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République Algérienne Démocratique et Populair
UniversitĂ© Larbi Ben Mâhidi Oum EL Bouaghi
Faculté des Sciences Exactes et Science de la Nature et de La vie
DĂ©partement Des Sciences de la MatiĂšre
N° dâordre : âŠâŠ/2018
MEMOIRE
Pour lâobtention du diplĂŽme de Master en chimie
Option : Chimie pharmaceutique
Présenté Par : HATA Yacine
Sous la direction de Dr ABABSA Zine El Abidine
Soutenu le : 11/06/2018
Devant le jury de soutenance suivant :
Pr : Mahieddine MOKHTARI
Dr : Soulef AZIZI
Année Universitaire :2017/2018
Validation dâun procĂ©dĂ© de fabrication dâune
poudre pour suspension buvable Amoxicilline
15ml et 30 ml
REMERCIEMENTS
Je tiens Ă remercier :
ALLAH qui mâa donnĂ© la patience et le courage durant ces longues annĂ©es dâĂ©tudes.
Dr. ABABSA Zine El Abidine : les plus grandes leçons ne sont pas tirĂ©es dâun livre
mais dâun enseignant comme vous. Merci âdâavoir pris le temps de mâaider au cours de
ce stage et de mâavoir accompagnĂ© dans la âmaitrise de mes connaissances
Dr. BENDILMI Skander : je suis trĂšs reconnaissant pour le sacrifice de votre temps
prĂ©cieux pour mâaider Ă rĂ©aliser mon mĂ©moire de âfin dâĂ©tudes. Je nâaurais pas avancĂ©
aussi rapidement si vous nâavez pas Ă©tĂ© derriĂšre moi. â
Mr. TEBBI Smaine : mes sincĂšres remerciements pour votre soutien, vos
informations et vos conseils pendant toute la durée de mon stage.
Dr. MAHIMOUD Taki Eddine : Merci pour mâavoir apportĂ© lâaide dont jâavais
besoin. Vous mâavez aidĂ© bien plus que vous âne le pensez alors je vous Ă©cris un «
Merci» qui vient vraiment du fond du cĆur. â
Pr. MOKHTARI Mahieddine : pour avoir accepté de juger ce modeste travail, de
votre gentillesse et votre suivi pendant tout notre cursus, je vous remercie infiniment.
Dr. AZIZI Soulef : pour avoir accepté de prendre part au jury, merci de votre
générosité et de votre écoute, merci beaucoup.
Mes enseignants : câest avec un immense plaisir que je prends mon stylo pour vous
Ă©crire ces quelques mots. âLes efforts que vous avez fournis pour nous, le temps que
vous nous avez consacrĂ©, les conseils âavisĂ©s qui Ă©claireront notre chemin, je ne
pourrais jamais vous remercier Ă la hauteur de ce âque vous nous avez inculquĂ©. Merci,
merci et encore merci.
Mes remerciements aussi pour toute personne ayant servi de
prÚs ou de loin dans l'élaboration de ce mémoire
LISTE DES FIGURES ET TABLEAUX
LISTE DES FIGURES
Figure 01 : Sédiment défloculé et sédiment floculé (sédimentation et aspect du
sĂ©diment au microscope)âŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠ.âŠâŠ...âŠâŠ....9â
SchĂ©ma 02 : Diagramme de fabrication âŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠ...âŠ...43
LISTE DES TABLEAUX ââ
Tableau 01 : Principaux modes dâaction des grandes familles dâantibactĂ©riensâŠâŠ.14 â
Tableau 02 : la structure chimique de lâamoxicillineâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠ...16
Tableau 03 : Comparaison de la rĂ©glementation entre lâEurope et les Etats-UnisâŠ..18
Tableau 04 : exemple de prioritĂ©s pour un programme de validation des procĂ©dĂ©sâŠ27
Tableau 05 : les numĂ©ros des lots et leurs taillesâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠ...âŠ......38
Tableau 06 : les paramĂštres Ă©tudiĂ©s pour la validationâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠ..âŠ......39
Tableau 07 : la composition de lâAmoxicillineâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠ42
Tableau 08 : les points critiques ââŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠ..44
â Tableau 09: LâĂ©chantillonnage et les tests Ă effectuer â âŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠ..45
â Tableau 10 : les critĂšres dâacceptation ââŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠ..âŠâŠ.....46
Tableau 11 : Rapport de dĂ©viationâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠ...47
Tableau 12 : les rĂ©sultats finals de la validation âŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠ..........49
Tableau 13 : Les rĂ©sultats obtenus pour le produit fini (Amoxicilline 15 ml)âŠâŠâŠ.51
â Tableau 14 : Les rĂ©sultats obtenus pour le produit fini (Amoxicilline 30 ml)............52
LISTE DES ABREVIATIONS â
AFSSAPS â Agence Française de SĂ©curitĂ© Sanitaire des Produits de SantĂ©
ââ(6-APA) Acide 6-AminoPĂ©nicillanique
APU Algerian Pharmaceutics Union
BPF Bonnes Pratiques de Fabrication
(c)GMP (current) Good Manufacturing Practices
D DensitĂ© â
EMA European Medicinal Agency
FAT â Factory Acceptance Test â
FDA Food and Drug Administrationâ â
GMP Good Manufacturing Practices
IM Intra Musculaire
IPC In-Process Controls
IV Intra Veineuse â
OMS Organisation Mondiale de Santé
ORL Oto-Rhino-Laryngologie
PDV Plan Directeur de Validation
PEN G ââ PĂ©nicilline G
ph. Eur. â pharmacopĂ©e europĂ©enne â
PIC Pharmaceutical Inspection Convention
QC La Qualification Ă la Conception
QI La Qualification Ă lâInstallation
âQO La Qualification OpĂ©rationnelle
QP La Qualification de Performance
âRSD â Relative Standard Deviation
SAT Site Acceptance Test â
âVM La VĂ©rification MĂ©trologique
sommaire
Liste des figures et tableaux
Liste des abréviations
Introduction Générale
Partie théorique
Chapitre I : La forme pharmaceutique « poudre pour
suspension âbuvable»â
âI.1. DĂ©finitionsâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠ........3â
âI.1.1. Un mĂ©dicamentâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠ..âŠ...3â
âI.1.2. Un principe actifâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠ..âŠâŠâŠâŠâŠâŠ..3
âI.1.3. Les excipientsâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠ........3
âI.1.4. les poudres pour suspension buvableââââŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠ.âŠâŠâŠ.......4â
âI.1.4.1.PrĂ©parations liquide pour usage oralâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠ...4
âI.1.4.1.1. DĂ©finitionâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠ....4
âI.1.4.1.2. ProductionâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠ...5
âI.1.4.1.3. EssaisâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠ.âŠâŠâŠâŠâŠâŠ..5
âI.1.4.1.3.1. UniformitĂ© de teneurâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠ....5
âI.1.4.1.3.2. UniformitĂ© de masseâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠ5
âI.1.4.2. Poudres et granulĂ©s pour solutions ou suspensions buvablesâŠâŠâŠâŠâŠâŠ....6
âI.1.4.2.1. EssaisâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠ...6
âI.1.4.2.1.1. UniformitĂ© des prĂ©parations unidosesâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠ...âŠ...6
âI.1.4.2.1.2. UniformitĂ© de teneurâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠ6
âI.1.4.2.2. EtiquetageâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠ...âŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠ6
âI.1.5. DĂ©finition dâune poudreâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠ7
âI.2. DispersionsâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠ...7â
ââI.2.1. SuspensionsâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠ..7 â
âI.2.2. PrĂ©paration des suspensionsâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠ.âŠâŠâŠ.7
âI.2.3. PropriĂ©tĂ©s des suspensionsâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠ.â...8
âI.2.4. Conditions de stabilitĂ©âŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠ...8
âI.2.5. Essais des suspensionsâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠ10
Chapitre II : La validation dâun procĂ©dĂ© de fabrication des
poudres âpour suspension buvable ââ«Amoxicilline 15 ml et 30 ml »â
II.1. Les antibiotiquesâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠ...12
II.1.1. Lâhistoire des antibiotiquesâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠ..âŠâŠâŠ.12â
âII.1.2. DĂ©finition dâantibiotiqueâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠ.......13â
âII.1.3. Les classes des antibiotiques selon leur mĂ©canisme dâactionâŠâŠâŠâŠâŠâŠ....13
âII.1.4. LâamoxicillineâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠ...15
âII.2. la validationâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠ.âŠ.17
âII.2.1. HistoriqueâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠ......17
ââII.2.2. LâintĂ©rĂȘt de la validationâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠ...âŠâŠâŠ.19
II.2.3. dĂ©finition de la validation selon les bonnes pratiques âde âfabricationâŠâŠ.âŠ...19â
II.2.4. les dĂ©finitions concernĂ© par la validation âŠâŠ...âŠâŠâŠâŠ..âŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠ20
âII.2.5. GĂ©nĂ©ralitĂ© sur la validationâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠ20â
âII.2.6. Type de validation des procĂ©dĂ©sâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠ..âŠâŠ.22âââ
âII.2.6.1. La validation prospectiveâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠ22â
âII.2.6.2. La validation concomitanteâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠ.22
â âII.2.6.3. La validation rĂ©trospectiveâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠ23
â âââII.2.6.4. La revalidationâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠ...23â
âII.2.6.4.1. Revalidation Ă la suite de modificationsâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠ......24
â âII.2.6.4.2. Revalidation pĂ©riodiqueâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠ..âŠâŠâŠ25
ââII.2.7. Conditions prĂ©alables Ă la validation des procĂ©dĂ©sâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠ..âŠâŠ.26â
âII.2.8. OrganisationâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠ...27â
ââ âII.2.9. Programme de validation des procĂ©dĂ©sâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠ..âŠâŠâŠâŠ..27
ââII.2.10. Protocole et rapport de validationâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠ....28
â II.3. Les principaux documents en validationâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠ.29
âII.3.1. Le Plan Directeur de Validation (PDV)âŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠ.29
ââII.3.2. Le protocole de validationâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠ..âŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠ...31
âII.3.3. Le rapport de validationâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠ.31â
âII.4. autres types de validationâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠ......32
âII.4.1 Validation des Ă©quipements : QualificationâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠ....32
âII.4.1.1. La qualification Ă la conception (QC)âŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠ...33
ââII.4.1.2. La qualification Ă lâinstallation (QI)âŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠ...33
ââII.4.1.3. La vĂ©rification mĂ©trologique (VM)âŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠ.âŠâŠâŠ...33
âII.4.1.4. La qualification opĂ©rationnelle (QO)âŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠ.33
ââII.4.1.5. La qualification de performance (QP)âŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠ...34
âII.4.2. Validation des mĂ©thodes analytiquesâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠ34â
âII.4.3. Validation des procĂ©dĂ©s de nettoyageâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠ...34
âII.4.4. Validation des systĂšmes informatisĂ©sâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠ...35â
Partie pratique
Chapitre III : Protocole de validation prospective de lâAmoxicilline
15 ml et 30ml â
ââIII.1. La validation du processus et/ou lâĂ©valuationâŠâŠâŠâŠâŠâŠ.............................38â
âIII.2. Les paramĂštres Ă©tudiĂ©s sontâŠâŠâŠâŠâŠ..âŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠ......39
âIII.3. Le but de validationâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠ..âŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠ...41
âIII.4. Les responsabilitĂ©sâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠ..41â
âIII.5. Description du mĂ©dicamentâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠ.âŠâŠâŠ42
âIII.6. MĂ©thode de fabricationâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠ42â
âIII.7. Diagramme de fabricationâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠ...43
âIII.8. Lâanalyse des points critiquesâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠ.âŠâŠ44
âIII.9. les lotsâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠ..44
âIII.10. LâĂ©chantillonnageâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠ..45
âIII.11. CritĂšre dâacceptationâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠ.46
âIII.12â Rapport de dĂ©viationâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠ..47
nditrdrlitâfdâticrfitreC.................................................................................................54
Conclusion sur les rĂ©sultats obtenuesâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠâŠ...55
Conclusion générale
Annexe
Introduction Générale
Lorsquâun mĂ©dicament est prescrit chez un patient, lâobjectif est le traitement ou
la prĂ©vention dâune pathologie, grĂące Ă un produit efficace de qualitĂ©, Cependant la
plupart des patients nâimagine pas tout ce qui est mis en place, en amont, par les
industriels, pour atteindre cette qualité. En effet, une attention particuliÚre est apportée
Ă un certain nombre dâĂ©lĂ©ments tels que la sĂ©lection de matĂ©riaux et de constituants de
bonne qualité, la conception du produit et du procédé, la validation et le contrÎle des
procĂ©dĂ©s, les contrĂŽle en cours de fabrication, lâanalyse du produit fini.
