protenas de la maquinariade liberacin de las vesculas sinpticas de unamanera compleja y dinmica (51-52). En el casode la subunidad 1 tipo N (1B), se ha identifica-do el motivo estructural implicado en lainteraccin con sinapsina, sinaptotagmina 1 ySNAP 25 (52). La interaccin de 1B con sintaxinay SNAP 25 es regulada por calcio, de una manerabifsica a concentraciones cercanas al umbral parala liberacin del transmisor, en contraste con lasinaptotagmina 1, que es independiente de cal-cio. Estas interacciones tambin estn moduladaspor serina/treonina cinasas (53).

Los complejos de multisubunidades de los ca-nales tipo N naturales tambin estn asociados conuna subunidad de 95 kD de funcin desconocida.Los canales P/Q tambin interactan con el mis-mo conjunto de protenas sinpticas que los cana-les tipo N, incluida la protena de 95 kD, la cual seha propuesto que es una versin corta de 1A (54).




De manera interesante, las isoformas de lasubunidad 1 de P/Q (1A rbA y 1A BI) tienendiferentes patrones de interacciones protena-pro-tena, comparadas con 1B. La isoforma 1A rbAinteracta con todas las tres y con una protena dela vescula sinptica (parte del complejo SNARE)conocida como protena de cuerda de cistena (55).

Algunas de estas interacciones tambin soncalciorreguladas, aunque el tipo de regulacin esdiferente de la que se ha visto en los canales de tipoN. Se sabe que estas series de interacciones tienenconsecuencias funcionales como la coexpresin desintaxina 1A con 1A o 1B en oocitos de Xenopus,que estabiliza el canal en el estado inactivo (56).Por otra parte, como se podra esperar, la rupturade la interaccin in vivo entre los canales de calciopresinpticos y la sintaxina cambia la neurotrans-misin (57). Esta serie de eventos refleja la modu-lacin bidireccional de seales entre los canales decalcio y la maquinaria exocittica.

Hay varios ejemplos de la asociacin entre dife-rentes canales y las protenas implicadas en la for-macin de microdominios funcionales (revisada en58). Todas las subunidades de los canales de cal-cio, identificadas hasta el momento, comparten lahomologa Scr 3 (SH3) hallada en una variedad deprotenas intracelulares en un amplio rango de or-ganismos. Su presencia en varias molculassealadoras y en protenas citoesquelticas sugiereun papel en la mediacin de interacciones protena-protena especficas implicadas en la transduccinde seales y en el alcance del objetivo blanco(targeting) especficos. Por ejemplo, se sabe que encanales de K+ hay una asociacin directa in vitroentre el dominio SH3 de Src y canales Kv 1.3 (59).Este aspecto no ha sido estudiado hasta ahora en loscanales de calcio activados por voltaje, pero es inte-resante, pues como se report en el artculoCalcium dependent activation of P type calciumchannel by PYK2 mediated phosphorylation of an

auxiliary subunit (60), la tirosincinasa citoslica(PYK2) induce la modificacin de los canales decalcio que contienen la subunidad Ib. En este caso,PYK2 posee dos regiones ricas en prolina que po-tencialmente podran unirse al dominio SH3 pre-sente en Ib.

Estas interacciones protena-protena probadasy potenciales, en las que el complejo del canal decalcio podra unirse en forma directa a protenasque son socios en una funcin dada (transmisinsinptica) o que son necesarias para la modulacindel canal de calcio (sensibilidad al voltaje), puedenrepresentar precisamente la punta del iceberg, entrminos de la dinmica de la organizacinproteica estructural en la membrana plasmtica.Estos fenmenos estn en capacidad de suminis-trar la base molecular que subyace a la eficiencia ya la velocidad de la transmisin sinptica.

Entrada de calcio en elterminal presinptico por vadiferente a los VGCC

Canales no selectivosSe ha reportado un canal inico no selectivo,

identificado en la preparacin de terminales ner-viosos presinpticos de Torpedo, que es depen-diente de alto voltaje (3). Basado en el nmerocalculado de iones de calcio transportados, ladiferencia de potencial y el tiempo promedio deapertura se puede sugerir que este canal desem-pea un papel en la entrada del calcio y en laliberacin del neurotransmisor.

Canal del receptor de inositol 1,4, 5 trifosfato (IP3)

Mediante un enfoque bioqumico se ha de-mostrado la presencia de un canal de calcio acti-vado por IP3 en las membranas plasmticaspresinpticas de cerebro de rata (4). As, es posi-




ble que IP3 no solamente cause aumentointracelular de calcio mediante la induccin dela liberacin de iones de calcio de los depsitosintracelulares, sino tambin a travs de la mem-brana plasmtica.

