Presentation title Date Terapia Insulinica. Presentation titleSlide no 2Date

Presentation title Date

Terapia Insulinica

Presentation title Slide no 2Date


….nel luglio del 1921 i canadesi Banting e Best

La ”cosa” funziona!!

somministrano"l'insulina" ricavata dal pancreas di cane alla cagnetta Marjorie, diabetica. La glicemia cala...(presso l’Università di Toronto, producono il primo estratto pancreatico efficace nell’abbassare la glicemia negli animali)- Krogh collabora con Banting e Best- James Collip estrae insulina dal pancreas


Leonard Thompson, un ragazzo di 14 anni, fu il primo paziente ad essere trattato con un preparato insulinico

- non si rilevarono immediati benefici clinici e si formò un ascesso nel sito di iniezione

- le somministrazioni quotidiane portarono dopo pochi giorni ad un miglioramento evidente

- grazie all’ “insulina” il paziente visse altri 13 anni- inizia la produzione di insulina in Canada ed in U.S.A.

….il 23 gennaio 1923, primo paziente


Struttura dell’insulina

• L’insulina è composta da due catene di aminoacidi (catena A e catena B)

• La catena A è composta da 21 aminoacidi; la catena B è composta da 30 aminoacidi

Watkins et al. Diabetes and its Management, Ed. 6. Blackwell Publishing, 2003;

Catena A

Catena B

Presentation title Slide no 6DateSecrezione insulinica

secrezione in risposta ai pasti

Le persone affette da diabete (tutte le persone con diabete tipo 1 e molte delle persone con diabete tipo 2) hanno perso la capacità di regolare il livello della glicemia a causa della mancanza (totale o parziale) d’insulina. In queste persone è necessario somministrare insulina esogena.

secrezione basale

Time of day

0

10

20

30

40

50

60

70

0600 0900 1200 1500 1800 2100 2400 0300 0600

Insu

lin (

mU

/l)

DinnerBreakfast Lunch

Normal free insulin levels (Mean)

La funzione principale dell’insulina è quella di mantenere un livello di glicemia corretto in ogni momento della giornata

(70-110 mg/dL) favorendo l’entrata del glucosio nei tessuti dell’organismo (in particolare tessuto muscolare e tessuto adiposo) dove il glucosio viene utilizzato come fonte di energia per svolgere tutte le attività vitali per le cellule.


La produzione dell’insulina


Insulina umana

Insuline animali


Problemi principali con le insuline animali

• Macellazione (bovini, suini)• Raccolta e congelamento dei pancreas • Triturazione dei pancreas• Estrazione dell’insulina • Purificazione (doppia cristallizzazione)• Isolamento dei cristalli, lavaggio, asciugamento• Durata: 6 mesi• Resa: 100-200 mg di insulina cristallina per kg di pancreas

100 g di pancreas = 1 suino = 250 UI di insulina

• Immunogenicità (si tratta pur sempre di proteine eterologhe)

• Produzione (complesso e dispendioso sistema di preparazione)


• Attualmente l’insulina umana è largamente disponibile così come quella suina.

• L’insulina umana, prodotta mediante le tecniche di DNA ricombinanate (processo enzimatico per sostituire l’alanina in

posizione 30 con la treonina), è più idrosolubile di quella suina grazie alla presenza di un gruppo ossidrilico aggiuntivo

• La grande maggioranza delle preparazioni è attualmente fornita a pH neutro, il che migliora la stabilità e permette la conservazione per diversi giorni a T ambiente

• Le dosi di insulina sono espresse in unità (U). Un’unità di insulina è equivalente alla quantità di ormone richiesta per ridurre, nel coniglio

a digiuno, la concentrazione plasmatica di glucosio a 45 mg/dl (2,5 ml/L)

• Le preparazioni insuliniche vengono classificate, in funzione della loro durata d’azione, in brevi, intermedie e a lunga durata d’azione

Dalle insuline animali all’insulina umana


Insuline di sintesi

DISTINGUIAMO:

INSULINA UMANA:

• Rapida o regolare

• Intermedia

ANALOGHI:

• Ultrarapida

• Ultralenta / basale

Oggi tutte le insuline sono di sintesi in Europa:

no immunogenicità e reazioni allergiche delle vecchie preparazioni suine e bovine.


