Prediction of epileptic seizures by preictalspikes in intracranial electroencephalogram

recordings of epilepsy patients.

Tesis presentada para optar al título deMagíster en Ingeniería Electrónica y de Computadores.

por

Catalina Alvarado Rojas

Universidad de los AndesFacultad de Ingeniería

Departamento de Ingeniería Eléctrica y ElectrónicaJulio de 2009

2

Abstract

In slices of human temporal lobe tissue with hippocampus sclerosis, electrical ac-tivity during the seizure (ictal period) is preceded by preictal spikes with distinct mor-phologies and cellular properties. We examine whether such patterns are also detectedin vivo and whether they can be useful as a new electrophysiological marker of pre-ictal changes. For this purpose, we develop an automatic spike detection using time-frequency analysis based on wavelet transform modulus maxima (WTMM). In order toevaluate if changes observed in preictal spiking are unique to this period or they appearbefore, we propose two pattern classification algorithms over long periods of time. First,we develop a similarity analysis based on cross-correlation between spike waveformsto separate preictal spikes from all other detected spikes. Second, k-means algorithmis used to obtain clusters with similar patterns. ROC (Receiver-Operating Character-istics) curves are used for setting purposes, giving high average values of sensitivity(85,3 %) and specificity (90,4 %). Applying k-means algorithm, an appropriate struc-ture of clusters is obtained, with an average silhouette coefficient of0,52. Long-termevaluation shows that these patterns are not unique to the period previous to seizureonset, but they appear up to 10 hours before, especially during sleep. High amplitudepreictal spikes seem to have predecessors of lower amplitude, who evolve in time.

1

Índice general

Prefacio 7

Introducción 8

1. Neurofisiología 101.1. Sistema Nervioso Central . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

1.1.1. Neuronas y neurotransmisores . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101.2. Electroencefalografía(EEG) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121.3. Epilepsia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

1.3.1. Definición . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 151.3.2. Clasificación de crisis epilépticas . . . . . . . . . . . . . . . . 161.3.3. Epilepsia de lóbulo temporal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 181.3.4. Patrones en actividad epiléptica . . . . . . . . . . . . . . . . . 19

2. Materiales 222.1. Base de datos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 222.2. Pre-procesamiento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22

3. Métodos 273.1. Detección de spikes epilépticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27

3.1.1. TransformadaWavelet . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 273.1.2. Detección de singularidades: Modulus Maxima . . . . . . . . . 303.1.3. Algoritmo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31

3.2. Extracción de características . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 313.3. Clasificación y Clustering de spikes preictales . . . . . . . . . . . . . . 32

3.3.1. Clasificación semi-automática a partir de cross-correlation . . . 323.3.2. Clustering con algoritmo k-means . . . . . . . . . . . . . . . . 33

4. Resultados 394.1. Valores predictivos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 394.2. Curvas Receiver-Operating Characteristics (ROC) . . . . . . . . . . . . 394.3. Cross-correlation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 404.4. K-means . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41

2

Conclusiones 46

3

Índice de figuras

1.1. Hemisferios cerebrales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111.2. Lóbulos cerebrales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121.3. Vista interior del cerebro . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131.4. Neurona . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 141.5. Axón de la neurona en estado de reposo . . . . . . . . . . . . . . . . . 141.6. Axón de la neurona al ser estimulada, produciendo un potencial de acción 151.7. Potencial de acción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 161.8. Señal EEG . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 161.9. Montaje con electrodos subdurales unidimensionales . . . . . . . . . . 171.10. Montaje con electrodos subdurales unidimensionales . . . . . . . . . . 181.11. Montaje con electrodos profundos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 191.12. Períodos de la señal EEG en pacientes epilépticos . . . . . . . . . . . . 201.13. Ubicación del hipocampo y su corte transversal . . . . . . . . . . . . . 211.14. Spike epiléptico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21

2.1. Visualización de electroencefalografía intracraneal mediante resonan-cia magnética . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

2.2. Montaje bipolar para un paciente con 43 electrodos . . . . . . . . . . . 232.3. Respuesta del filtro pasa-altas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 242.4. Respuesta del filtro notch . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 242.5. Respuesta del filtro pasa-altas con frecuencia de corte 0.5Hz . . . . . . 252.6. Respuesta del filtro Notch con frecuencia de corte 50HZ . . . . . . . . 26

3.1. Función madre y su transformada de Fourier . . . . . . . . . . . . . . . 283.2. Rectángulos de Heisenberg para una wavelet en dos posiciones diferentes 293.3. Función wavelet para diferentes escalas diádicas . . . . . . . . . . . . . 303.4. Señal iEEG original y su escalograma en el dominio tiempo-frecuencia 313.5. Características de los spikes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 333.6. Distribución de amplitud y duración para spikes preictales (PIP) e in-

terictales (IIP) en todos los pacientes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 343.7. Cross-correlation of preictal reference pattern with preictal and interic-

tal patterns . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 353.8. Función de densidad de probabilidad ajustada a los datos de cross-

correlation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35

4

3.9. Proyección de los datos en la dirección de mayor varianza . . . . . . . 363.10. Puntaje para las primeras 30 componentes . . . . . . . . . . . . . . . . 373.11. Scatter de las tres primeras componentes principales . . . . . . . . . . . 37

4.1. Curvas Receiver-Operating Characteristic para todos los pacientes . . . 404.2. Resultado de la segmentación un minuto y 3 horas antes del inicio de

la crisis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 414.3. Silueta para el algoritmo de k-means conk = 3 . . . . . . . . . . . . . 424.4. Silueta para el algoritmo de k-means conk = 2 . . . . . . . . . . . . . 424.5. Resultados del método k-means conk = 3 . . . . . . . . . . . . . . . . 444.6. Superposición de spikes preictales que muestra la evolución en amplitud 444.7. Spikes preictales de mayor y menor amplitud en registros largos de tiempo 45

5

Lista de Tablas

1.1. Clasificación de Crisis Epilépticas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20

4.1. Matriz de contingencia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 394.2. Rango de frecuencia y umbral óptimo de la detección de spikes . . . . . 404.3. Silhouette Coefficients (SC) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43

6

Prefacio

“ El príncipe (Liov Nikolayevich Mishkin) necesitaba reflexionar sobre aquellosfenómenos, pues ahora advertía claramente que en ningún momento había sido juguetede una alucinación... Recordó los síntomas que anunciaban los ataques de epilepsia tan-tas veces sufridos. En plena crisis de angustia, de opresión, de atontamiento, le parecíaque de repente le ardía el cerebro y que todas las fuerzas vitales de su ser adquiríanun ímpetu prodigioso. En aquellos momentos, fugacísimos, el sentido, la conscienciade la vida se multiplicaban en él. El corazón y el espíritu se le iluminaban con unaclaridad cegadora. Toda su agitación, sus dudas, sus angustias, culminaban en una granserenidad hecha de alegría, de armonía, de esperanza que le llevaba al total conocimien-to, a la comprensión de la causa final, al minuto sublime. Pero aquellos momentos radi-antes, aquellos relámpagos de intuición, presagiaban el instante decisivo que predecíaal ataque. Y ese instante era terrible y estaba por encima de sus fuerzas. Cuando, unavez curado, el príncipe recordaba los síntomas del ataque, se decía que esos segundosde lucidez, en que la hiperestesia de la sensibilidad y de la consciencia hacen surgir unaforma de vida superior, no eran sino fenómenos mórbidos, alteraciones del estado nor-mal; lejos, pues, de tener relación con una vida superior, debe considerárselos como lasmanifestaciones más bajas del ser... Si en ese preciso momento, es decir, en el últimoperíodo consciente inmediatamente antes del ataque, pudo decirse clara y deliberada-mente: “por ese instante puede darse toda una vida”, es porque valía, en efecto, comouna vida entera.”