Receptor nicotnicoLa principal funcin de los receptores

presinpticos es la modulacin de la eficaciasinptica (revisada en 5). En el SNC se han en-contrado receptores presinpticos para prcti-camente todos los neurotransmisores. Losreceptores nicotnicos estn localizados, sobretodo, presinpticamente. La activacin de estosreceptores puede despolarizar de manera signi-ficativa la membrana presinptica y producir uncambio en la concentracin de calcio intracelular.Se ha demostrado que en muchas sinapsis la AChpuede inducir exocitosis.

Sitio postsinpticoAunque muchas de las vas de sealizacin

en los sitios pre y postsinpticos utilizan unospocos segundos mensajeros comunes (calcio,cAMP y cGMP), la especificidad local se puedelograr mediante el ensamblaje de complejosmultiproteicos sealadores, que permitiran unabioqumica eficiente y localizada. Uno de talescasos es el complejo de densidad postsinptica(PSD), una estructura proteincea de la especia-lizacin postsinptica, electrnicamente densa,en las sinapsis excitatorias (Figura 1). Se sabeque la PSD contiene una variedad de protenasque incluyen las relacionadas con el amortigua-dor de calcio. Tambin hay crecientes hallazgosde la distribucin subcelular especfica de pro-tenas en el sitio postsinptico (especialmenteespinas dendrticas) en reas especficas del ce-rebro (ejemplos de tales protenas sern discu-tidos ms adelante). Otros aspectos de la

agrupacin y el significado de la organizacindel PSD y de los receptores de neurotrans-misores postsinpticos se han revisado ltima-mente (61).

Seales de un gran nmero de estmulos ex-ternos, que incluyen neurotransmisores, facto-res de crecimiento y hormonas, convergen alespacio del ion calcio y es mediado luego pordiversas protenas intracelulares portadoras decalcio. Algunas de ellas, como la calmodulina,se expresan en una variedad de clulas, mien-tras que otras estn limitadas al sistema nervio-so y por ello se han llamado sensores de calcioneuronal (62-63).

Varias protenas neuronales ligadoras de cal-cio se han localizado en el compartimientopostsinptico. stas incluyen fodrina y -actinina-2 como elementos estructurales, tambin la mo-lcula reguladora calmodulina, proteinfosfatasaserina/treonina (PP2B), protena neuronalsensora de calcio VILIP, calretinina y caldendrn,una protena recientemente identificada. Hastaahora, caldendrn ha sido identificada solamenteen el compartimiento somato-dendrtico deneuronas y su inmunorreactividad est enrique-cida en la PSD.

Se han reportado efectos funcionales de va-rias de estas protenas. -actinina y Ca++/calmodulina estn implicadas en la unin depen-diente de calcio del receptor NMDA con lacitomatriz sinptica. La calmodulina en su formaligada al calcio es capaz de activar calmodulincinasa II (CamKII), una protena que es promi-nente en la PSD y participa en una variedad deprocesos neuronales que incluyen la promocinde la maduracin de sinapsis glutamatrgicas (64)y LTP (65). Por otra parte, se ha reportado unaumento de CamKII en las dendritas de neuronasque reciben estimulacin tetnica, debido a unaumento de la sntesis de protenas dendrticas.




Tambin se ha demostrado que PP2B defosforilaal receptor NMDA en una manera dependientede calcio, que produce una disminucin en el tiem-po promedio de apertura del canal (66).

Entre las enzimas implicadas en la integra-cin de la seal postsinptica est la protein-fosfatasa 1, una serin/treonin fosfatasa que estenriquecida en el cerebro y est localizada espec-ficamente en las espinas dendrticas (67). Se hademostrado que est implicada en la regulacinpor dopamina de las corrientes de calcio. Recien-temente fue identificada una protena asociada aPP1, denominada spinofilina, que se ha propues-to como la subunidad objetivo de PP1, que dirigela enzima hacia esos sustratos en el comparti-miento de la espina dendrtica (68).