Insuline in commercio ad azione rapida/ultrarapida

Tipo di azioneTipo di azione NomeNome Inizio Inizio PiccoPicco DurataDurata

Analogo Rapido Analogo Rapido (Ultrarapida)(Ultrarapida)

NovorapidNovorapid

HumalogHumalog

ApidraApidra

da 0.15 a da 0.15 a 0.35 0.35 1-3 ore1-3 ore 3-5ore3-5ore

RapidaRapida

Umana RegolareUmana Regolare(Actrapid)(Actrapid)

Humulin RHumulin R0.300.30 2-3 ore2-3 ore 5-8 ore5-8 ore


Limiti dell‘insulina umana solubile

7:007:00 9:00 11:00 13:00 15:00 17:00 19:00 21:00 23:00 1:00 3:00 5:00

Livello insulinico fisiologico Insulina umana

lll Ipoinsulinizzazione

Iperinsulinizzazione

•Elevate escursioni della glicemia postprandiale

•Aumentato rischio d’ipoglicemia

•Tempistica di somministrazione


Limiti dell’insulina Limiti dell’insulina umana regolareumana regolare

• lento inizio d’azione dopo somministrazione s.c. • somministrazione 30-45 minuti prima del pasto• rischio di ipoglicemia se il pasto è ritardato• copertura non adeguata del picco iperglicemico post-prandiale• titolazione efficace in base ai carboidrati assunti

Effetti della durata d’azione prolungata:• ipoglicemia post-prandiale tardiva• ipoglicemia notturna

Bolli B. et al., New Engl. J. Med. 1984; 310:1706-11

0 2 4


• Problemi con le insuline umane rapide• Da somministrarsi 30-45 min prima del pasto• Assorbimento variabile da diverse sedi di iniezione• Rischio di ipoglicemie tra i pasti• Aumento di peso corporeo

• Problemi con le insuline umane intermedie/lente /ultralente• Assorbimento erratico• Insufficiente insulinizzazione “basale” (soprattutto all’alba)• Rischio di ipoglicemie notturne• Aumento di peso corporeo

Problemi con le insuline umane


Insulina Insulina Umana Umana FarmacodinamicaFarmacodinamica

insulinainsulina10-3esamero

L’insulina umana regolare polimerizza in forma di dimeri o esameri nel sito di

iniezione. L’assorbimento s.c.

deve avvenire in forma monomerica: la polimerizzazione determina il ritardo nell’inizio d’azione.


Analoghi di insulina ad azione ultrarapidaAnaloghi di insulina ad azione ultrarapida

• Vanno somministrati in concomitanza del pasto, subito prima o anche subito dopo,

• iniziano ad agire in pochi minuti, • raggiungono il picco dopo 1 ora, • cessano di funzionare dopo 3-5 ore.

0 2 4


Modifica sequenza catena B


Analogo Rapido Analogo Rapido dell’Insulinadell’Insulina

FarmacodinamicaFarmacodinamica

Il cambio di posizione di uno o più aminoacidi rende le molecole di insulina

elettricamente repulsive tra di loro, per cui rimangono in forma monomerica

dopo iniezione10-3esamero10810-3esamero10-8


Insulinemia dopo Iniezione s.c. con Regolare e Analogo in Volontari Sani (n=10)

Howey D.C., et al.: Diabetes 1994;43:396-402.

0 1 2 3 4 5 6 7 8 910 11 12

5

4

3

2

1

0

Tempo (ore)

ANALOGOREGOLARE

Insu

lin

a S

ieri

ca (

ng

/ml)


Possibilità di somministrazioneimmediatamente

pre-prandiale

L. Garcia et al. Treatment with the insulin analogue lispro in children and adolescents with type 1 diabetes mellitus: evaluation over 3-year period.

Diab Nutr Metab 15: 7-13; 2002

Prevenzione piccoiperglicemico post-prandiale

Rami B and Schober E. Postprandial glycemia after administration of regular insulin and insulin lispro to children and adolesctents with diabetes .

Eur J Pediatr 156: 838-840; 1997

Maneggevolezza in malattie intercorrenti

Migliore se utilizzo

microinfusore

Riduzione ipoglicemie

notturne

Mohn A, Matyka KA,Harris DA, Ross KM, Edge JA, Dunger DB Lispro or regular insulin for multiple injection therapy in adolescence. Differences in free insulin and glucose levels overnight.Diabetes Care. 1999 Jan;22(1):27-32.

vantaggi

Possibilità di somministrazione

post-prandiale(utile nell’infanzia)


Possibilità di somministrazioneimmediatamente

pre-prandiale

L. Garcia et al. Treatment with the insulin analogue lispro in children and adolescents with type 1 diabetes mellitus: evaluation over 3-year period.