Ainsi pour assurer lâefficacitĂ© et lâinnocuitĂ© dâun mĂ©dicament, il existe plusieurs
étapes : la découverte de la molécule active, les essais aux laboratoires in vitro, les
Ă©tudes sur lâanimal in vivo, les essais cliniques sur les humains. Afin dâamĂ©liorer
lâefficacitĂ© et la sĂ©curitĂ© du mĂ©dicament.
Il existe plusieurs source de médicaments, source naturelle, minérale, synthétique,
semi synthétique et biologique, fabriquer selon plusieurs guidelines que ce soit la
commission européenne GMPeu, ou bien Américaine comme FDA ( Foods and Drug
Administration) ou autres.
Toutes ces normes pour produire un mĂ©dicament sĂčr et de qualitĂ©, ainsi que la
protection des patients contre les produits de mauvaise qualité ou contrefaits.
Dans ce mémoire ont à étudié une forme pharmaceutique qui est classé selon la
pharmacopée européenne comme Préparations liquide pour usage oral, les poudres
pour suspension buvable.
Ce travail est partagé en deux partie, partie théorique et partie pratique, la partie
thĂ©orique âcontient deux chapitre la forme pharmaceutique « poudre pour suspension
buvable», et le âdeuxiĂšme chapitre « la validation dâun procĂ©dĂ© de fabrication dâune
poudre pour suspension âbuvable , la partie pratique qui englobe le troisiĂšme chapitre
continent un rapport rĂ©el de validation dâun produit fabriquer dans une unitĂ©
pharmaceutique.
Partie
théorique
Chapitre I la forme pharmaceutique
«poudre pour suspension
buvable»
Chapitre I : âla forme pharmaceutique ââ«poudre pour suspension âbuvable»â
3
I.1. DĂ©finitions
I.1.1. Un médicament
On entend par médicament toute substance ou composition présentée comme
possédant des propriétés curatives ou préventives à l'égard des maladies humaines ou
animales, ainsi que toute substance ou composition pouvant ĂȘtre utilisĂ©e âchez
l'homme ou chez l'animal ou pouvant leur ĂȘtre administrĂ©e, en vue d'Ă©tablir un
diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions
âphysiologiques1.â
â I.1.2. Un principe actifâ
Le terme de principe actif désigne une substance qui possÚde des propriétés
âthĂ©rapeutiques pour prĂ©venir ou guĂ©rir une maladie2.â
Ainsi le principe actif est une molécule minérale ou organique, naturelle ou
âsynthĂ©tique, de structure chimique le plus souvent connue, qui grĂące aux propriĂ©tĂ©s
âpharmacologique quâelle possĂšde, confĂšre au mĂ©dicament son activitĂ© thĂ©rapeutique3â.â
Le principe actif est désigné par sa dénomination commune internationale (DCI) :
âcâest le nom utilisĂ© dans tous les pays du monde, câest souvent son nom scientifique.â
Exemple lâibuprofĂšne, le paracĂ©tamol, lâacide acĂ©tylsalicylique sont des principe actif.
I.1.3. Les excipients
Les excipients sont des substances auxiliaires inertes servant Ă la formulation de la
âforme galĂ©nique, Les excipients permettent de formuler le ou les principes actifs,
câest-âĂ -dire de prĂ©senter le principe actif sous une forme galĂ©nique dĂ©terminĂ©e. La
âformulation permet en plus de prĂ©senter le mĂ©dicament sous la forme la plus adaptĂ©e
âpour la voie d'administration souhaitĂ©e4.
â on peut utiliser les excipient pour ces raisons :â
modifier le goĂ»t et lâodeur du mĂ©dicament. â
1 l'article L5111-1 du code de la santĂ© publique en France â
2 https:// www. www.future-science.com â,00/00/2010
3 ABBOU Soumia. mémoire de master. Etude de Stabilité et ContrÎle Qualité sur
« Augmentin PPSB 60 ml ». UniversitĂ© Abderrahmane Mira de BĂ©jaia. 2016. P3 4 https:// www. www.wikipedia.org , 08/05/2018â
Chapitre I : âla forme pharmaceutique ââ«poudre pour suspension âbuvable»â
4
moduler la vitesse de libĂ©ration du principe actif vers lâorganisme.
amĂ©liorer la conservation du mĂ©dicament. â
âI.1.4. Les poudres pour suspension buvableâ
Les poudres pour suspension buvable classée avec les Préparations liquides pour
usage oral âselon le pharmacopĂ©e europĂ©enne.â
I.1.4.1. Préparations liquides pour usage oral
I.1.4.1.1. DĂ©finition
Les prĂ©parations liquides pour usage oral sont habituellement des solutions,â
Ă©mulsions âou suspensions contenant une ou plusieurs substances actives dans un
âexcipient âappropriĂ© ; certaines prĂ©parations liquides pour usage oral (liquides
buvables) âsont âconstituĂ©es de substances actives liquides utilisĂ©es telles quelles.â
Certaines préparations liquides pour usage oral sont préparées par dilution de
âprĂ©parations liquides concentrĂ©s, ou Ă partir de poudres ou granulĂ©s destinĂ©s Ă âla
âprĂ©paration de solutions ou suspensions buvables, de gouttes buvable ou de sirops, âau
âmoyen dâun excipient appropriĂ©.â
Les excipients utilisĂ©s pour prĂ©parer les prĂ©parations liquides pour usage oral âsont
âchoisis en fonction de la nature de la ou des substances actives, et de façon Ă âconfĂ©rer
âĂ la prĂ©paration des propriĂ©tĂ©s organoleptiques appropriĂ©es Ă lâusage prĂ©vu.â
Les préparations liquides pour usage oral peuvent contenir des conservateurs
âantimicrobiens appropriĂ©s, des antioxydants et dâautres excipients tels âque des agents
âde dispersion, de suspension, des substances Ă©paississantes, âĂ©mulsionnantes, des
âaromatisants, des Ă©dulcorants et des colorants1.â
Les Ă©mulsions peuvent prĂ©senter des signes de sĂ©paration des phases, mais âsont
âfacilement disperser par agitation. Les suspensions peuvent prĂ©senter un âsĂ©diment,
âquâil est facile de disperses par agitation de façon Ă obtenir une âsuspensions
âsuffisamment stable pour permettre lâadministration de la dose voulue.â
1 PHARMACOPEE EUROPEENNE 5Ăšme EDITION.
Chapitre I : âla forme pharmaceutique ââ«poudre pour suspension âbuvable»â
5
Plusieurs catĂ©gories de prĂ©parations liquides pour usage oral peuvent ĂȘtre
distinguées :
Les solutions, Ă©mulsions et suspensions buvable.
Les poudres et granulés pour solutions ou suspensions buvables.
Les gouttes buvables.