(“El idiota”, Fedor Dostoyevski)

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Introducción

La epilepsia es una de las alteraciones más comunes de sistema nervioso centraly afecta al1 % de la población mundial [1]. Esta condición neurológica se manifiestacon crisis espontáneas y recurrentes que pueden alterar tanto los estados mentales co-mo los estados físicos, exponiendo al paciente a situaciones de peligro. Las crisis sonoriginadas por una descarga excesiva y sincrónica de grupos de células cerebrales. Engeneral, malformaciones genéticas y adquiridas inducen daño cerebral que contribuyeal desarrollo de esta patología. Frecuentemente estos factores originan pérdida de neu-ronas en las regiones CA1 y CA3 del hipocampo [2]. Esta lesión, llamada esclerosis delhipocampo, causa la mayoria de epilepsias de lóbulo temporal mesial, las cuales son po-bremente controladas por la farmacología actual y requieren extracción quirúrgica dela región afectada [3], relacionada con procesos de memoria [2].

Los pacientes epilépticos experimentan frecuentemente auras, sentimientos especí-ficos de alerta antes de la crisis. Estos síntomas incluyen irritabilidad, depresión, desór-denes de sueño, náuseas y dolor de cabeza [4]. Desde 1990 diferentes métodos depredicción han sido propuestos, basados en la actividad eléctrica del cerebro, informa-ción parcialmente registrada en el electroencefalograma (EEG) [5]. Aún si la existenciade un período preictal (antes del inicio de la crisis) no es totalmente claro, algunas ob-servaciones sugieren que características eléctricas distintas pueden ser determinadasentre los períodos preictal e interictal (sin crisis). Los diferentes estudios pueden serclasificados en tres grupos generales: lineales, no lineales y en análisis de sincronía[6]. Los métodos lineales incluyen análisis espectral [7], reconocimiento de patrones[8] [9], análisis tiempo-frecuencia [10], estadística [11], y métodos de aprendizaje [12][13]. El análisis no-lineal incluye exponentes de Lyapunov, densidad de correlación,dimensión de correlación, e índice de similaridad [4]. Aunque estos métodos puedenproveer diferentes medidas para ambos periodos, una interpretación fisiológica de losresultados es generalmente difícil. Finalmente, las medidas de sincronía consisten en elcálculo y análisis de la sincronía de fase [14]. El trabajo actual en predicción de crisisestá enfocado en análisis lineal y sincronía, sin embargo, un predictor lo suficiente-mente efectivo no ha sido aún desarrollado.

El objetivo de esta investigación es el análisis de patrones epileptiformes en señalesEEG intracraneales de pacientes con epilepsia de lobulo temporal mesial, causada poresclerosis del hipocampo. Los spikes epilepticos son detectados utilizando un méto-do de detección de singularidades basado en el valor máximo de los coeficientes de la

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transformada wavelet [15]. El método tiene una sensibilidad de85,3 % y una especifici-dad de90,4 %, valores óptimos obtenidos de las curvas ROC (Receiver-Operating Char-acteristic) [16]. Una vez los eventos epilépticos son extraídos, diferentes característicasmorfológicas son evaluadas, incluyendo amplitudes, puntos inicial y final, duración ypendiente entre los dos picos. Los valroes de estas características muestran la existenciade una población distinta inmediatamente anterior al inicio de la crisis. En particular,estos spikes preictales son de gran interés para la investigación médica, ya que al pare-cer están relacionados con el desarrollo de la crisis [2]. Posteriormente, se aplican dosmétodos con el fin de segmentar esos spikes preictales y analizar su comportamien-to sobre largos períodos de tiempo. Primero, se desarrolla un método semiautomáticode clasificación al seleccionar un spike de referencia y compararlo con los demás porestimación de cross-correlation. Segundo, el algoritmo de clustering k-means es imple-mentado, minimizando la distancia de cada patrón al objeto representativo (centroide)de su cluster respectivo. La evaluación del desempeño del clustering está basada en elsilhouette coefficient (SC), cuyo valor promedio obtenido es0,52. La aplicación de losalgoritmos en registros largos de tiempo muestra que los spikes preictales no son úni-cos a algunos segundos antes de la crisis, sino que se pueden presentar hasta 10 horasantes del inicio. Estos spikes se presentan con mayor frecuencia en estados de sueño.Otros resultados sugieren una evolución en amplitud de los spikes preictales, los cualesse presume que son originados por la misma fuente. Debido a que estos spikes estánfuertemente relacionados con el desarrollo de la crisis, ellos pueden ser útiles como unindicador del período preictal.

9

Capítulo 1

Neurofisiología

1.1. Sistema Nervioso Central

El sistema nervioso es un tejido especializado formado por células nerviosas, lla-madas neuronas. Es el encargado de controlar, junto con el sistema endocrino, las difer-entes funciones del organismo como los pensamientos, las emociones, las impresiones,la memoria y el movimiento. El sistema nervioso se divide en [17]:

Sistema Nervioso Central (SNC): recibe los estímulos sensitivos, los procesa ytransmite la respuesta a éstos. Está compuesto por el encéfalo y la médula espinal.El encéfalo es la estructura más compleja del cuerpo humano y está divididoen cerebro anterior y cerebro posterior, este último incluye la protuberancia, elcerebelo y el bulbo raquídeo.

El cerebro está conformado por dos hemisferios, izquierdo y derecho, conectadospor el cuerpo calloso (Fig. 1.1). Cada hemisferio posee cuatro lóbulos: frontal,temporal, parietal y occipital encargados de las diferentes funciones nerviosas ymotoras. En la figura 1.2 se muestra la distribución de estas zonas.

En el interior del cerebro se encuentran el tálamo, hipotálamo y glándula pineal,regiones relacionadas directamente con la aparición de las crisis epilépticas (Fig.1.3). Su superficie se conoce como corteza cerebral.

Sistema Nervioso Periférico (SNP): transporta los estímulos sensitivos al SNC yda respuesta del SNC a los diferentes centros motores. Está conformado por los12 nervios craneales y 31 nervios espinales. El SNP se puede dividir en somático,encargado de activar las funciones orgánicas y autónomo, encargado de protegery regular el gasto de energía del organismo.

1.1.1. Neuronas y neurotransmisores

Las neuronas son las células encargadas de generar y transmitir los impulsos eléc-tricos tanto en el cerebro como en el resto del cuerpo. Las neuronas están compuestas

10

Figura 1.1: Hemisferios cerebrales

HEMISFERIO

CEREBRAL

IZQUIERDO

HEMISFERIO

CEREBRAL

DERECHO

por un cuerpo celular y dos tipos de ramificaciones, las dendritas y el axón, encargadasde recibir y transmitir los impulsos nerviosos respectivamente (Fig. 1.4).