Diab Nutr Metab 15: 7-13; 2002

Prevenzione piccoiperglicemico post-prandiale

Rami B and Schober E. Postprandial glycemia after administration of regular insulin and insulin lispro to children and adolesctents with diabetes .

Eur J Pediatr 156: 838-840; 1997

Maneggevolezza in malattie intercorrenti

Migliore se utilizzo

microinfusore

Riduzione ipoglicemie

notturne

Mohn A, Matyka KA,Harris DA, Ross KM, Edge JA, Dunger DB Lispro or regular insulin for multiple injection therapy in adolescence. Differences in free insulin and glucose levels overnight.Diabetes Care. 1999 Jan;22(1):27-32.

vantaggi

Possibilità di somministrazione

post-prandiale(utile nell’infanzia)

Ridotta durata

svantaggi

Impossibilitàdi spuntini

Necessità di basale ottimale

Costo


Analoghi rapidiAnaloghi rapidi linee guida ISPAD 2007 linee guida ISPAD 2007

Lispro (Humalog) ed Aspart (Novorapid) comportano una significativa riduzione degli episodi ipoglicemici, stimata pari a 0.2 episodi per paziente (Cochrane Review). Questa differenza è confermata per gli adolescenti ma non per l’età pre-pubere

In caso di ipoglicemia grave, tale differenza è di 46.1 vs 26.8 a favore degli analoghi, ma non è confermata per adolescenti e bambini

Pediatrics 2001;108:1175; Horm Res 2004;62:265; Diabetes Care 1999:22:784;

Pediatrics 1997:100:968; Clin Ther 2002;24:629; Diabet Med 2004:21:769;

Diabet Med 2000:17:762; Diabet Med 2001;18:654


Sia l’insulina regolare che l’analogo rapido possono essere somministrate endovena.

Il loro effetto è sovrapponibile ma l’analogo rapido costa di più.

Si consiglia (?) l’utilizzo della rapida in corso di:

1. Chetoacidosi diabetica

2. Interventi chirurgici


Cochrane review 2006Cochrane review 2006

L’HbA1c nei soggetti in terapia con analoghi rapidi dell’insulina è 0.1%

inferiore rispetto a quelli senza analoghi. Tale differenza diventa di

0.2% in caso di microinfusore.

MA in bambini ed adolescenti, l’HbA1c non migliora con gli

analoghi.

Ford-Adams ME et al. Diabet Med 2003;20:656; Deeb LC et al. Pediatrics 2001;108:1175; Tubiana-Rufi N et al. Horm Res 2004;62:265; Tupola S et al. Diabet

Med 2001;18:654; Holcombe JH et al. Clin Ther 2002;24:629


4:004:00 16:0016:00 20:00 20:00 24:0024:00 4:004:00 8:008:0012:0012:008:008:00

E per l’insulinizzazione basale?

Insulina Insulina ai pastiai pasti


Insuline in commercio ad azione lenta

Tipo di azioneTipo di azione NomeNome Inizio Inizio PiccoPicco DurataDurata

IntermediaIntermedia Humulin IHumulin I 2 2 4-6 ore4-6 ore 8-14 ore8-14 ore

Analogo Analogo ultralentoultralento

LevemirLevemir 1-21-2 6-12 ore6-12 ore 20-24 ore20-24 ore

Analogo Analogo ultralentoultralento LantusLantus 2-42-4 nessunonessuno 24 ore24 ore


Insuline basali: le scelte

Principio attivo Nome commerciale

Glargine Lantus®

Detemir Levemir®

Insulina NPH Humulin I®


Insulina intermedia NPHInsulina intermedia NPHNon mima la secrezione basale di insulina:• Assorbimento variabile• Picco pronunciato• Durata di 10-14 ore • Richiede 2 somministrazioni/die per provvedere alla

copertura dell’insulina basale delle 24 ore• Necessità di risospensione• Ipoglicemie diurne e notturne