Les poudres pour gouttes buvables.â
Les sirops.â
Les poudres et granulĂ©s pour sirops.â
I.1.4.1.2. Production
Lors de la fabrication des prĂ©parations liquides pour usage oral contenant âdes
âparticules en dispersion, des mesures sont prises pour assurer que la taille des
âparticules âest convenablement contrĂŽlĂ©e et quâelle est appropriĂ©e Ă lâusage prĂ©vu de âla
âprĂ©paration.â
I.1.4.1.3. Essais
UniformitĂ© des prĂ©parations unidoses. Les solutions, suspensions etâ Ă©mulsions
âconditionnĂ©es en rĂ©cipients unidoses satisfont Ă lâessai dâuniformitĂ© des âprĂ©parations
âunidoses ou, dans les cas justifiĂ©s et autorisĂ©s, Ă lâessai dâuniformitĂ© de âteneur ou Ă
âlâessai dâuniformitĂ© de masse prĂ©sentĂ©s ci-aprĂšs.â
I.1.4.1.3.1. UniformitĂ© de teneur â
Sauf indication contraire ou exception justifiĂ©e et autorisĂ©e, les âsuspensions
âconditionnĂ©es en rĂ©cipient unidoses satisfont Ă lâessai suivant : aprĂšs âlâavoir agitĂ©,
âvidez au maximum chaque rĂ©cipient et effectuez lâessai sur le contenu âindividuel.â
I.1.4.1.3.2. Uniformité de masse
Les solutions et Ă©mulsions conditionnĂ©es en rĂ©cipient unidoses satisfont Ă âlâessai
âsuivant : peser individuellement le contenu de 20 rĂ©cipients vidĂ©s au maximum âet
âdĂ©terminez la masse moyenne. Au maximum 2 des masses individuelles âpeuvent
âsâĂ©carter de plus de 10 pour cent de la masse moyenne et aucune ne sâen âĂ©carte de
plus âde 20 pour cent. â
Chapitre I : âla forme pharmaceutique ââ«poudre pour suspension âbuvable»â
6
I.1.4.2. Poudres et granulés pour solutions ou suspensions buvables
Les poudres et les granulĂ©s destinĂ©s Ă la prĂ©paration des solutions ou âsuspensions
âbuvables rĂ©pondent Ă des exigences appropriĂ©s. Ils âpeuvent âcontenir des excipients,
notamment pour faciliter la dispersion ou la formation âdâune âsolution et empĂȘcher
lâagrĂ©gation des particules.â
AprĂšs dissolution ou mise en suspension, la prĂ©paration satisfait, selon le cas, âaux
âexigences concernant les solutions ou les suspensions buvables.
I.1.4.2.1. Essais
I.1.4.2.1.1. Uniformité des préparations unidoses
Les poudre et granulĂ©s conditionnĂ©es âen ârĂ©cipients unidoses satisfont Ă lâessai
dâuniformitĂ© des prĂ©parations unidoses ou, âdans âles cas justifiĂ©s et autorisĂ©s, aux
essais dâuniformitĂ© de teneur et/ou dâuniformitĂ© âde âmasse prĂ©sentĂ©s ci-aprĂšs.â
I.1.4.2.1.2. Uniformité de teneur
â âSauf indication contraire ou exception justifiĂ©e et autorisĂ©e, les poudres et âgranulĂ©s
âconditionnĂ©s en rĂ©cipients unidoses dont la teneur en substance active est âinfĂ©rieure Ă
ââ2 mg ou dans lesquels la substance active reprĂ©sente moins de 2 pour cent âde la masse
âtotale satisfont Ă lâessai dâuniformitĂ© de teneur des prĂ©parations unidoses. âSi la
âprĂ©paration contient plusieurs substances actives, lâessai ne sâapplique quâĂ celles âqui
ârĂ©pondent aux conditions indiquĂ©es ci-dessus.â
UniformitĂ© de masse les poudres et granulĂ©s conditionnĂ©s en rĂ©cipients âunidoses
âsatisfont Ă lâessai dâuniformitĂ© de teneur est prescrit pour toutes les âsubstances
actives, âlâessai dâuniformitĂ© de masse nâest pas exigĂ©.â
I.1.4.2.2. Etiquetage â
LâĂ©tiquette indique :â
âLe mode de prĂ©paration de la solution ou de la suspension,â
âLes conditions et la durĂ©e de conservation aprĂšs reconstitution1â.
1 PHARMACOPEE EUROPEENNE 5Ăšme EDITION
Chapitre I : âla forme pharmaceutique ââ«poudre pour suspension âbuvable»â
7
I.1.5. DĂ©finition dâune poudre
La poudre est un état fractionné de la matiÚre. Il s'agit d'un solide présent sous
forme de âpetits morceaux, en gĂ©nĂ©ral de taille infĂ©rieure au dixiĂšme de millimĂštre
(100 ”m)1.â
I.2. Dispersions
A la différence de la dissolution qui aboutit à une seule phase, la dispersion ou
division âen fines particules dâun produit dans un liquide ou un gaz dans lequel il est
insoluble, âconduit Ă une prĂ©paration biphasique :â
une Ă©mulsion : dispersion dâun liquide dans un autre liquide.â
â une suspension : dispersion dâun solide dans un liquide.
â une mousse : dispersion dâun gaz dans un liquide.
â un aĂ©rosol : dispersion dâun solide ou dâun liquide dans un gaz.â
I.2.1. Suspensions
Une suspension est un systÚme à deux phases constitué par de fines particules
solides âdispersĂ©es dans un liquide dans lequel elles sont insolubles :â
une phase liquide, continue, dispersante ;â
une phase solide, discontinue, dispersĂ©e.â
I.2.2. Préparation des suspensions
Deux possibilitĂ©s :â
Par voie chimique
La division se fait par prĂ©cipitation du solide en fines particules au sein dâun
liquide. Toutes les rĂ©actions de prĂ©cipitation de la chimie sont utilisables mais,â pour
avoir des particules de finesse et de forme cristalline déterminées, il faut opérer dans
des conditions rigoureusement dĂ©finies de concentration, dâagitationet de
tempĂ©rature2.â
1 http://www.wikipedea.org, 14/05/2018
2 A. le Hir. J-C, chaumeil, D. Brossard. Pharmacie galĂ©nique. MASSON. 9Ă©me.2009.P 160 â
Chapitre I : âla forme pharmaceutique ââ«poudre pour suspension âbuvable»â
8
Par voie physique
A lâofficine, une suspension peut ĂȘtre rĂ©alisĂ©e dans un mortier.â
Dans le cas le plus gĂ©nĂ©ral, on a recours :â
soit au microbroyage en milieu liquide Ă lâaide de broyeurs Ă boulets ou Ă
billes âde verre dans lesquels sont mis ensemble le produit solide Ă disperser, le
âliquide de suspension et les billes ou boulets.
Pour mener Ă bien une telle âopĂ©ration, il faut tenir compte de plusieurs
facteurs : dimensions des jarres, âdiamĂštre des billes, quantitĂ© de billes, quantitĂ©
de produit solide, quantitĂ© de âliquide, densitĂ© des diffĂ©rents Ă©lĂ©ments, vitesse
de rotation et durĂ©e de âlâopĂ©ration.
Dans chaque cas, il faut dĂ©terminer tous ces paramĂštres avec âprĂ©cision pour
avoir une tĂ©nuitĂ© dĂ©terminĂ©e, toujours identique dâune âfabrication Ă lâautre ;â
soit au microbroyage à sec. Les appareils les plus utilisés dans ce cas sont les
âmicroniseurs. â
Pour assurer la stabilité des suspensions, on ajoute aux deux constituants
principaux âdes surfactifs, des agents de viscositĂ© qui augmentent la viscositĂ© de la
phase âdispersante : gommes, dĂ©rivĂ©s de la cellulose et, Ă©ventuellement, aussi des
substances âtampons pour Ă©viter les variations de pH et des conservateurs :
antiseptiques,â Antifongiques.â
I.2.3. Propriétés des suspensions
Viscosité : elle est fonction de la viscosité de la phase continue et de la
âconcentration en phase dispersĂ©e.â
DispersibilitĂ© : une suspension peut ĂȘtre diluĂ©e dans la phase dispersante.â
Taille des particules : en principe infĂ©rieure Ă 50 ”m.â
I.2.4. Conditions de stabilité
Il peut y avoir rupture de la suspension :â
â Par modification des cristaux dans le cas particulier des suspensions
cristallines.ââ
Chapitre I : âla forme pharmaceutique ââ«poudre pour suspension âbuvable»â
9
La croissance des cristaux dépend de leur solubilité dans le liquide dispersant.
En âprincipe, les particules sont insolubles mais en fait il nây a pas
dâinsolubilitĂ© absolue et âune lĂ©gĂšre solubilitĂ© favorise la croissance des gros
cristaux aux dépens des plus petits qui disparaissent progressivement. Le
phĂ©nomĂšne est dâautant plus lent que âla solubilitĂ© est faible. La viscositĂ© de la
phase continue ralentit aussi la transformation.
Dans le cas de suspensions de cristaux, il faut craindre aussi les changements
de formes cristallines qui peuvent se produire dans certains liquides ou sous
lâinfluence dâimpuretĂ©s.â
Lorsquâon ne peut Ă©viter ces inconvĂ©nients, il reste la possibilitĂ© de prĂ©parer la
âsuspension au moment de lâemploi : il est alors dĂ©livrĂ© au malade une poudre
ou un âgranulĂ© auquel il suffit dâajouter sous agitation une quantitĂ© donnĂ©e de
liquide, de âlâeau en gĂ©nĂ©ral.â
Par sédimentation ou remontée à la surface par suite de la différence de
densitĂ© des âdeux phases.ââ
Il est Ă noter que dans les suspensions pharmaceutiques on peut admettre
quâune âcertaine sĂ©dimentation se produise Ă la longue. Le point important est
que le prĂ©cipitĂ© âne se prenne pas en masse et quâune rapide agitation, au
moment de lâemploi rĂ©tablisse âfacilement lâhomogĂ©nĂ©itĂ© de la suspension.â
Ceci dépend de la structure du sédiment qui peut se former avec ou sans
floculation (figure 01) :â
Figure 01 : Sédiment défloculé et sédiment floculé (sédimentation et aspect du
sĂ©diment âau microscope1).