Las señales eléctricas producidas en la neurona son causadas por la carga de lasdiferentes sustancias químicas tanto en el núcleo como en el exterior de la neurona.Esta señal se conoce como potencial de acción y se origina por un flujo de sodio (Na+),potasio (K+), cloro (Cl−) y otros iones a través de la membrana celular (Fig. 1.4). Enreposo, se dice que la célula o la neurona está polarizada y presenta las siguientescaracterísticas [18]:

La concentración deNa+ en el interior de la célula es mucho menor que en elexterior.

El exterior de la célula está cargado positivamente con respecto al interior.

Para balancear la carga, ionesK+ entran a la célula, causando una mayor con-centración de estos iones en el interior.

Un estado de equilibrio es establecido con una diferencia de potencial del ordende -60 a -100mV del interior con respecto al exterior.

Este estado de reposo se mantiene hasta que algún estímulo proveniente de otraneurona o célula sensitiva afecte el equilibrio (Fig. 1.5), (Fig. 1.6) .

Despolarización: la membrana celular se vuelve permeable a los ionesNa+, demanera que entran a la célula rápidamente, en un efecto de avalancha. Los iones

11

Figura 1.2: Lóbulos cerebrales

LÓBULO FRONTAL

LÓBULO PARIETAL

LÓBULO TEMPORAL

LÓBULO OCCIPITAL

K+, cargados también positivamente, intentan salir de la célula, pero no alcanzanla velocidad de los primeros. Cuando los ionesNa+ terminan su flujo al interiorde la célula, se alcanza un nuevo estado de equilibrio, pero esta vez el interior espositivo con respecto al exterior de la célula. Ahora, el potencial de reposo es deaproximadamente 20mV.

Repolarización: después de cierto tiempo de estar despolarizada, la célula vuelvea su estado de reposo inicial. La permeabilidad de la membrana a los ionesK+

aumenta en gran cantidad, los cuales dejan la célula al encontrarse en mayor con-centración en su interior. Por un lapso de tiempo pequeño, la célula se hiperpolar-iza, es decir, su potencial es aún menor que el potencial de reposo. Al cerrarse loscanales deK+ en la membrana, la célula recupera rápidamente su estado inicial.

Un potencial de acción generado en una neurona se propaga a través de la fi-bra nerviosa, despolarizando las neuronas adyancentes. En la comunicación una señalquímica conocida como neurotransmisor se envía de una neurona a otra. Los neuro-transmisores pueden producir en la nueva neurona un proceso de excitación o de in-hibición, que se traduce eléctricamente en la despolarización o hiperpolarización deésta (Fig. 1.7). Este punto de conexión entre neuronas se conoce como sinapsis.

1.2. Electroencefalografía(EEG)

Los registros de electroencefalografía (Fig. 1.8), son tomados como una diferenciade potencial entre dos puntos diferentes. Estas señales eléctricas son generadas por po-

12

Figura 1.3: Vista interior del cerebro

HIPOTÁLAMO

TÁLAMO

CORTEZA

CEREBRAL

CUERPO

CALLOSO

CEREBELO

tenciales de acción posteriores a la transmisión sináptica (potenciales post-sinápticos)excitatorios o inhibitorios de varias células nerviosas, cercanas al instrumento de medición,el electrodo.

En la práctica, los registros son tomados con electrodos localizados en diferentespartes del cerebro, permitiendo un análisis comparativo de la actividad eléctrica en lasdiferentes regiones [19]. Existen diferentes tipos de electrodos, de los cuales los máscomunes son los electrodos de superficie o extracraneales, que se ubican sobre el cuerocabelludo. Aunque son muy útiles en el diagnóstico de diferentes enfermedades neu-rológicas, presentan una amplitud menor y un retardo de la señal eléctrica con respectoa los electrodos ubicados directamente sobre la corteza, los electrodos intracraneales.

Estos últimos representan una medición mucho más detallada y exacta de la activi-dad électrica cerebral, al ser tomados sobre la superficie cerebral al interior del cráneo.Son insertados mediante cirugía, ya que requieren que una parte del cráneo sea retirada.Existen varios tipos de electrodos intracraneales [20]:

Electrodo subdural: consiste en un arreglo de electrodos ubicado sobre la super-ficie del cerebro. Si el arreglo es unidimensional se realizan perforaciones en elcráneo, en las cuales se insertan tiras elásticas de 4-8 electrodos cada una (Fig.1.9). Si el arreglo es bidimensional es necesario retirar una parte del cráneo, me-diante craneotomía y colocar la red sobre la superficie (Fig. 1.10). El cráneo sevuelve a poner mientras termina el examen, que puede durar hasta dos semanas.

Electrodo profundo (Fig. 1.11): al igual que las tiras de electrodos subdurales,es necesario abrir pequeños huecos en el cráneo por los cuales se van a insertar

13

Figura 1.4: Neurona

DENDRITAS

CUERPO

CELULAR AXÓN

MIELINA

Figura 1.5: Axón de la neurona en estado de reposo

Iones Na+

Iones K+

Aniones no difusibles

Canal de

escape de Na+

Canal de

escape de K+

Canal de Na+

regulado por voltaje

Canal de K+ re-

gulado por vol-taje

Bomba de

Na+/K+

Célula en reposo

Inte

rior

del

ax

ón

Mem

bra

na d

el

ax

ón

E

xte

rior

del

ax

ón

los arreglos de electrodos. Estos no permanecen sobre la superficie, sino que seubican en el interior del cerebro, llegando hasta tejidos funcionales tales como elhipocampo o la amígdala. Son útiles cuando se requieren detalles más precisossobre la actividad en estas zonas.

Al tener la señal eléctrica medida por los electrodos, es necesario filtrarla con el finde eliminar componentes de frecuencia que no son de interés, causadas principalmentepor ruido. Por lo general, se utiliza un filtro pasa bajas con frecuencia de corte de70Hz, un filtro pasa altas con frecuencia de corte de 0.5Hz y un filtro rechazo de bandade 60Hz o 50Hz, para el ruido de la señal de alimentación, dependiendo de la zonageográfica.

Las señales EEG normales muestran diferentes patrones de actividad periódica orítmica, de manera que su comportamiento se puede dividir en cuatro ritmos asociadosa diferentes bandas de frecuencia, dependiendo de procesos fisiológicos y mentales:

14

Figura 1.6: Axón de la neurona al ser estimulada, produciendo un potencial de acción

Iones Na+

Iones K+

Aniones no difusibles

Canal de

escape de Na+

Canal de

escape de K+

Canal de Na+

regulado por voltaje

Canal de K+ re-

gulado por vol-taje

Bomba de

Na+/K+

Potencial de acción

Inte

rior

del

ax

ón

Mem

bra

na

del

axón

E

xte

rior

del

axón

Los canales de Na+ regulados por

voltaje se abren y los iones de Na+ penetran al interior del axón

Delta (δ): Presente en estados de sueño profundo. Frecuencia: 0.5 - 4Hz.