Vantaggi: miscelabile con rapida ed ultrarapida

1. 1. Chan JL et al. Mayo Clin Proc. 2003;78:459-467.Chan JL et al. Mayo Clin Proc. 2003;78:459-467.2.2. Leahy JL. In: Leahy JL, Cefalu WT, eds. Insulin Therapy. New York, NY: Marcel Dekker, Inc.; 2002.Leahy JL. In: Leahy JL, Cefalu WT, eds. Insulin Therapy. New York, NY: Marcel Dekker, Inc.; 2002.3. 3. Bergenstal RM et al. In: DeGroot LJ, Jameson JL, eds. Endocrinology WB Saunders Co.; 2001:821-835.Bergenstal RM et al. In: DeGroot LJ, Jameson JL, eds. Endocrinology WB Saunders Co.; 2001:821-835.


L’insulina NPH mostra elevata variabilità L’insulina NPH mostra elevata variabilità intraindividualeintraindividuale

• L’inadeguata sospensione di insulina NPH è un fenomeno comune

• Alterata miscelazione causa scarso controllo della patologia diabetica

L’insulina NPH deve essere capovolta almeno 20 volte


pH acido

100

120

180

200

100

120

180

200

100

120

180

200

AssorbimentoAssorbimentostabile stabile

pH neutro

Elimina 1 residuo Gly (cat. A)

Aggiunta di 2 residui Arg (cat. B)


vantaggi

Glargina

Utilizzo con la penna

Buona insulinizzazione basale(onda quadra)

Pieber TR Long acting insulin analogues: can they provide a basal insulin level?J Pediatr Endocrinol Metab. 1999;12 Suppl 3:745-50.

Ridotto rischio di ipoglicemie

Mohn A, Strang S, Wernicke-Panten K, Lang AM, Edge JA, Dunger DB. Nocturnal glucose control and free insulin levels in children with type 1 diabetes by use of the long-acting insulin HOE 901 as part of a three-injection regimen. Diabetes Care. 2000 Apr;23(4):557-9.

Maggiore flessibilità dello stile di vita

Bradley C, Speight J Patient perceptions of diabetes and diabetes therapy: assessing quality of life.Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:64-9.

Riduzione dell’effetto alba

Bolli G Clinical strategies for controlling peaks and valleys: type 1 diabetes.Int J Clin Pract Suppl. 2002 Jul;(129):65-74.




Glargina


Riduzione dell’effetto albaUtilizzo con la penna

svantaggi

Impossibile miscelazione con altre insuline (?)

Dolorabilità in sede di iniezione (6% vs 0.8% dell’NPH)

Effetto su retinopatia proliferante (?)

Aumentata affinità per i recettori dell’IGF1 (?)Micropolicistosi ovarica (?)

Effetto “tramonto”

Off-label <6 anni (?)


Glargine - linee guida Glargine - linee guida • Durata: 24 ore, sebbene dopo la 20a ora si osserva una

riduzione dell’efficacia

• Può essere somministrata prima di colazione, di cena o al bed time con efficacia uguale, ma la somministrazione prima di colazione può ovviare alla persistenza di eventuali ipoglicemie notturne (studio su adulti).

Hamann A Diabetes Care 2003; 26: 1738


Eliminazione residuo di Thr e aggiunta di una catena di acido miristico (cat. B)


HSA: human serum albumin

Distribution

AbsorptionReceptor

interaction

HSAHSA

HSA

HSA

Pen

HSA

HSA

HSACapillary

HSAHSA

HSA

HSA

IR

Detemir legata 98% proteine plasmaticheIl legame con l’albumina non interferisce con la

farmacocinetica di altri farmaci almeno a concentrazioni terapeutiche.


vantaggi

DETEMIR

Utilizzo con la penna




Riduzione dell’effetto alba





Riduzione dell’effetto albaUtilizzo con la penna

svantaggi

Difficile (ma possibile) miscelazione con altre insuline

Apparente aumento del fabbisogno basale (0.4U/kg) ma senza aumento del BMI!!

Bi-somministrazione per ovviare all’effetto tramonto?

DETEMIR

Off-label < 6 anni


Dove è indicata Detemir

• A dosi medio basse può sostituire la NPL – ISOFANO verso cui ha il vantaggio della scarsa incidenza delle ipoglicemie notturne e della più lunga durata.