1 A. le Hir. J-C, chaumeil, D. Brossard. Pharmacie galénique. MASSON. 9
Ă©me Ă©dition.2009.P 163
Chapitre I : âla forme pharmaceutique ââ«poudre pour suspension âbuvable»â
10
sédiment défloculé. Les particules précipitent séparément du fait des forces de
répulsion qui les éloignent les unes des autres. Elles se déposent au fond du
récipient en chassant le liquide interstitiel. Il se crée alors des liaisons
interparticulaires.ââ Le sĂ©diment est peu volumineux et compact et il est trĂšs
difficile de le remettre en âsuspension ;
sédiment floculé. Les particules se lient entre elles sous forme de flocons dans
lesquels est emprisonnée une certaine quantité de liquide. Chaque flocon
précipite à une vitesse qui dépend de sa taille et de sa porosité. Le sédiment
formĂ© par lâaccumulation de flocons est trĂšs volumineux, poreux et facile Ă
disperser.ââ
De plus le liquide surnageant est limpide car les plus fines particules sont
intĂ©grĂ©es dans les flocons.â
Dans ces différents phénomÚnes interviennent la mouillabilité des particules, la
âviscositĂ© de la suspension, lâĂ©nergie de surface (diminuĂ©e par les surfactifs) et surtout
les forces dâinteractions particulaires dans lesquelles on peut distinguer des forces
dâattraction du type Van der Walls et des forces de rĂ©pulsion qui dĂ©pendent de la
charge des particules.â
I.2.5. Essais des suspensions
HomogĂ©nĂ©itĂ©.â
ViscositĂ© .ââ
StabilitĂ©.â
pH1.â
1 A. le Hir. J-C, chaumeil, D. Brossard. Pharmacie galénique. MASSON. 9
Ă©me Ă©dition.2009.P 163
Chapitre II La validation dâun
procédé de fabrication des
poudres pour suspension
buvable «Amoxicilline 15
ml et 30 ml»
Chapitre II : La validation d'un procédé de fabrication des poudre pour
suspension buvable â«â Amoxicilline 15 ml et 30 ml â»â
12
La découverte des médicaments antibiotique a considérablement révolutionné la
médecine dÚs la deuxiÚme moitié du 20 éme siÚcle Grùce à leur emploi massif aprÚs
la seconde guerre mondiale, ces traitements ont fait progresser lâespĂ©rance de vie de
plus de dix ans, Grùce à eux, des maladies autrefois mortelles sont devenues bénignes
ou ont quasiment disparues1.
II.1. Les antibiotiques
âIIâ.1.1. Lâhistoire des antibiotiques
â En 1889, Paul Vuillemin introduit le terme «antibiose» pour dĂ©crire le principe
actif âdâun organisme vivant qui dĂ©truit la vie des autres pour protĂ©ger sa propre vie.â
âââââEn 1897, Ernest Duchesne envisagea de faire une activitĂ© de moisissures Ă des fins
âthĂ©rapeutiques, mais son idĂ©e ne se mettra en place quâau XX Ăšme siĂšcle Ă la suite de
âla dĂ©couverte de Sir Alexander Fleming. â
En 1929, il remarque quâune de ses cultures de staphylocoques est en partie
dĂ©cimĂ©e : âles bactĂ©ries ont Ă©tĂ© contaminĂ©es par la moisissure Penicillum notatum. Il
constate âaussi quâelles ne se dĂ©veloppent plus lĂ oĂč la moisissure prolifĂšre. â
Il formule alors lâhypothĂšse que cette-derniĂšre synthĂ©tise une substance, la
pĂ©nicilline, âqui bloque le dĂ©veloppement de la bactĂ©rie. Il essaye alors dâextraire le
principe actif âdes moisissures, mais toutes ses tentatives se soldent par des Ă©checs.â
Dix ans plus tard, le biochimiste américain René Dubos isole le premier
antibiotique : la gramicidine. Celle-ci, produite par des bactéries du sol, tue les
pneumocoques. âPourtant, ce premier antibiotique reste extrĂȘmement difficile Ă
purifier et hautement âtoxique.â
En 1940, deux hommes cultivent une souche de Penicillium et parviennent Ă isoler
et Ă âpurifier un peu de pĂ©nicilline G. AprĂšs les premiers essais chez des souris
infectĂ©es oĂč âle rĂ©sultat a Ă©tĂ© concluant, on administre cette substance Ă un policier
atteint dâune âsepticĂ©mie. LâĂ©tat du malade sâamĂ©liore, mais le stock de pĂ©nicilline
Ă©tant insuffisant, âle traitement doit ĂȘtre suspendu. Le policier dĂ©cĂšde donc, faute de
quantitĂ© suffisante âdâantibiotique.â
1 http:// www.sante-medecine.journale des femmes.fr 26/05/2018
Chapitre II : La validation d'un procédé de fabrication des poudre pour
suspension buvable â«â Amoxicilline 15 ml et 30 ml â»â
13
Pourtant, le premier antibiotique synthétisé a été créé par Gerhard Domagk, un
âbiochimiste allemand. En 1932, il a dĂ©couvert qu'un colorant, le sulfamidochrysoĂŻdine
âavait un effet sur les streptocoques. Il l'a alors tout de suite brevetĂ© sous le nom de
âProntosil. Il a d'ailleurs reçu le Prix Nobel pour sa dĂ©couverte en 1939. En dĂ©couvrant
âl'hĂ©misynthĂšse, il a ouvert la voie Ă la antibiothĂ©rapie moderne1.â
IIâ.1.2. DĂ©finition dâantibiotique
Un antibiotique, dâaprĂšs le Dictionnaire de Biologie de Jacques Berthet, est une
âsubstance ayant la capacitĂ© de tuer les bactĂ©ries (effet bactĂ©ricide) ou dâinhiber leur
âmultiplication (effet bactĂ©riostatique)2.â
Le terme antibiotique, du grec anti, signifiant «contre» et bios, «vie» a été créé à la
fin âdu 19Ă©me siĂšcle. Il dĂ©signait initialement toute substance faisant preuve
ââ«dâantagonisme», en faible concentration, envers les organismes vivants en gĂ©nĂ©ral3. â
Ce sont des substances dâorigine synthĂ©tique, semi-synthĂ©tique ou naturelle
produite âpar des bactĂ©ries (ex : Ampicilline synthĂ©tisĂ©e par la bactĂ©rie du genre
listeria) ou par âdes champignons (ex : la PĂ©nicilline qui est synthĂ©tisĂ©e par Penicillium
notatum), Ils âsont utilisĂ©s contre les infections causĂ©es par des bactĂ©ries.
Lâantibiotique Ă la âpropriĂ©tĂ© de tuer les bactĂ©ries (bactĂ©ricide) ou dâempĂȘcher leur
prolifĂ©ration ââ(bactĂ©riostatique). â
âII.1.3. Les classes des antibiotiques selon leur mĂ©canisme dâaction
Les antibiotiques sont classés en grandes classes ou familles (tableau 01), cette
âclassification est basĂ©e sur la similitude de leur structure chimique qui reflĂšte
âhabituellement un mode dâaction apparentĂ©, bien que des diffĂ©rences existent Ă
âlâintĂ©rieur dâune mĂȘme classe.