Theta (θ): Aparece en un estado inicial de sueño. Frecuencia: 4 - 8Hz.

Alpha (α): Es el ritmo de reposo del cerebro cuando no hay mayor actividadmental ni motora. Frecuencia: 8 - 13Hz.

Beta (β): Aparece en estados de gran actividad mental. Frecuencia: mayor a 13Hz.

1.3. Epilepsia

1.3.1. Definición

La epilepsia es un desorden del sistema nervioso central, específicamente del cere-bro, en el cual se presentan crisis recurrentes causadas por un aumento de la actividadeléctrica, repentino e incontrolable, produciendo una alteración en el comportamientode la persona [21]. Este aumento se debe a un incremento en los mecanismos excita-torios o una disminución en los mecanismos inhibitorios, de manera que las neuronasse despolarizan de forma sincronizada. Por lo general, todas las neuronas del sistemanervioso se ven afectadas cuando se altera el estado de reposo y se inicia la crisis. Sinembargo existe una región llamada foco, en donde se produce el estímulo inicial. Lasneuronas corticales de los lóbulos frontales y temporales son focos comunes de la crisis,mientras que las de los lóbulos parietales y occipitales raramente lo son.

El momento en el cual se presenta la crisis se conoce como ictus o período ictal.El período en el cual no hay presencia de crisis se conoce como período interictal, sinembargo al pensar en la posibilidad de anticipar la crisis se define un nuevo período,

15

Figura 1.7: Potencial de acción

Cierre de los

canales de Na+

K+ sale de la

célula

Los canales K+

se abren, K+ empieza a salir

de la célula

Los canales

Na+ se abren, Na+ a entra a

la célula

Los canales

de K+ se cierran

Po

ten

cia

l d

e m

emb

ran

a (

mV

)

Um

bra

l d

e

exci

taci

ón

El exceso de K+ en el

exterior se difunde

Figura 1.8: Señal EEG

preictal, justo antes de la crisis en el cual puede haber cambios que indiquen que lacrisis va a suceder (Fig. 1.12). Encontrar características diferenciadoras en el períodopreictal es la cuestión principal en el campo de la predicción de crisis epilépticas.

1.3.2. Clasificación de crisis epilépticas

Las crisis epilépticas consisten en episodios de alteración relativamente corta, delos procesos mentales, motores, sensitivos y autonómicos, reflejados en convulsiones,pérdida de conciencia, contracciones musculares, entre otros. Su clasificación dependede los síntomas clínicos y de los patrones presentados en la señal EEG del paciente. Deacuerdo al foco de la crisis, éstas se pueden clasificar en [22]:

Parciales o Focales: el foco se encuentra en un grupo de neuronas limitado a unode los hemisferios.

Generalizadas: la crisis inicia en ambos hemisferios simultáneamente. Casi siem-pre, ocasiona pérdida de conciencia y alteración de la actividad motora.

La clasificación general de las crisis, según la Liga Internacional contra la Epilepsia(ILAE) se muestra en la tabla 1.1.

16

Figura 1.9: Montaje con electrodos subdurales unidimensionales

Los tipos de epilepsia dependen de diversos factores como el tipo de crisis, la edada la cual comenzaron, las causas, la parte del cerebro afectada, factores que la provo-can, qué tan severas son, ciertos patrones presentados en el registro EEG, entre otros.Algunos tipos de epilepsia son:

Epilepsia de ausencia infantil

Epilepsia de ausencia juvenil

Epilepsia de ausencia mioclónica

Espasmo infantil

Epilepsia reflectiva

Epilepsia de lóbulo temporal

Epilepsia de lóbulo frontal

Epilepsia mioclónica progresiva

Desorden mitocondrial

Síndrome Lennox - Gastaut

17

Figura 1.10: Montaje con electrodos subdurales unidimensionales

Síndrome Landau - Kleffner

Síndrome de Rasmussen

1.3.3. Epilepsia de lóbulo temporal

La epilepsia de lóbulo temporal es el síndrome más frecuente dentro de las epilep-sias de origen focal. Es originada en las diferentes estructuras mesio-basales confor-madas por el hipocampo, la amígdala y la corteza entorrinal o en la neocorteza temporallateral [23]. Es causada por atrofia, induración o pérdida neuronal de mínimo30 % yuna proliferación de células gliales en el hipocampo. Este fenómeno es conocido comoesclerosis temporal mesial, o esclerosis del hipocampo. Su papel en la epileptogénesisha sido demostrado mediante estudios de electroencefalogría intracraneal y se ha po-dido evidenciar después de la cirugía en la cual se remueve gran parte del hipocampoesclerótico. Los procesos epileptogénicos están asociados a las diferentes zonas queconforman el hipocampo (Fig. 1.13):

Giro dentado: hay pérdida o dispersión de la células granulosas que lo conforman,presentación un aumento en la excitabilidad de las neuronas por un aumento delos mecanismos excitatorios.

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Figura 1.11: Montaje con electrodos profundos

Asta de Amón: ocurre una importante reorganización sináptica en la región CA1,en la cual participan principalmente neuronas susceptibles al neurotransmisorGABA (inhibidor). Por esta razón, se produce una desinhibición de las neuronasrestantes causada por el bloqueo de neuronas inhibidoras.

Subículo: al contener las principales vías eferentes de la región del hipocampo,se le atribuye la dispersión de la actividad epileptiforme.

Corteza entorrinal: presenta actividad epileptiforme, causada por el daño neu-ronal.

1.3.4. Patrones en actividad epiléptica

La actividad registrada en el EEG y asociada a la epilepsia, se caracteriza por lapresencia ciertos patrones epilépticos o epileptiformes diferentes a la actividad eléctricanormal del cerebro [19]. El patrón más representativo se conoce como spike y consisteen una onda aguda de mayor amplitud con respecto a los segmentos adyacentes dela señal (Fig. 1.3.4). Normalmente, los spikes presentan un punto de inicio y fin muymarcado en el contexto en el cual se encuentran. Esta descarga, en períodos interictaleses el reflejo de fluctuaciones sincronizadas e intensas de los potenciales de membranas

19

Figura 1.12: Períodos de la señal EEG en pacientes epilépticos

Tabla 1.1: Clasificación de Crisis EpilépticasPrimaria Generalizada Focal o Parcial

Ausencia SimpleAusencia atípica Compleja

Mioclónica Secundaria GeneralizadaAtónicaTónicaClónica

Tónico - Clónica

en las neuronas del foco epiléptico. En períodos ictales, se debe a la hiperpolarizaciónde las neuronas, causando despolarizaciones repetitivas y rítmicas.

Además, existen otros patrones no epilépticos, conocidos como artifactos, que sepresentan continuamente en la señal y que son causados por biopotenciales procedentesde otras áreas diferentes al cerebro, como el ojo, o por movimiento de la cabeza, cuerpoo electrodos.