• A dosi medio alte copre quasi tutta la giornata in fino al primo pomeriggio

• Vi sono già soggetti che praticano due dosi di Levemir


Detemir - linee guida Detemir - linee guida • Efficace negli adulti dalla 6a alla 23a ora dopo la mono-

somministrazione giornaliera. In età pediatrica, e’ consigliabile la bi-somministrazione.

• In bambini ed adolescenti, è dimostrato un incremento ponderale inferiore rispetto alla insulina NPH (studi in corso verso Glargine).

Robertson KJ Diabet Med 2007; 24:27


NPH insulin Glargine Detemir

Dose at each injection: 0.4 U/kg, thighDose at each injection: 0.4 U/kg, thigh

Clamp 1 Clamp 2 Clamp 3 Clamp 4

GIR

mg/(

kg•m

in)

0 6 12 2418

Time (hours)

8.0

6.0

4.0

2.0

00 6 12 2418

Time (hours)

8.0

6.0

4.0

2.0

00 6 12 2418

Time (hours)

8.0

6.0

4.0

2.0

0

Patient 1 Patient 2 Patient 3

Profili di infusione di glucosio seguenti a 4 iniezioni non consecutive di Profili di infusione di glucosio seguenti a 4 iniezioni non consecutive di identiche dosi (0.4U/kg, sulla coscia) in tre soggettiidentiche dosi (0.4U/kg, sulla coscia) in tre soggetti

Limiti nel profilo di azione dell’insulina Limiti nel profilo di azione dell’insulina basalebasale


Humalog NPL: analogo rapido protaminato

• Inizio d’azione: 1-4 ore

• Picco d’azione: 6 ore

• Durata d’azione: fino a 15 ore

Miscelabile con Humalog


• Rispetto all’insulina intermedia, sia Glargine e Detemir conferiscono una maggior stabilità al controllo glicemico giornaliero, con la Detemir che mostra la minor variabilità intraindividuale.

• In entrambi i casi, i risultati principali non sono in termini di riduzione dell’HbA1c bensì del numero di ipoglicemie.

• Il loro effetto è maggiormente prevedibile rispetto all’insulina NPH.

• Queste insuline non sono licenziate al di sotto dei 6 anni. Tuttavia esistono dati sperimentali sul loro utilizzo anche al di sotto di questo limite.

• Nella terapia Basal-Bolus, devono costituire il 40%-60% del fabbisogno insulinico giornaliero.


Ma esiste una miscela già pronta di:

Analogo rapido

Insulina lenta


Le insuline umane NN

• Insuline ad azione rapida• Insuline ad azione intermedia• Insuline ad azione lenta• Insuline premiscelate

Ore dalla somministrazione 0 24

Actrapid

Monotard

Protaphane

Actraphane 20/80

Ore dalla somministrazione

Actraphane 50/50

0 24


Tempo: ore-2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22

0

1

2

3 Mix 50™Humalog

Mix 25™Humalog

flaconi, cartucce

flaconi, cartucce,penne pre-riempite


Pre-miscelate – Linee GuidaPre-miscelate – Linee Guida

• Dati sull’uso esclusivo di premiscelate con R e NPH, dimostrano un peggior controllo glicemico rispetto alla sommistrazione con miscele estemporanee.

• Disponibili insuline pre-miscelate con analoghi rapidi ed insulina NPH. Sebbene i dati sul loro utilizzo siano praticamente assenti, si ritiene che tali insuline siano “vincolanti” e meno gestibili in pediatria.


PENNE PRE-RIEMPITE (USA E GETTA)


PENNE PER CARTUCCEPENNE PER CARTUCCE

Anche con la mezza unità

Presentation title Date

SCHEMI DI TRATTAMENTO INSULINICO


perciò lo schema più simile prevede:

tre somministrazioni di Insulina pronta (Prima dei pasti) e una

di ritardata ( Bed Time).