1 http:// www. antibiotique.eu 07/05/2018
2 http:// www.antibiotique.eu 07/05/2018
3 ABBOU Soumia. mémoire de master. Etude de Stabilité et ContrÎle Qualité sur
â« Augmentin PPSB 60 ml ». UniversitĂ© Abderrahmane Mira de BĂ©jaia. 2016. P8
Chapitre II : La validation d'un procédé de fabrication des poudre pour
suspension buvable â«â Amoxicilline 15 ml et 30 ml â»â
14
Tableau 01 : Principaux modes dâaction des grandes familles dâantibactĂ©riens1
MĂ©canisme dâaction famille
INHIBITEURS
DE LA SYNTHĂSE
DES âENVELOPPES
BACTĂRIENNES
BĂTA-
âLACTAMINES
PĂNICILLINES
CARBAPĂNĂMES
MONOBACTAME
CEPHALOSPORINE
FOSFOMYCINE
GLYCOPEPTIDES
LIPOPEPTIDE
POLYMYXINES
NHIBITEURS
DE LA SYNTHĂSE
DES PROTĂINES â
AMINOSIDES
MACROLIDES
ET
â APPARENTĂS
MACROLIDES VRAIS
LINCOSAMIDES
KĂTOLIDES
SYNERGISTINES
PHĂNICOLES
CYCLINES
ACIDES FUSIDIQUES
OXAZOLIDINONES
INHIBITEURS
DE LA SYNTHĂSE
DES ACIDES
NUCLĂIQUES
QUINOLONES QUINOLONES
URINAIRES
QUINOLONES
SYSTĂMIQUES
QUINOLONES
ANTIPNEUMOCOCCIQUES â
QUINOLĂINES â
1 http:// www.antibio-responsable.fr 15/05/2018
Chapitre II : La validation d'un procédé de fabrication des poudre pour
suspension buvable â«â Amoxicilline 15 ml et 30 ml â»â
15
MUPIROCINE
AUTRES
INHIBITEURS
DE LA SYNTHĂSE
DE LâACIDE
âFOLIQUE
SULFAMIDES
MĂCANISMES
COMPLEXES
OU MĂCONNUS â
PRODUITS âNITRĂS NITROFURANES
NITRO-IMIDAZOLES
NITRO-IMIDAZOLES
De nos jours, on compte environ 10000 antibiotiques. Pourtant, seulement une
âcentaine est utilisĂ©s chez lâHomme. On ne peut pas tous les utiliser, car certains sont
âtoxiques pour les tissus humains, ou encore pas assez actifs / efficaces, certains sont
âinstables chimiquement ou insolubles1.ââ
âII.1.4. Lâamoxicillineâ
LâAmoxicilline est un antibiotique de la famille des BĂȘta-lactamines qui comprend
5 âclasses structurales :â
les pĂ©nicillines (ex. : Ampicilline/Amoxicilline/Oxacilline) ;â
les cĂ©phalosporines (ex. CĂ©phalexine/CĂ©faclor) ;â
les carbapĂ©nĂšmes (ex. ImipenĂšme/MĂ©ropĂ©nĂšme) ;â
les carbacĂ©phĂšmes (ex. Loracarbef) ;â
les monobactames (ex. AztrĂ©onam).â
La structure des pénicillines dérive du noyau péname, qui comporte un
cycleazĂ©tidine-ââ2-one. Lâacide 6-aminopĂ©nicillanique (6-APA) constitue la structure
de base des âpĂ©nicillines, la substitution par acylation de la fonction amine conduisant
Ă des dĂ©rivĂ©s âse distinguant par leur pharmacocinĂ©tique, leur stabilitĂ©, le spectre
antibiotique et la ârĂ©sistance aux ÎČ-lactamases.â
1 http:// www.antibiotique.eu 07/05/2018
Chapitre II : La validation d'un procédé de fabrication des poudre pour
suspension buvable â«â Amoxicilline 15 ml et 30 ml â»â
16
LâAmoxicilline fait partie du groupe des pĂ©nicillines Ă spectre Ă©largi, encore
appelĂ©es âpĂ©nicillines du groupe âAâ (Ampicilline et apparentĂ©es). Le spectre de ces
pĂ©nicillines âhĂ©mi-synthĂ©tiques correspond Ă celui de la Benzyl-pĂ©nicilline (PEN G),
Ă©tendu Ă âcertains bacilles Ă Gram nĂ©gatif. Lâeffet bactĂ©ricide des pĂ©nicillines
intervient par âinhibition de la transpeptidation, Ă©tape nĂ©cessaire Ă lâĂ©laboration du
peptidoglycane, âpolymĂšre majeur de la paroi des bactĂ©ries1.â
Cet antibiotique, couramment utilisé depuis le début des années 1980 en traitement
âdes âinfections broncho-pulmonaires, pleurales ainsi que ORL [Amoxicilline :
âClamoxylÂź ; âAmoxiciline et acide Clavulanique (inhibiteur de ÎČ-lactamases) :
âAugmentinÂź], Il fait âpartie de la liste des mĂ©dicaments essentiels de lâOMS.â
Selon le type de spĂ©cialitĂ© pharmaceutique, lâAmoxicilline est prĂ©sente sous deux
âformes :â
Amoxicilline sodique stĂ©rile pour les spĂ©cialitĂ©s injectables (IM/IV)â.
Amoxicilline trihydratée pour les spécialités orales.
Tableau 02 : La structure chimique de lâamoxicilline2.
1 ansm : agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé, publié en 30/03/2016
2 ansm agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé
Chapitre II : La validation d'un procédé de fabrication des poudre pour
suspension buvable â«â Amoxicilline 15 ml et 30 ml â»â
17
II.2. La validation
II.2.1. Historique
Avant 1960, les autoritĂ©s de santĂ© mondiale nâexigeaient pas la validation du
procĂ©dĂ© de fabrication dâun mĂ©dicament. La seule voie que les autoritĂ©s avaient pour
vérifier la sécurité de ce dernier était de montrer des écarts ou des défauts sur le
produit fini.
Lâexigence rĂ©glementaire de la validation a commencĂ© Ă voir le jour suites aux
événements tragique du thalidomide sur les nouveaux nés, pris pendant la grossesse
de leurs mÚres, et depuis 1962 les laboratoires sont tenus à démontrer la sécurité,
lâefficacitĂ© et diffuser clairement les avantages et les risques de leurs produits, ces
événements ont mené à l'évaluation des procédés de fabrication.
Les premiers rÚglements GMP (Good Manufacturing Practice), basés en grande
partie sur les directives de contrĂŽle industrielles de lâAssociation des Fabricants
Pharmaceutiques, ont alors été publiés et sont devenus effectifs en 1963,ce qui a pu
donner pour la premiĂšre fois la possibilitĂ© aux autoritĂ©s de refuser lâapprobation dâun
nouveau produit si son procédé de fabrication fait défaut ou est incapable de garantir
la sĂ©curitĂ© et lâefficacitĂ© du mĂ©dicament.
Avec lâapparition de nouveaux Ă©vĂ©nements indĂ©sirables qui ont eu de sĂ©rieuses
rĂ©percussions sur la santĂ© des patients, lâattention de la FDA (Food and Drug
Administration), sâest refocalisĂ© sur lâinspection des procĂ©dĂ©s de fabrication. En 1978
un programme de Conformité d'Inspections de Processus de Médicament fut lancé en
se focalisant sur le contrÎle des lots fabriqués.
Des inspections complĂštes de procĂ©dĂ©s ont commencĂ© dâĂȘtre appliquĂ©e
réguliÚrement par la FDA grùce à la directive de 1987, des principes généraux de
validation de procédé, aprÚs seulement deux ans la premiÚre édition du guide
européen a vu le jour et remplaça toute les directives nationales européennes.
En septembre 2001, lâAnnexe 15 du Guide europĂ©en GMP (intitulĂ©e «Qualification
et Validation») (Commission Européenne, 2001) et la «Note for Guidance on Process
Validation» (The Européen Agence for the Evaluation of Médicinal Products, 2001)
ont été présentées.
Chapitre II : La validation d'un procédé de fabrication des poudre pour
suspension buvable â«â Amoxicilline 15 ml et 30 ml â»â
18
Successivement intitulé agence du médicament puis, l'Agence Française de
Sécurité Sanitaire des Produits de Santé (AFSSAPS) a évalué les couts de la
validation entre 1.2% et 7.8% des couts totaux du département qualité.
LâAfssaps commença a donnĂ© des instructions particuliĂšrement dĂ©taillĂ© afin de
minimiser le nombres des procédés insuffisamment validé, récemment en 2012
Actuellement, la validation de procédé de fabrication est bien acceptée et considérée
comme une partie de la gestion de qualité. Elle a de nombreux avantages aussi bien
pour les fabricants que pour les patients, lâavenir de la validation de procĂ©dĂ© est dâun
grand intĂ©rĂȘt, particuliĂšrement avec lâexpansion mondiale de la fabrication et le dĂ©sir
de normes et dâexigences internationales harmonisĂ©es1.
Tableau 03 : Comparaison de la rĂ©glementation entre lâEurope et les Etats-Unis2.
ETATS-UNIS DATES
DâINSTAURATION
EUROPE
1er
guide cGMP 1963 -
- 1971 1Ă©re
Ă©dition du guide Orange
GMP par le PIC
- 1977 2Ă©me
Ă©dition du guide Orange
GMP par le PIC
Drug process inspections
compliance programme,
révision des cGMP
1978
-
- 1983 3Ă©me
Ă©dition du guide Orange-
GMP par le PIC
Directive General
Principles on
Process Validation
1987
-
-
1989 Guide européen des GMP par la
Communauté Européenne
Proposition
dâamendements cGMP,
incluant les rĂšgles de la
validation
1996
-
-
2001 Directive EMA : Note for
guidance on process validation
Guide GMP: annexe 15
qualifications et validation
1UAKAS. Mohammed Yacine. MĂ©moire pour lâobtention du doctorat en pharmacie. Les approches de
validation de procedes de fabrication et leurs applications sur les formes sÚches orales. Université
MOHAMMED 5 RABAT. 2016 P3 2 UAKAS. Mohammed Yacine. MĂ©moire pour lâobtention du doctorat en pharmacie. Les approches de
âvalidation de procedes de fabrication et leurs applications sur les formes sĂšches orales. UniversitĂ©
âMOHAMMED 5 RABAT. 2016 â4âP
Chapitre II : La validation d'un procédé de fabrication des poudre pour
suspension buvable â«â Amoxicilline 15 ml et 30 ml â»â
19
- 2010 révision directive EMEA de
2001
Nouvelle directive Process
Validation : GENERAL
PRINCIPLES AND
PRACTICES
2011
-
II.2.2. LâintĂ©rĂȘt de la validation
La validation, dâune maniĂšre gĂ©nĂ©rale, peut se dĂ©finir comme la preuve
documentĂ©e que le procĂ©dĂ©, mis en Ćuvre dans des conditions opĂ©ratoires prĂ©cises et
dĂ©finies, permet dâobtenir de façon efficace, rĂ©guliĂšre et reproductible, un produit
conforme à des spécifications préalables et décrites notamment dans les dossiers
dâenregistrement. DiffĂ©rentes raisons poussent les industriels Ă rĂ©aliser la validation
de leurs procĂ©dĂ©s de fabrication. Tout dâabord, la validation est une exigence
réglementaire et une étape indispensable dans le cycle de vie des médicaments. En
effet, dans l'industrie pharmaceutique, elle fait partie des Bonnes Pratiques de
Fabrication (BPF): «en vertu des BPF, les fabricants sont tenus de définir le travail de
validation Ă effectuer, en vue de dĂ©montrer quâils contrĂŽlent les aspects critiques de
leurs opérations spécifiques».
De part la complexité potentielle de la composition ou des procédés de fabrication
des médicaments, des tests à libération effectués uniquement sur le produit fini ne
seraient pas suffisants et ne permettraient pas dâassurer convenablement leur qualitĂ©.