Aunque la relación entre la presencia de spikes y la crisis no es conocida en sutotalidad, recientes estudios in vitro sobre el tejido del hipocampo retirado en cirugíamuestran que, modificando el balance de los procesos de inhibición y excitación sináp-tica o aumentando la excitabilidad celular, puede producirse una sincronía de patronessimilar a la que se presenta durante el período interictal en registros intracraneales [3].Estos eventos síncronos que se presentan espontáneamente, tienen una duración aprox-imada de 40-100ms y ocurren a una frecuencia de 0.5-3Hz, específicamente en las célu-las de la región subicular, algunas de las cuales presentan una elevación en los nivelesde cloruro provocando depolarización ante la presencia del neurotransmisor inhibidorGABA [24]. Diferentes mecanismos participan en la producción de patrones epilepti-formes. En un inicio, la muerte celular provoca una serie de cambios en la expresión deproteínas que controlan la excitabilidad neuronal y la trasnmisión sináptica. Además,las células gliales son activadas, el giro dentado mejora su capacidad de originar nuevas

20

Figura 1.13: Ubicación del hipocampo y su corte transversal

Figura 1.14: Spike epiléptico

0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5 5-500

0

500

1000

1500

2000

Punta epiléptica

tiempo (seg)

Am

plit

ud

(u

V)

neuronas y en las neuronas existentes se promueve el crecimiento axonal. Por lo tan-to, la comunicación entre neuronas suele llevarse a cabo con receptores post-sinápticosequivocados. El aumento en la transmisión de impulsos eléctricos aportan al desarrollode una actividad sincronizada [3].

21

Capítulo 2

Materiales

2.1. Base de datos

Los algoritmos desarrollados en este trabajo fueron aplicados a señales intracranealesde electroencefalografía (iEEG), de acuerdo al montaje mostrado en la sección anteri-or. Se seleccionaron aleatoriamente registros de 5 pacientes con epilepsia de lóbulotemporal mesial. Todos los pacientes presentaban un daño neuronal en el hipocampo,conocido como esclerosis del hipocampo. El tratamiento en estos casos conlleva a laextracción del tejido afectado por medio de cirugía, para lo cual los pacientes fueronsometidos a un registro continuo dos semanas antes de la intervención.

El montaje intracraneal se hizo con electrodos profundos ubicados principalmenteen las regiones del hipocampo y amígdala (Fig. 2.1). El número de electrodos implan-tados varía entre 34 y 64 para cada paciente. La tasa de muestreo de las señales es de400Hz (Fig. 2.2).

La región de mayor interés corresponde a aquella que representa el foco de la crisisy de la actividad epileptiforme. De esta manera, los canales correspondientes a elec-trodos en el hipocampo fueron escogidos para el análisis. Para reducir la influencia delelectrodo de referencia se utilizó un montaje bipolar, es decir, la diferencia entre doscanales.

2.2. Pre-procesamiento

La etapa de pre-procesamiento de la señal consiste principalmente en utilizar filtrospara eliminar ciertas componentes de frecuencia no deseadas, dejando pasar sin modi-ficar el contenido en las frecuencias de interés (banda de paso) [25]. Para este caso, serequiere eliminar la línea de base o nivel DC de la señal, es decir, las frecuencias pordebajo de 0.5Hz y el ruido de la alimentación eléctrica del dispositivo, que en Europaes de 50Hz.

Si H(ω) corresponde a la amplitud de la función de transferencia del filtro pasa-altas, se requiere queH(ω) = 0 para componentes de frecuencia inferiores a 0.5Hz y

22

Figura 2.1: Visualización de electroencefalografía intracraneal mediante resonanciamagnética

Figura 2.2: Montaje bipolar para un paciente con 43 electrodos

23

Figura 2.3: Respuesta del filtro pasa-altas

Figura 2.4: Respuesta del filtro notch

H(ω) = 1 en todas las demás frecuencias (Fig. 2.3).Así mismo, para eliminar el ruido de la línea, se debe implementar un filtro notch

con frecuencia de corte 50Hz, es decir que para esta frecuencia específicaH(ω) = 0(Fig. 2.4).

La implementación de los filtros digitales está basada en sistemas de respuesta im-pulso finita (FIR), para los cuales, la respuesta impulso puede anularse después dealgunas muestras [25]. La salida de estos filtros está dada por:

yn =N−1∑k=0

bkx(n− k) (2.1)

Dondebk corresponde a los coeficientes del filtro, calculados como una minimizaciónde la máxima desviación con respecto a la respuesta en frecuencia deseada. La fun-ción de transferencia del filtro puede expresarse como una sumatoria de funcionestrigonométricas de la siguiente manera,

24

Figura 2.5: Respuesta del filtro pasa-altas con frecuencia de corte 0.5Hz

Hz =N−1∑k=0

hkz−k (2.2)

La condición que debe cumplir el filtro para que se cumpla la condición anterior, esque su fase debe ser lineal, de manera que el corrimiento de fase en la señal de salidacon respecto a la señal de entrada sea cero y no se presente ninguna distorsión.

La respuesta en magnitud y fase del filtro pasa-altas se puede ver en la figura 2.5 ydel filtro notch, se puede ver en la figura 2.6.

El filtro pasa-altas no es necesario debido a que se puede perder información im-portante de alta frecuencia.

25

Figura 2.6: Respuesta del filtro Notch con frecuencia de corte 50HZ

26

Capítulo 3

Métodos

3.1. Detección de spikes epilépticos

3.1.1. TransformadaWavelet

Con el fin de representar la señalf(t) en un espacio bidimensional se calcula sutransformada wavelet realWf(u, s). Esta herramienta matemática permite medir lasvariaciones en tiempo-frecuencia de una señal no estacionaria, al correlacionarla conun función real de valor medio ceroψ(t), llamada función madre o wavelet[15]. Latransformada real garantiza que la energía es conservada y que la condición de admisi-bilidad se cumple, esto significa queψ(0) = 0 y ψ(ω) es continuamente diferenciable.

A partir deψ(t), una familia de funciones puede ser obtenida al variar la escalas yla posición temporalu, de la siguiente manera:

ψu,s(t) = |s|−1/2 ψ

(t− u

s

)(3.1)

Como función real se escoge la segunda derivada de la Gaussiana, conocida comosombrero mexicano, debido a su gran similitud con la forma de los spikes de interés(Fig. 3.1). La expresión normalizada para el sombrero mexicano y su transformada deFourier es:

ψ(t) =2√

3σπ−1/4

(t2

σ2− 1

)exp

−t2

2σ2(3.2)

ψ(ω) =−√

8σ5/2π1/4

3ω2exp(

−σ2ω2

2) (3.3)

La transformada wavelet puede ser expresada como un producto interno enL 2(R)de la señal original y la wavelet respectiva:

Wf(u, s) = 〈f, ψu,s〉 =1√s

∫ +∞

−∞f(t)ψ∗

(t− u

s

)dt (3.4)

27

-5 0 5-0.5

0

0.5

1

t

-5 0 5

0

0.5

1

1.5

w

)(tψ

)(ˆ ωψ

Figura 3.1: Función madre y su transformada de Fourier

Al serψ una función par de valor real, tal queψ∗(t) = ψ(−t), la integral anteriorpuede interpretarse como una operación de convolución [26].