Schemi di terapia insulinicaSchemi di terapia insulinica

L’orientamento attuale è di mimare il L’orientamento attuale è di mimare il

più possibile la secrezione insulinica più possibile la secrezione insulinica

fisiologicafisiologica


Schemi di terapia insulinica

. 4 iniezioni/die: Basal BolusBasal Bolus, Gold Standard nel DM1 (rapida a colazione-pranzo-cena e lenta bed-time)

. 1 Ipo Orale + Insulina Lenta: Basal Oral Therapy BOTBasal Oral Therapy BOT

. SITSIT: 3 Iniezioni di insulina rapida in corrispondenza dei tre pasti principali


8 12 16 20 24 4 88 12 16 20 24 4 88 12 16 20 24 4 88 12 16 20 24 4 8OreOreOreOre

TERAPIA OTTIMALE

Insulina LISPRO o ASPART ai pastiInsulina LISPRO o ASPART ai pasti

Insulina GLARGINE ore 23Insulina GLARGINE ore 23


SCHEMA INTENSIVO

8 12 16 20 24 4 88 12 16 20 24 4 88 12 16 20 24 4 88 12 16 20 24 4 8OreOreOreOre

Insulina pronta prima dei tre pastiInsulina pronta prima dei tre pastiInsulina intermedia ore 22-23Insulina intermedia ore 22-23


SCHEMA SEMINTENSIVO

8 12 16 20 24 4 88 12 16 20 24 4 88 12 16 20 24 4 88 12 16 20 24 4 8OreOreOreOre

Insulina pronta a colazione e pranzoInsulina pronta a colazione e pranzoInsulina premiscelata 30/70 a cenaInsulina premiscelata 30/70 a cena


SCHEMA CONVENZIONALE

8 12 16 20 24 4 88 12 16 20 24 4 88 12 16 20 24 4 88 12 16 20 24 4 8OreOreOreOre

Insulina premiscelata 30/70 Insulina premiscelata 30/70 a colazione ed a cenaa colazione ed a cena


La scelta dello schema insulinico dipende da:

Fattori glicemici- valori di HbA1c- prevalente iperglicemia postprandiale- prevalente iperglicemia a digiuno- iperglicemia postprandiale e a digiuno

Fattori legati al paziente- età e spettanza di vita- educazione e motivazione- attitudine e capacità- stile di vita• alimentazione, variabilità dei pasti, numero e distribuzione dei

pasti• attività fisica• attività lavorativa- compliance

Caratteristiche delle formulazioni insuliniche


Varia da soggetto a soggetto in base all’apporto calorico e dispendio energetico

FABBISOGNO INSULINICOFABBISOGNO INSULINICO

15%15% prima di colazioneprima di colazione30%30% prima di pranzoprima di pranzo30%30% prima di cenaprima di cena (rappresentate da insulina pronta)(rappresentate da insulina pronta) 25%25% (intermedia) prima di coricarsi (intermedia) prima di coricarsi (comunque 3 ore dopo (comunque 3 ore dopo

la cena)la cena)

in in ItaliaItalia

in generein genere 0.5 - 10.5 - 1 UI/Kg di peso corporeoUI/Kg di peso corporeo

la dose totale deve essere distribuita a seconda dei pasti:la dose totale deve essere distribuita a seconda dei pasti:


E’ possibile tornare a terapia orale nel diabete tipo 2 ?

• Si, se il motivo del trattamento insulinico è un fatto intercorrente (evento acuto, stress chirurgico, ecc…).

• Si, con evidenza di buona secrezione del peptide C e funzione renale normale ed assenza di altre controindicazioni

• E’ sempre comunque utile associare insulinosensibilizzanti se non controindicati


• Dalla scoperta dell’insulina ad oggi sono stati realizzati numerosi e straordinari miglioramenti per quanto riguarda la possibilità di curare i pazienti diabetici

• Da questo punto di vista, l’uso delle insuline umane ha rapprensentato uno tra i più importanti cambiamenti avvenuti negli ultimi anni

• Alcuni problemi, tuttavia, rimangono irrisolti anche con le insuline umane



Analoghi Rapidi

Lispro: presenta nella catena B l’inversione dei ddue aminoacidi prolina e lisina rispettivamente in posizione 28 e

29

Aspart:sostituzione al residuo di prolina in posizione 28 della catena B dell’acido aspartico

Glulisina: sostituzione


6-56

Insu

lin

Eff

ect

Levemir®

analogo rapido ai pasti + analogo lento alla sera

NovoRapid®

BB (basal bolus therapy)


In

su

lin

Eff

ect

Levemir®

BOT (basal oral therapy)

analogo lento alla sera +/- OHA


SIT (supplementary intensive therapy)

analogo rapido ai pasti +/- OHA

Insu

lin

Eff

ect

NovoRapid®

Documents

Presentation title Date Terapia Insulinica. Presentation titleSlide no 2Date