De ce fait, la validation des procédés va permettre de concevoir et de construire la
qualitĂ©, la sĂ»retĂ© et lâefficacitĂ© au sein mĂȘme du produit. Chaque Ă©tape du procĂ©dĂ© de
fabrication va ĂȘtre contrĂŽlĂ©e afin de sâassurer que le produit fini possĂšdera toutes les
caractĂ©ristiques requises pour lâefficacitĂ© du traitement et la sĂ©curitĂ© du patient. Par
conséquent, cela signifie non seulement que le produit doit répondre aux
spĂ©cifications dĂ©finies, mais aussi quâil doit ĂȘtre fabriquĂ© en suivant rigoureusement
les mĂ©thodes dĂ©crites, et en suivant les mĂȘmes conditions opĂ©ratoires Ă chaque fois.
II.2.3. DĂ©finition de la validation selon les bonnes pratiques de âfabrication
«Etablissement de la preuve, en conformité avec les principes de bonne pratique
âfabrication, que la mise en Ćuvre ou lâutilisation de tout processus, procĂ©dure,
Chapitre II : La validation d'un procédé de fabrication des poudre pour
suspension buvable â«â Amoxicilline 15 ml et 30 ml â»â
20
âmatĂ©riel, matiĂšre premiĂšre, article de conditionnement ou produit, activitĂ© ou systĂšme
âpermet rĂ©ellement dâatteindre les rĂ©sultats escomptĂ©s»1.â
II.2.4. Les définitions concerné par la validation
Procédé de fabrication :
Transformation des matiÚres premiÚres en produit fini, par une opération unique ou
une suite dâopĂ©rations mettent en jeu les installation, le personne, la documentation et
lâenvironnement.
Protocole (ou plan) de validation :
Document décrivant les activités à inclure dans un processus de validation et les
critĂšres dâacceptation dâun procĂ©dĂ© de fabrication.
Rapport de validation :
Document dans lequel sont rassemblés les résultats de mesures et le compte rendu
dâĂ©valuation dâun programme de validation. Il peut aussi contenir des propositions
dâamĂ©lioration des procĂ©dĂ©s et/ou matĂ©riaux.
Revalidation :
RĂ©pĂ©tition de la validation dâun procĂ©dĂ© approuvĂ© (ou de lâune de ses parties)
pour sâassurer quâil reste conforme aux spĂ©cifications Ă©tablies.
II.2.5. GĂ©nĂ©ralitĂ© sur la validationâ
La validation fait partie intĂ©grante de lâassurance de la qualitĂ©, mais lâutilisation de
ce âterme dans le contexte de la fabrication soulĂšve souvent des problĂšmes
âdâinterprĂ©tation. Selon la dĂ©finition donnĂ©e ci-dessus, il implique une Ă©tude
âsystĂ©matique des systĂšmes dâinstallations et procĂ©dĂ©s visant Ă Ă©tablir sâils permettent
âdâobtenir les rĂ©sultats escomptĂ©s de façon constante. Une opĂ©ration validĂ©e est une
âopĂ©ration dont on a prouvĂ© avec un degrĂ© de confiance Ă©levĂ© quâelle permettait de
âfabriquer des lots uniformes rĂ©pondant aux spĂ©cifications Ă©tablies, et qui a donc Ă©tĂ©
âofficiellement approuvĂ©e Ă cette fin.â
1(Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé, 2009).
Chapitre II : La validation d'un procédé de fabrication des poudre pour
suspension buvable â«â Amoxicilline 15 ml et 30 ml â»â
21
Contrairement Ă beaucoup dâautre dispositions des BPF, la validation par elle-
mĂȘme ânâamĂ©liore pas le procĂ©dĂ©. Elle peut seulement confirmer (ou Ă©ventuellement
infirmer) âque le procĂ©dĂ© a Ă©tĂ© mis au point selon les rĂšgles et quâil est bien maitrisĂ©.
LâidĂ©al âserait quâune phase de validation complĂšte chaque activitĂ© de dĂ©veloppement
ânotamment lors de la fabrication de produits expĂ©rimentaux et du passage de lâĂ©chelle
âpilote Ă la production Ă lâĂ©chelle industrielle . Dans ce cas , les BPF considĂ©rĂ©es
comme âpratiques de fabrication, pourraient se limiter Ă la revalidation, par exemple
lors de la âtransition entre la phase de dĂ©veloppement et la production ou Ă la suite
dâune âmodification (matiĂšres premiĂšres, matĂ©riel, etc.), et aux revalidations
pĂ©riodiques.â
Toutefois, il serait abusif de considérer que tous les procédés en usage dans
lâindustrie âpharmaceutique Ă travers le monde ont Ă©tĂ© correctement validĂ©s au stade du
âdĂ©veloppement. La validation est donc envisagĂ©e ici dans un contexte plus large allant
âdu dĂ©veloppement Ă la production industrielle. En fait, câest au stade du
âdĂ©veloppement Ă la production industrielle. En fait, câest au stade du dĂ©veloppement
âquâest reconnu le caractĂšre critique dâun procĂ©dĂ©, dâune Ă©tape ou dâune opĂ©ration.â
Pour ĂȘtre bien menĂ©e, la validation exige une Ă©troite collaboration entre les
diffĂ©rents âservices (dĂ©veloppement, production, engineering, assurance et contrĂŽle de
la qualitĂ©). âCela est particuliĂšrement important lors du passage du dĂ©veloppement et
de la âproduction pilote Ă la production Ă lâĂ©chelle industrielle. Afin de faciliter les
validations âultĂ©rieures et leur rĂ©glementation, il est recommandĂ© que toute la
documentation ârelative Ă ces transferts soit regroupĂ©e dans un dossier distinct
« documentation ârelative aux transferts de technologies». â
Une validation bien conduite prĂ©sente de nombreux avantages pour le fabricant : â
Elle permet une meilleure compréhension du procédé et réduit les risques
âdâincidents de fonctionnement, de sorte que le procĂ©dĂ© se dĂ©roule sans heurts ;â
Elle rĂ©duit les risques de pertes financiĂšres dues aux dĂ©fauts ;â
Elle rĂ©duit le risque de non-conformitĂ© Ă la rĂ©glementation ;â
Elle permet dans certains cas dâallĂ©ger les contrĂŽles en cours de production et
âen fin de fabrication1.
1 Organisation mondiale de santé série de rapport technique N° 863,1996
Chapitre II : La validation d'un procédé de fabrication des poudre pour
suspension buvable â«â Amoxicilline 15 ml et 30 ml â»â
22
II.2.6. Type de validation des procédés
Selon le moment oĂč elle se situe par rapport Ă la production, la validation peut ĂȘtre
âprospective, concomitante, rĂ©trospective ou rĂ©pĂ©tĂ©e (revalidation).â
II.2.6.1. La validation prospectiveâ
Est pratiquée au stade du développement grùce à une analyse des risques du
âprocĂ©dĂ© de production celui-ci est dĂ©coupĂ© fictivement en plusieurs Ă©tapes ââ(modules)
qui sont ensuite Ă©valuĂ©s sur la base de lâexpĂ©rience passĂ©e, en vue de âdĂ©terminer sâils
peuvent conduire Ă des situations critiques. Lorsque des situations âpotentiellement
critiques sont identifiĂ©es, on Ă©value le risque, on recherche les âcauses possibles et on
Ă©value leur probabilitĂ© et leur importance, puis on Ă©tablit les âplans dâessai et les
prioritĂ©s. Une fois les essais rĂ©alisĂ©s et Ă©valuĂ©s, on procĂšde Ă âune Ă©valuation globale.
Si le rĂ©sultat final est acceptable, le procĂ©dĂ© est dĂ©clarĂ© âsatisfaisant. Les procĂ©dĂ©s non
satisfaisants doivent ĂȘtre modifiĂ© et amĂ©liorĂ©s âjusquâĂ ce quâune revalidation montre
quâils sont devenus satisfaisants. Cette âforme de validation Ă lâavance est essentielle
pour rĂ©duire le risque dâerreurs au âcours de la production normale. Elle est exigĂ©e par
exemple pour la prĂ©paration de âproduits injectables.â
II.2.6.2. La validation concomitante â
Sâapplique Ă la production normale. Pour que cette mĂ©thode soit efficace, il faut
âque lâĂ©tape de dĂ©veloppement ait permis de bien comprendre les principes
âfondamentaux du procĂ©dĂ©. Les trois premiers lots de production doivent ĂȘtre âcontrĂŽlĂ©s
de façon aussi complĂšte que possible. La nature et les spĂ©cifications des âĂ©preuves de
contrĂŽle ultĂ©rieures, en cours de fabrication et sur le produit fini, âseront fondĂ©es sur
lâĂ©valuation des rĂ©sultats du contrĂŽle de ces premiers lots.â
La validation concomitante, complétée par une analyse de tendances portant
ânotamment sur la stabilitĂ©, doit se poursuivre pendant toute la vie du produit et âĂȘtre
suffisamment dĂ©taillĂ©e1. â
la validation concomitante ne peut ĂȘtre appliquĂ©e que dans certaines circonstances,
comme tels définis par la « FOOD AND DRUG ADMINISTRATION 2001 » :
1 Organisation mondiale de santĂ©, sĂ©rie de rapport technique N° 863,1996â
Chapitre II : La validation d'un procédé de fabrication des poudre pour
suspension buvable â«â Amoxicilline 15 ml et 30 ml â»â
23
Un nombre limité de lots a été produit pour une étude clinique ou un
médicament Orphelin ;
Les lots sont rarement produits Ă cause dâune demande du marchĂ© limitĂ©e
ou dâun procĂ©dĂ© complexe multi-Ă©tapes et long ;
Les lots sont produits par un procédé modifié (par exemple, un procédé
validĂ© dĂ©rive Ă l'extĂ©rieur des critĂšres dâacceptation pour un paramĂštre
critique donné et le lot est soumis à des tests analytiques intensifs).