Seales de calcio locales en ladendrita

Los hallazgos de las propiedades dinmicas delas dendritas se obtuvieron inicialmente en las c-lulas de Purkinje del cerebelo (69). Ms tarde seobtuvieron hallazgos similares en las neuronaspiramidales del hipocampo. Actualmente est bienestablecido que dendritas de diferentes neuronasdel SNC son capaces de una respuesta regenerativade calcio dependiente de voltaje, y por consiguientetienen los elementos necesarios para generarmicrodominios de calcio. Las corrientes dendrticasde calcio se han estudiado tanto en dendritas intac-tas como en dendritas aisladas (dendrosomas). Hay,as, indicios de la presencia de una variedad decanales dendrticos de calcio dependientes de vol-taje (que incluyen todos los tipos) tantofuncionalmente como anatmicamente. La litera-tura mdica actual es consistente con la presenciade diferentes canales de calcio en el soma, compa-rado con la dendrita. An ms, en las interneuronastalmicas hay pruebas indirectas que sugieren quesus terminales dendrticas estn aisladas elctri-

camente de su soma y axones, ya que la activacinde receptores metabotrpicos de glutamato pro-dujo, a la vez, la activacin de terminales dendr-ticos en ausencia de potenciales de accin; mientrasque un agonista metabotrpico de glutamato notuvo efecto sobre el soma (70).

Experimentos realizados en diferentes reas ce-rebrales han revelado que los canales de calciodendrticos pueden ser activados por propagacinretrgrada de los potenciales de accin, lo que pue-de ocasionar una elevacin importante del calciodendrtico. Potenciales postsinpticos excitatoriossubumbrales tambin pueden abrir canales de cal-cio y causar un aumento ms localizado en la con-centracin de calcio dendrtico. Sin embargo, losregistros in vivo de las clulas neocorticales de lascapas 2/3 en ratas anestesiadas no pudieron demos-trar potenciales de accin dependientes de calcio enlas dendritas piramidales neocorticales, lo que su-giere que cualquier aumento significativo de calcioen este compartimiento dendrtico es generado porpotenciales de accin desencadenados por sodio enel soma, al menos en este experimento (71).

La excitabilidad dendrtica es un fenmenoaltamente modulado, que puede ser influido porla composicin inica, la intensidad de la exci-tacin sinptica y los impulsos inhibitorios.Adems, los canales de calcio dendrticos pue-den ser modulados por diferentes eventospostraslacionales y las propiedades de los cana-les de calcio dependientes de voltaje son dife-rentes cuando son activados con diferentestrenes de potenciales de accin. As, es difcilextrapolar entre diferentes condiciones experi-mentales (in vivo e in vitro) y, an ms, genera-lizar a diferentes tipos de dendritas neuronales.

La identificacin de la mnima unidad de res-puesta activa elctrica en el sitio postsinptico per-manece como un problema importante. En las clulasde Purkinje se ha demostrado que despus de la acti-




vacin de fibras paralelas, una ramita de una espinadendrtica, con sus espinas asociadas, puede descar-gar como una unidad. Sin embargo, hallazgos re-cientes (72) apoyan la idea de que la unidad mspequea de respuesta elctrica en esa sinapsis(fibra paralela-dendrita de la clula de Purkinje)es la espina y no la ramita de espina, pues stasfueron capaces de responder como un comparti-miento elctrico y de concentracin de calciobajo la activacin sinptica de fibras paralelas.Adems, estos experimentos identificaron dospoblaciones funcionalmente distintas de espi-nas en el rbol dendrtico de las clulas de Pur-kinje, lo que demuestra el alto grado de complejidadde este sistema y abre la posibilidad de que es-pinas en otro tipo de neuronas puedan no serelctricamente homogneas.

Por ende, para agregar elementos adiciona-les con respecto de la complejidad de las espinasdendrticas, hay indicios experimentales de re-gistros de video, in vivo, que utilizan actinamarcada con protena verde fluorescente, querevelaron cambios anatmicos que ocurren entrminos de segundos en la espina de neuronashipocmpicas maduras (73).

ConclusionesEn este momento es claro que los canales inicos

no son molculas aisladas, sino que forman es-tructuras multimoleculares complejas. El diseoen la neurona presinptica est dispuesto de talmanera que permite su funcin en trminos demicrosegundos, lo que determina una falta de ho-mogeneidad de la neurona muy caracterstica, quecambia con el tiempo, es decir, el norte de la neu-rona es muy diferente al sur, y, an ms, esasdiferencias son mayores o menores dependiendode la actividad de la neurona.

A estos canales se les denomina compartimentosdinmicos, pues no son necesariamente fsicos. Dehecho, en la mayora de los casos son funcionales(por ejemplo, el microdominio de calcio slo existetransitoriamente). As, necesariamente se llega a otrasituacin que no se ha discutido en esta revisin: latemporalidad. Dejaremos para los lectores un mo-mento de reflexin sobre este ltimo tema hastauna prxima revisin de este importante aspectode la transmisin de seales en el SNC.

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Proteinas sinapticas