El cálculo dePWf(u, η/s) = |Wf(u, s)|2 corresponde a la energía de la señal encada rectángulo de Heisenberg, determinada por la región donde la energía deψu,s(t) yψu,s(ω) está concentrada [15]. La localización en tiempo-frecuencia depende del valormedio y la desviación estándar de la función madre y su transformada de Fourier. Parauna waveletψ con centrou y duraciónσt, cuya transformada de Fourier esψ con centroη y duraciónσω, el rectángulo de Heisenberg está dado por:

[u− sσt

2, u+

sσt

2]x

[ηs− σω

2s,η

s+σω

2s

](3.5)

Los valoresu y σt se encuentran con las siguientes expresiones:

u =

∫ ∞

−∞t |ψ(t)|2 dt (3.6)

σ2t =

∫ ∞

−∞(t− u)2 |ψ(t)|2 dt (3.7)

De la misma manera se puede encontrar los valoresη y σω:

28

η =1

2π

∫ ∞

−∞ω

∣∣∣ψ(ω)∣∣∣2 dω (3.8)

σ2ω =

1

2π

∫ ∞

−∞(t− η)

∣∣∣ψ(ω)∣∣∣2 dω (3.9)

De acuerdo al Principio de Incertidumbre, el área de esta ventana está restringidopor la relaciónσtσω ≥ 1

2(Fig. 3.2) [27].

Figura 3.2: Rectángulos de Heisenberg para una wavelet en dos posiciones diferentes

Con el objetivo de evitar redundancia de la información contenida en la transfor-mada, se define una secuencia de escalass = {2j}(j∈Z), que define una representacióncompleta del espacio de frecuencia (Fig. 3.3), de manera que todos los valores de fre-cuencia están cubiertos por la base de funciones wavelet formada.

Wf(u, 2j) =⟨f, ψu,2j

⟩=

1√2j

∫ +∞

−∞f(t)ψ∗

(t− u

2j

)dt (3.10)

La variación de la escala, permite realizar un análisis multiresolución, en el cualcambia la resolución para diferentes frecuencias. Como resultado se tiene una alta res-olución en tiempo y baja resolución en frecuencia para frecuencias altas, y lo contrariopara frecuencias bajas [15].

La densidad de energía en el segmento de señal analizado puede ser visualizadapara todo el rango de tiempo y frecuencia con un escalograma (Fig. 3.4).

29

Figura 3.3: Función wavelet para diferentes escalas diádicas

3.1.2. Detección de singularidades: Modulus Maxima

Dado que la función madreψ tiene media cero, la transformada wavelet real permitemedir la variación de la señalf(t) en un vecindario deu, a lo largo de las diferentesescalass. Esta propiedad se deriva del teorema de Hwang-Mallat [15], el cual estableceque el segmento de señal representa una singularidad en un puntov, es decir que nocumple el criterio de regularidad Lipschitz 1 en ese punto, si hay una secuencia depuntos máximos(up, sp)p∈N que converge av en las escalas más finas.

limp→ +∞ up = v (3.11)

limp→ +∞ sp = 0 (3.12)

Donde(up, sp)p∈N es calculada a partir de:

∂W (up, sp)

∂u= 0 (3.13)

Dado que los spikes pueden ser vistos como una singularidad en un rango de fre-cuencia específico, todos estos patrones son detectados siguiendo los máximos localesen las escalas más finas, Modulus Maxima de la transformada wavelet (WTMM). A par-tir de cierto umbral se define si la discontinuidad detectada representa un spike o no. Elvalor del umbral establecido es calculado a partir de curvas ROC (Receiver-OperatingCharacteristic), usualmente utilizadas en algoritmos de toma de decisión [16]. Para ca-da paciente, diez segmentos aleatorios son seleccionados y se calcula la sensibilidad yespecificidad para 50 umbrales diferentes. El umbral óptimo corresponde al punto de lacurva más cercano a (1,1).

30

Figura 3.4: Señal iEEG original y su escalograma en el dominio tiempo-frecuencia

3.1.3. Algoritmo

El algoritmo general del método implementado se muestra a continuación:

3.2. Extracción de características

La extracción de características importantes permite describir las diferentes formasde onda de los spikes. Debido a que las transiciones más agudas son encontradas porWTMM, los picos positivo y negativo de cada patrón fueron fácilmente identificados.Seguidamente, se encuentra el primer cruce por cero antes y después de los picos, demanera que el punto inicial y final de cada punta es determinado. La duración y lapendiente de pico a pico también pueden ser extraidos de las anteriores medidas (Fig.3.5).

Al analizar la distribución de las características medidas para todos los eventos,diferentes grupos de formas de onda son evidentes. Específicamente, una poblacióndistinta de spikes de mayor amplitud aparece inmediatamente antes del inicio de lacrisis, fenómeno recientemente demostrado en estudios in vitro [2]. Las diferencias sonevidentes al tomar dos segmentos, durante el período preictal (PIP) y durante el períodointerictal (IIP) (Fig. 3.6).

31

Algoritmo 1 Algoritmo de detección de spikes epilépticosSig− > Segmento de la señal después del pre-procesamientoLongSig− > Longitud de la señalScale− > Rango de frecuencias diádicasNumScale− > Tamaño deScaleWavelet− > Tipo de ventana: Mexican hatUmbral− > Umbral de detecciónfor i = 1 : NumScale doFourierWavelet : Transformada de Fourier deWavelet conScale(i)FourierSignal : Transformada de Fourier deSigWaveletSignal : Transformada Wavelet a partir del producto de las transfor-madas de Fourierfor j = 1 : LongSig do

if Sig(j − 1) < Sig(j) > Sig(j + 1) thenSig(j) es singularidadif WaveletSignal(j) > Umbral thenSig(j) es un spike

end ifend if

end forend for

3.3. Clasificación y Clustering de spikes preictales

Una vez se comprueba la existencia de varias clases de patrones epilépticos, elprincipal interés es extraer todas las puntas epilépticas similares a las que se presentanalgunos segundos antes del inicio de la crisis y analizar su comportamiento en largosperíodos de tiempo. Con el fin de segmentar estos spikes preictales se proponen dosmétodos diferentes. En primer lugar, se desarrolla un método de clasificación semi-automática utilizando un criterio de similaridad con un spike de referencia. En segundolugar, un método automático se implementó a partir de un algoritmo de clustering, queconsiste en optimizar la distancia desde cada spike hasta el centro del grupo al cualpertenece.

3.3.1. Clasificación semi-automática a partir de cross-correlation

Debido a que todos los patrones epilépticos son detectados y una población difer-ente de spikes preictales aparece, se selecciona visualmente uno de estos spikes comoreferencia y se compara con todos los demás, calculando cross-correlation de las formasde onda. La medida de cross-correlation se define de la siguiente manera [25]:

f ∗ g =

∫ ∞

−∞f ∗(−τ)g(t− τ)dτ (3.14)

32

Figura 3.5: Características de los spikes

Al ser una operación de convolución, esta integral facilita comparar dos vectorespara diferentes corrimientos de tiempo, evitando así el impacto del desfase en patronessimilares. En la figura 3.7 se muestra el resultado de la correlación cruzada con unmismo spike de referencia, para dos spikes, uno preictal y otro interictal. Como se puedever en el vector resultante, la amplitud es mucho mayor para patrones similares, demanera que se escoge el valor máximo de cross-correlation como un factor de decisiónconfiable.