II.2.6.3. La validation rĂ©trospective â
Consiste Ă tirer les leçons de lâexpĂ©rience acquise lors de la production. En partant
âde lâhypothĂšse que la composition du produit, les procĂ©dĂ©s et le matĂ©riel restent
âinchangĂ©s, on Ă©value le fonctionnement des installations, ainsi que les rĂ©sultats des
âĂ©preuves de contrĂŽle en cours et en fin de fabrication. On procĂšde ensuite Ă une
âanalyse des tendances pour fixer les limites des paramĂštres du procĂ©dĂ©. Une âanalyse
de tendance peut ĂȘtre menĂ©e pour dĂ©terminer dans quelle mesure les âparamĂštres se
maintiennent dans la fourchette autorisĂ©e.â
La validation rĂ©trospective ne constitue Ă©videmment pas par elle-mĂȘme une
âmĂ©thode dâassurance de la qualitĂ© et ne devrait jamais ĂȘtre appliquĂ©e Ă un nouveau
âprocĂ©dĂ© ou Ă un nouveau produit. Elle ne peut ĂȘtre envisagĂ©e que dans des
âcirconstances spĂ©ciales, par exemple lorsquâune entreprise adopte pour la premiĂšre
âfois des rĂšgles en matiĂšre de validation. La validation rĂ©trospective peut alors ĂȘtre
âutile pour Ă©tablir les prioritĂ©s du programme de validation. Si les rĂ©sultats sont
âpositifs, ils indiquent que le procĂ©dĂ© ne demande pas une attention immĂ©diate et âquâil
peut ĂȘtre validĂ© conformĂ©ment au programme. Dans le cas de comprimĂ©s âproduits Ă
lâaide de poinçons munis de capteurs de pression et avec un Ă©quipement âqualifiĂ©, la
validation rĂ©trospective constitue le systĂšme de contrĂŽle le plus complet âde
lâensemble du processus de fabrication de cette forme galĂ©nique. Par contre, âelle ne
doit pas ĂȘtre appliquĂ©e Ă la fabrication de produite stĂ©riles.
II.2.6.4. La revalidation â
La revalidation est nécessaire pour vérifier que les changements introduits.
âVolontairement ou non, dans le procĂ©dĂ© et/ou dans son environnement nâont pas
âdâeffets indĂ©sirables sur les caractĂ©ristiques du procĂ©dĂ© et la qualitĂ© du produit.â
Chapitre II : La validation d'un procédé de fabrication des poudre pour
suspension buvable â«â Amoxicilline 15 ml et 30 ml â»â
24
On peut distinguer deux grandes catĂ©gories de revalidation :â
Revalidation Ă la suite dâun changement pouvant avoir une incidence sur la
âqualitĂ© du produit.
Revalidation pĂ©riodique Ă intervalles dĂ©terminĂ©s1.â
âII.2.6.4.1. Revalidation Ă la suite de modifications
Revalidation doit avoir lieu Ă la suite de toute modification dâune mĂ©thode de
âfabrication et/ou dâune procĂ©dure standard pouvant avoir une incidence sur les
âcaractĂ©ristiques de performance du produit. Ces modifications peuvent porter sur âles
matiÚre premiÚres, les articles de conditionnement, le procédé de fabrication, le
âmatĂ©riel, les contrĂŽles en cours de fabrication, les zones de fabrication ou les âservices
(eau, vapeur, etc.). toute modification demandĂ©e doit ĂȘtre examinĂ©e par âun groupe de
validation compĂ©tent qui jugera si la modification justifie une ârevalidation et dĂ©cidera
de lâampleur que devra revĂȘtir cette derniĂšre.â
Une revalidation Ă la suite dâune modification doit comporter les mĂȘmes Ă©preuves
âet opĂ©rations que la validation initiale, y compris en ce qui concerne les diffĂ©rentes
âphases du procĂ©dĂ© et le matĂ©riel utilisĂ©.â
Certaines des modifications qui nĂ©cessitent une revalidation sont indiquĂ©es ci-âaprĂšs :â
Changement de matiÚre premiÚre. Des changements dans les propriétés
âphysiques, comme la densitĂ©, la viscositĂ©, la granulomĂ©trie ou la forme
âcristalline des principes actifs ou des excipients peuvent avoir une âincidence
sur les propriĂ©tĂ©s mĂ©caniques du produit, dâoĂč un risque dâeffet âdĂ©favorable
sur le procĂ©dĂ© ou sur le produit.â
Des changements dans les articles de conditionnement, comme le
âremplacement du verre par des matiĂšres plastiques, peuvent obliger Ă âmodifier
le procĂ©dĂ© de conditionnement et avoir une influence sur la âstabilitĂ© du
produit.â
Les changements touchant le procédé, par exemple une modification de la
âdurĂ©e de mĂ©lange, de la tempĂ©rature de sĂ©chage ou du temps de
1 Organisation mondiale de santĂ© sĂ©rie de rapport technique N° 863,1996â
Chapitre II : La validation d'un procédé de fabrication des poudre pour
suspension buvable â«â Amoxicilline 15 ml et 30 ml â»â
25
ârefroidissement, peuvent avoir un effet sur les Ă©tapes ultĂ©rieures du âprocĂ©dĂ© et
sur la qualitĂ© du produit.â
Les changements concernant le matériel, notamment les instruments de
âmesure, peuvent avoir une incidence sur le procĂ©dĂ© et le produit ; les âtravaux
de rĂ©paration et dâentretien, comme le remplacement de certaines âpiĂšces
importantes, peuvent avoir des rĂ©percussions sur le procĂ©dĂ©.â
La rĂ©organisation des zones de production et/ou des rĂ©seaux de services âpeut
entraĂźner des changements dans le procĂ©dĂ©. La rĂ©paration et âlâentretien des
rĂ©seaux de services. Comme la ventilation, peuvent modifier âles conditions
environnementales et, par voie de consĂ©quence, nĂ©cessiter âune
revalidation/requalification, principalement dans le domaine de la âfabrication
stĂ©rile.â
Des changements et des Ă©carts inattendus peuvent ĂȘtre dĂ©couverts lors âdâune
auto-inspection ou dâun audit, ou lors de lâanalyse des tendances âdâun procĂ©dĂ©
de fabrication1.â
âII.2.6.4.2. Revalidation pĂ©riodique
Il est bien connu quâun procĂ©dĂ© peut subir des modifications progressives, âmĂȘme si
le personnel est expĂ©rimentĂ© et travaille correctement en respectant les âmodes
opĂ©ratoires Ă©tablis. De mĂȘme. Lâusure du matĂ©riel peut entrainer des âchangements
progressifs.â
En consĂ©quence, mĂȘme si aucun changement nâa Ă©tĂ© introduit volontairement.â
La dĂ©cision de procĂ©der Ă une revalidation pĂ©riodique doit ĂȘtre fondĂ©e
âprincipalement sur lâexamen des donnĂ©es historiques (donnĂ©es obtenues lors âdes essai
effectuĂ©s en cours de fabrication et sur le produit fini depuis la âvalidation la plus
rĂ©cente), de façon Ă vĂ©rifier que le procĂ©dĂ© est bien maitrisĂ© âlors de lâexamen des
donnĂ©es historiques, les tendances que pourraient âprĂ©senter ces donnĂ©es doivent ĂȘtre
Ă©valuĂ©es.â
1 Organisation mondiale de santĂ© sĂ©rie de rapport technique N° 863,1996â
Chapitre II : La validation d'un procédé de fabrication des poudre pour
suspension buvable â«â Amoxicilline 15 ml et 30 ml â»â
26
Certains procédés, comme la stérilisation, nécessitent des vérifications
âsupplĂ©mentaires qui sâajoutent Ă lâexamen des donnĂ©es historiques, la âvalidation
initiale permet de juger de lâampleur des vĂ©rifications Ă âentreprendre.â
Les points suivants doivent Ă©galement ĂȘtre vĂ©rifiĂ©s lors dâune revalidation
âpĂ©riodique en posent les questions suivantes :
Y a-t-il eu des changements dans la formule de référence, les méthodes de
âfabrication, la taille des lots ,etc. dans lâaffirmative, les consĂ©quences de âces
changements sur le produit ont-elle Ă©tĂ© Ă©valuĂ©es ?â
Les étalonnages ont-ils été faits conformément au programme établi et
âintervalles prĂ©vus ?â
Lâentretien prĂ©ventif a-t-il Ă©tĂ© effectuĂ© conformĂ©ment au programme Ă©tabli âet
aux intervalles prĂ©vus ?â
Les modes opĂ©ratoires normalisĂ©s sont-ils rĂ©guliĂšrement mis Ă jour ?â
Les modes opĂ©ratoires normalisĂ©s sont-ils respectĂ©s ?â
Les programmes de nettoyage et dâhygiĂšne sont-ils respectĂ©s ?â
Des changements ont-ils Ă©tĂ© apportĂ©s aux mĂ©thodes de contrĂŽle âanalytique ?â
II.2.7. Conditions préalables à la validation des procédés
Avant quâun procĂ©dĂ© puisse ĂȘtre validĂ©, le matĂ©riel de fabrication et les
âinstruments de contrĂŽle, de mĂȘme que la formulation, doivent ĂȘtre qualifiĂ©s. La
âformulation dâun produit pharmaceutique doit ĂȘtre Ă©tudiĂ©e en dĂ©tail et qualifiĂ©e au
âstade du dĂ©veloppement, câest-Ă -dire avant que la demande dâautorisation de mise âsur
le marchĂ© ne soit prĂ©sentĂ©e. Pour cela, il faut procĂ©der Ă des Ă©tudes de âprĂ©formulation,
dĂ©terminer la compatibilitĂ© entre les principes actifs et les âexcipients ainsi quâentre le
produit final et le matĂ©riel de conditionnement, âeffectuer des Ă©tudes de stabilitĂ©1, etc.â
Dâautres aspects de la fabrication doivent ĂȘtre validĂ©s, notamment la fourniture âdes
services critiques (eau, air, etc.), les opĂ©rations ancillaires, comme le nettoyage âdu
matĂ©riel et la dĂ©sinfection des locaux. Le succĂšs de la validation repose âĂ©galement sur
la qualitĂ© de la formation et sur la motivation du personnel.â
â
1 Organisation mondiale de santĂ© sĂ©rie de rapport technique N° 863,1996â
Chapitre II : La validation d'un procédé de fabrication des poudre pour
suspension buvable â«â Amoxicilline 15 ml et 30 ml â»â
27
II.2.8. Organisation â
il existe plusieurs façons dâorganiser la validation. Lâune dâelles consiste Ă crĂ©er un
âgroupe ad hoc. Pour cela, la direction dĂ©signe un responsable de la validation chargĂ©
âde former le groupe de validation (Ă©quipe ou comitĂ©) dirigĂ© par un chef de groupe et
âconstituĂ© de reprĂ©sentants des principaux services : dĂ©veloppement, production,
âengineering, assurance et contrĂŽle de la qualitĂ©. Il est bon de modifier de temps Ă
autre âla composition du groupe de façon Ă donner lâoccasion Ă dâautres personnes dây
participer et de présenter de nouvelles idées. Le groupe de validation prépare un
âprogramme qui dĂ©termine le champ de ses activitĂ©s, ses prioritĂ©s, le calendrier et les
âressources nĂ©cessaires, etc. Ce programme est soumis Ă lâexamen et Ă lâapprobation
des âservices concernĂ©s :recherche et dĂ©veloppement, production, contrĂŽle de la
qualitĂ©, âengineering, etc.â
Enfin, il est examinĂ© et approuvĂ© par le responsable de la validation.â
âII.2.9. Programme de validation des procĂ©dĂ©s
â Le tableau 04 propose quelques prioritĂ©s pour un programme de validation des
âprocĂ©dĂ©s. Dans le cas dâun nouveau procĂ©dĂ©, il est recommandĂ© que les premiers lots
ââ(par exemple les trois premiers) soient maintenus en quarantaine, mĂȘme sâils ont Ă©tĂ©
âapprouvĂ©s par le service de contrĂŽle de qualitĂ©, jusquâĂ ce que la validation soit
âterminĂ©e, les rĂ©sultats prĂ©sentĂ©s et analysĂ©s et le procĂ©dĂ© approuvĂ© (certifiĂ©).â
Tableau 04 : Exemple de priorités pour un programme de validation des
procédés1.