Para la selección de este nuevo umbral se utiliza una aproximación estadística. Losvalores máximos de la correlación cruzada se visualizan en un histograma y se ajus-ta una función de densidad de probabilidad (PDF) a los datos. Para todos los casos ladistribución correspondiente es normal. Los spikes preictales son aquellos que se en-cuentran lo suficientemente lejos del promedio de la distribución, con una probabilidadp=0.05, calculada a partir de varios segmentos (Fig. 3.8).

De esta manera, los spikes preictales fueron segmentados.

Algoritmo

El algoritmo general del método implementado se muestra a continuación:

3.3.2. Clustering con algoritmo k-means

Clustering es una herramienta interesante de análisis de datos que permite la asignaciónde diferentes elementos a grupos naturales, de manera que los objetos en el mismo clus-ter comparten propiedades similares [28]. La ventaja principal es que una clasificaciónpredefinida no es necesaria esto significa que no se requiere asignar etiquetas a losobjetos antes de aplicar el algoritmo de clustering.

En general, un conjunto de patrones se denotaX = {x1, ..., xn}, donde cada ele-mento puede ser representado por un vector ded características,

xi = {xi,1, ..., xi,d} (3.15)

33

0 100 200 300 400 500

1

2

3

4

5

Absolute value of minimum amplitude (uV)

Patient

0 50 100 150 200

1

2

3

4

5

Absolute value of maximum amplitude (uV)

Patient

0 25 50 75 100 125

1

2

3

4

5

Duration (msec)

Patient

IIP

PIP

Figura 3.6: Distribución de amplitud y duración para spikes preictales (PIP) e interic-tales (IIP) en todos los pacientes

Algoritmo 2 Algoritmo de segmentación con cross-correlationRef ⇐ Spike preictal de referenciaS ⇐ Matriz con todos los spikes que van a ser clasificadosNumS ⇐ Número de spikesUmbral⇐ Umbral del valor máximo de la cross-correlationfor i = 1 : NumS do

1. Cross-correlation entreS(i) y Ref2.Max⇐ Máximo del vector cross-correlationif Max >= Umbral thenS(i) es un spike preictal

elseS(i) es un spike interictal

end ifend for

34

Figura 3.7: Cross-correlation of preictal reference pattern with preictal and interictalpatterns

Figura 3.8: Función de densidad de probabilidad ajustada a los datos de cross-correlation

35

En este caso, los spikes epilépticos corresponden a los objetos que van a ser clasifi-cados, por lo tantod depende del número de puntos utilizados para representar la formade onda de cada patrón. Con el fin de reducir la dimesionalidad de los datos y extraerúnicamente la información relevante, se realiza un análisis de componentes independi-entes (PCA). Este método genera un nuevo conjunto de datos, al expresarlos como unacombinación lineal de los vectores originales.

Y = PX (3.16)

dondeP es la matriz que transforma linealmenteX en Y, ya que produce unarotación y dilatación de los datos originales. Para evitar información redundante, lanueva representación forma una base ortogonal. Aún más, la construcción de la nuevabase se obtiene al proyectar cada variable en un eje sencillo en la dirección de mayorvarianza de los datos originales [29] (Fig. 3.10).

Figura 3.9: Proyección de los datos en la dirección de mayor varianza

Por esta razón, las primeras componentes principales representan mejor que las úl-timas la variabilidad de los datos y son suficientes para describir el comportamiento delos patrones. Los coeficientes o cargas, para las primeras 30 componentes se muestranen la figura 3.10.

Por lo tanto, el nuevo conjunto contiene los datos proyectadosP = {p1, ...,pn}conn = 10, ya que son las características más significativas. La figura 3.11 muestra laprimera, segunda y tercera componente principal en un eje tridimensional.

36

Figura 3.10: Puntaje para las primeras 30 componentes

Figura 3.11: Scatter de las tres primeras componentes principales

Al reducir la dimensionalidad del espacio, el algoritmo k-means es implementadocon el fin de segmentar los diferentes objetos. El objetivo de este método es constru-ir clusters o grupos de objetos similares, que difieran lo suficiente de los elementosen otros grupos. Esto puede ser visto como un problema de optimización, cuya fun-ción objetivo es la distancia media cuadrada de cada punto al centro más cercano [30].Esta medida de disimilaridad es llamada distorsión de error cuadrada y es utilizadafrecuentemente en las técnicas de clustering basadas en la varianza.

d = |x− y| =

√√√√ n∑i=1

(xi − yi)2 (3.17)

La ubicación del centro tiene consecuencias importantes en la solución del proble-ma. Aún más, la selección más conveniente del centro de cada cluster k correspondeal centroide, en otras palabras, al promedio de todos los puntos que pertenecen a este[30]. Un proceso iterativo es implementado hasta que alguna de las condiciones deparada se satisface. Estas condiciones pueden ser que un número máximo de pasos secumple o que la solución converge a un mínimo local. Para evitar los mínimos locales,

37

se realizan repeticiones del algoritmo para 10 puntos iniciales diferentes, escogidosaleatoriamente.

Algoritmo

El algoritmo implementado se muestra a continuación.

Algoritmo 3 K-means algorithmk ⇐ Número de clustersX ⇐ Matriz de datos(nxd),contiene n objetos de d variablesI ⇐ Número máximo de interacionesD ⇐ Medida de disimilaridad: Squared Euclidean distanceCk ⇐ Centroides para los k clusters1.Ck(1) = Asignación aleatoria inicial deCk

2. Cálculo de la distancia desde todos los puntos hastaCk(1)3. Asignación del centroide más cercano a cada puntowhile i == 2&i ≤ I do

4. Cálculo de la distancia desde todos los puntos hastaCk(i)5. Asignación del centroide más cercano a cada puntoif Ck(i) == Ck(i− 1) thenCk(i) es la solución óptimaTermina

end ifend while

38

Capítulo 4

Resultados

4.1. Valores predictivos

Para la evaluación del rendimiento del método de detección se definen algunas me-didas estándar, conocidas como valores predictivos. La condición patológica, que eneste caso es la presencia o ausencia de un spike epiléptico y los resultados del método,es decir, si detecta o no el patrón, forman una matriz de contingencia que reune todaslas posibles combinaciones (Table 4.1). Los elementos a lo largo de la diagonal prin-cipal representan la decisión correcta. La tasa de valores verdaderos positivos, tambiénllamada sensitividad, puede ser vista como la relación entre el número de spikes y elnúmero de detecciones positivas. Del mismo modo, la especificidad define la relaciónentre el número de artifactos (actividades no epilépticas) y la clasificación negativa[16], esto es, la capacidad del método de rechazar eventos irrelevantes.

4.2. Curvas Receiver-Operating Characteristics (ROC)

El análisis de curvas ROC consiste en calcular la tasa de valores verdaderos posi-tivos (sensitividad) y la tasa de valores falsos positivos (1 - specificidad) para diferentesumbrales [16]. De esta manera, las curvas son construidas al graficar sensitividad ver-

Cuadro 4.1: Matriz de contingencia

Spike Artifacto

Condition positiva Condition negativa

Detección Verdaderos Falsos

positiva positivos positivos

Detección Falsos Verdaderos

negativa negativos negativos

39

Figura 4.1: Curvas Receiver-Operating Characteristic para todos los pacientes

Cuadro 4.2: Rango de frecuencia y umbral óptimo de la detección de spikes

Paciente Frecuencia Frecuencia Umbral

mínima máxima óptimo

1 33.3 Hz 200 Hz 1.6E5

2 20 Hz 200 Hz 1.55E4

3 50 Hz 143 Hz 7.9E4

4 20 Hz 143 Hz 1.32E5

5 20 Hz 100 Hz 1.8E5

sus 1 - especificidad. Para seleccionar el umbral óptimo es necesario encontrar en lagráfica, el punto más cercano al valor (0,1) que corresponde100 % (Fig. 4.1).

La tabla 4.2 resume el umbral óptimo y el rango de frecuencia en el cual se evalúacada paciente. Se obtiene al final, una sensitividad de85,3 % y una especificidad de90,4 %, demostrando que el método es altamente efectivo.

4.3. Cross-correlation

Una vez detectados, las características de los spikes son extraídas, mostrando pobla-ciones diferentes de patrones. Al poder escoger un patrón preictal como referencia, secalcula la correlación cruzada y se escoge el valor máximo como criterio para la seg-mentación. La figura 4.2 muestra los spikes preictales detectados por el método decross-correlation en dos segmentos de tiempo diferentes. Se sabe que estos patrones

40

aparecen unos segundos antes del inicio de la crisis y además, patrones similares seencuentran 3 horas antes.

Figura 4.2: Resultado de la segmentación un minuto y 3 horas antes del inicio de lacrisis

4.4. K-means

Por otro lado, las técnicas de clustering permiten obtener una separación más com-pleta de patrones. No sólo los spikes preictales son segmentados, sino que todos losotros patrones son asignados ak grupos diferentes. El parámetrok es un factor impor-tante en el desarrollo del algoritmo. Para determinar el número óptimo de clusters, seutiliza gráficas silueta, donde cada uno de los elementos es ubicado en el ejey, mientrasque el ejex representa una medida de que tan bien están clasificados [28].

En primer lugar, la disimilaridad promedioa(i) se obtiene al seleccionar un puntoien el clusterA y calular todas las distancias dei a los otros puntos deA. Similarmente,la distancia promediod(i, C), del puntoi a los puntosj en otro clusterC, tal queC 6= A, es calculada. El cluster que minimiza esta distancia se denomina vecino delobjetoi y la minima distancia es:

b(i) = min (d(i, C)) (4.1)

Para un objeto que ha sido clasificado correctamente, la distanciaa(i) debe sermenor queb(i). Por lo tanto, una manera de cuantificar este resultado es definir el valors(i) con la siguiente expresión [28]:

s(i) =b(i)− a(i)

max {a(i), b(i)}(4.2)

dondes(i) pertenece al rango[−1, 1]. De esta manera, los objetos ubicados en uncluster correcto tienen un valor grande des(i), mientras que aquello clasificados in-correctamente tienen valores negativos. La figura 4.4 muestra una gráfica silueta para

41

k = 3 y ?? parak = 2. Del mismo modo, se puede definir el Silhouette Coefficient(SC) como al ancho máximo promedio de las siluetas para el conjunto entero de datos.

SC = maxks(k) (4.3)

dondes(k) el el promedio des(i) para diferentes valores dek. El valor de SCcumple con los siguientes criterios [28]:

SC= 0.71 - 1.00: estructura fuerte.

SC= 0.51 - 0.70: estructura razonable.

SC= 0.26 - 0.50: estructura débil o artificial.

SC≤ 0.25: ninguna estructura ha sido encontrada.

Figura 4.3: Silueta para el algoritmo de k-means conk = 3

Figura 4.4: Silueta para el algoritmo de k-means conk = 2

42

Cuadro 4.3: Silhouette Coefficients (SC)

Paciente k = 2 k = 3 k = 4 k = 5

1 0.5554 0.4021 0.3867 0.3409

2 0.4593 0.3728 0.4810 0.5839

3 0.3884 0.3978 0.3832 0.3136

4 0.4199 0.4688 0.3652 0.3784

5 0.5591 0.5711 0.4713 0.4853

Las disimilaridades promedio son encontradas parak = 2, 3, 4, 5 . Los resultadosse sintetizan en la tabla 4.3.

El valor máximo de cada paciente es seleccionado, tal que SC es igual a0,52. Comose muestra en la figura 4.5, el número óptimo de clusters para el paciente 5 esk = 3.

Ya que se dispone de registros largos de tiempo, se toma un período de 10 horas yse aplican los métodos de detección y clasificación. En algunos períodos, se evidenciala idea de evolución debido a que los spikes preictales presentan antecesores con lamisma forma de onda, pero de menor amplitud (Fig. 4.6). De igual forma, el cluster2 del paciente 5, parace estar relacionado con el grupo preictal, también presentandopatrones de amplitud menor y mayor.

Finalmente, los spikes preictales son clasificados en dos grupos de acuerdo a suamplitud, en el período largo de tiempo. Como se esperaba, estos patrones no son únicosal período inmediatamente anterior al comienzo de la crisis. Además, los períodos desueño parecen tener algún efecto en el aumento de la actividad preictal, como se puedever en la figura Fig. 4.7.

43

Figura 4.5: Resultados del método k-means conk = 3

Figura 4.6: Superposición de spikes preictales que muestra la evolución en amplitud

44

Figura 4.7: Spikes preictales de mayor y menor amplitud en registros largos de tiempo

45

Conclusiones

Aún si la dinámica de la actividad eléctrica neuronal en epilepsia ha sido ampli-amente utilizada, no se ha logrado una caracterización definitiva de los patrones conregistros intracraneales.

La extensión de los resultados de nivel in vivo a nivel in vitro confirma la existenciade una clase particular de patrones epilépticos en segmentos inmediatamente anterioresal inicio de la crisis.

El potencial de campo, es decir, la actividad resultante de la sumatoria de poten-ciales de acción individuales y la localización de estos patrones dentro del cerebro,sugiere un rol iniciador de la crisis.

Aún si los patrones epilépticos difieren de un paciente a otro, la relación entre elloses similar, permitiendo extender las conclusiones sobre los resultados. Estas diferen-cias hacen necesario plantear técnicas de selección de umbrales basadas en diferentesmétodos estadísticos.

La validación de los métodos implementados es soportada por el criterio médico deun neurólogo, lo cual le da confiabilidad.

Los algoritmos desarrollados son relativamente eficientes, haciendo posible la im-plementación en tiempo real de un predictor de crisis.

El análisis de los spikes preictales detectados y segmentados, permitió encontraruna interesante relación con períodos en los cuales el paciente duerme. Por lo tanto, losperíodos de sueño anteriores a la crisis podrían resultar importantes para la predicción.

El trabajo futuro consiste en una caracterización de la dinámica de otros tipos depatrones (interictales) y la presencia de oscilaciones de alta frecuencia (HFO) al finalde cada forma de onda.

46

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