1 Organisation mondiale de santĂ©, sĂ©rie de rapport technique N° 863,1996â
Type de procédé Opérations de validation nécessaires
Nouveau Chaque nouveau procĂ©dĂ© doit ĂȘtre validĂ© avant dâĂȘtre
approuvĂ© âpour la production normale.â
Existent
ProcĂ©dĂ© destinĂ© Ă
ârendre un produit
âstĂ©rile
Tous les procédés ayant une incidence sur la stérilité et
âlâenvironnement de la fabrication doivent ĂȘtre validĂ©s.â
Le plus important est la phase de stĂ©rilisation.â
Production non
âstĂ©rile
Comprimés et gélules faiblement dosés : validation du
mĂ©lange et âde la granulation en rapport avec lâuniformitĂ© du
dosage. Autre âcomprimĂ©s et gĂ©lules ; validation de la
compression des âcomprimĂ©s et du remplissage des gĂ©lules en
rapport avec âlâuniformitĂ© de masse.â
Chapitre II : La validation d'un procédé de fabrication des poudre pour
suspension buvable â«â Amoxicilline 15 ml et 30 ml â»â
28
âII.2.10. Protocole et rapport de validation
Le cadre suivant est proposĂ© pour le protocole et le rapport de validation dâun
âprocĂ©dĂ©.â
Partie 1 : Objectif gĂ©nĂ©ral de la validation et conditions prĂ©alables.â
Partie 2 : PrĂ©sentation de lâensemble du procĂ©dĂ© et de ses diffĂ©rentes phases, âde
âlâorganigramme et des Ă©tapes/risques critiques.â
Partie 3 : Protocole de validation, approbation.â
Partie 4 : Qualification des installations, schĂ©mas.â
Partie 5 : Protocole de qualification/rapport.â
â 5.1. Phase 1 du procĂ©dĂ©.â
â 5.1.1. Objectif. â
â 5.1.2. MĂ©thodes/procĂ©dures. Liste des mĂ©thodes de fabrication, des âmode
âopĂ©ratoires normalisĂ©s et des procĂ©dures Ă©crites, selon le cas.â
â 5.1.3. MĂ©thodes dâĂ©chantillonnage et dâessai, critĂšres dâapprobation ââ(description
âdĂ©taillĂ©e ou rĂ©fĂ©rence Ă des mĂ©thodes Ă©tablies, comme celles de la âpharmacopĂ©e).â
â 5.1.4. Compte rendu des rĂ©sultats.â
â 5.1.4.1. Etalonnage du matĂ©riel utilisĂ© pour les essais. â
â 5.1.4.2. RĂ©sultats des essais (donnĂ©es brutes).â
â 5.1.4.3. RĂ©sultats (rĂ©sumĂ©).â
â 5.1.5. ProcĂ©dure dâapprobation et de requalification.â
â 5.2. Phase 2 du procĂ©dĂ© (comme pour la phase 1).â
â 5.n. Phase n du procĂ©dĂ©.â
Partie 6 : CaractĂ©ristiques du produit. RĂ©sultats des essais pratiquĂ©s sur les lots âde
âvalidation.â
Chapitre II : La validation d'un procédé de fabrication des poudre pour
suspension buvable â«â Amoxicilline 15 ml et 30 ml â»â
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Partie 7 : Evaluation, comprenant la comparaison des rĂ©sultats avec les âcritĂšres
âdâacceptation et des recommandations ( concernant notamment la frĂ©quence âdes
ârevalidations/requalifications).â
Partie 8 : Certification (approbation).â
Partie 9 : Le cas Ă©chĂ©ant, version abrĂ©gĂ©e du rapport de validation Ă usage âexterne, par
âexemple Ă lâintention de lâorganisme de rĂ©glementation.â
Le protocole et le rapport de validation peuvent aussi comporter une copie du
ârapport de âstabilitĂ© du produit ou son rĂ©sumĂ©, la documentation relative Ă la âvalidation
des mĂ©thodes âde nettoyage, ainsi que des mĂ©thodes dâanalyse1â.â
II.3. Les principaux documents en validation
II.3.1. Le Plan Directeur de Validation (PDV)
Le Plan Directeur de Validation, encore appelé « Validation Master Plan », est un
document qui explique la dĂ©marche gĂ©nĂ©rale de validation de lâentreprise et prĂ©sente
les diffĂ©rentes approches quâelle entend utiliser pour Ă©tablir la performance des
procĂ©dĂ©s. Le PDV permet de planifier et dâavoir une vue dâensemble de toutes les
activités de validation et de définir clairement les éléments clefs du programme de
validation. Il doit comprendre aussi bien les validations prospectives, rétrospectives
ou concomitantes, que les revalidations.
Le PDV doit ĂȘtre approuvĂ© par la direction de lâentreprise.
Selon les BPF, un plan directeur de validation doit inclure au minimum :
1- La politique de validation
2- La structure organisationnelle des activités de validation :
description des responsabilités du personnel concernant la préparation, la
vĂ©rification et lâapprobation des protocoles et rapports, la rĂ©alisation des
validations, la rĂ©alisation des formations relatives Ă la validation, etcâŠ
1 Organisation mondiale de santé, série de rapport technique N
0 863,1996
Chapitre II : La validation d'un procédé de fabrication des poudre pour
suspension buvable â«â Amoxicilline 15 ml et 30 ml â»â
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3- Le relevé des installations, systÚmes, équipements et procédés à valider :
résumé et compilation de toutes les activités de validation en précisant
lâapproche de validation utilisĂ©e (prospective, concomitante, rĂ©trospective),
les activitĂ©s de revalidation, le statut actuel et le plan pour lâavenir en
prĂ©cisant lâintervalle maximal entre chaque revalidation.
4- Le format de la documentation :
description du format Ă utiliser pour les protocoles et les rapports de
validation.
5- La planification et programmation :
RĂ©alisation dâun calendrier regroupant les diffĂ©rents projets de validation. Il
peut ĂȘtre avec le relevĂ© des activitĂ©s de validation indiquĂ© ci-dessus.
rĂ©alisation dâune estimation des ressources nĂ©cessaires concernant le
personnel, les équipements et autres besoins spécifiques pour accomplir la
validation.
6- La maĂźtrise des changements :
engagement de lâentreprise Ă contrĂŽler les changements critiques ou mineurs
impactant les matériaux, installations, équipements, systÚmes, produits ou
procédés.
7- La référence aux documents existants et requis.
Le PDV prĂ©sente diffĂ©rents intĂ©rĂȘts. Tout dâabord, il offre une vue
dâensemble de toutes les validations Ă rĂ©aliser et de ce fait aide au respect des
délais et des coûts. Ensuite, les différentes personnes impliquées dans les
validations peuvent prendre connaissance de leurs responsabilités et de leurs
missions.
Pour les inspecteurs, le PDV favorise la comprĂ©hension de lâapproche de
lâentreprise ainsi que la mise en Ćuvre des activitĂ©s de validation1.
1 ClĂ©mence TINSSON. THESE POUR LE DIPLOME DâETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE.
Validation des procédés de fabrication : nouvelles réglementation FDA-EMA et application industrielle
de la vérification en continu des procédés. Université de NANTES. 2014.
Chapitre II : La validation d'un procédé de fabrication des poudre pour
suspension buvable â«â Amoxicilline 15 ml et 30 ml â»â
31
II.3.2. Le protocole de validation
La rĂ©daction dâun protocole de validation est une exigence rĂ©glementaire qui va
spĂ©cifier la façon dont la validation dâun procĂ©dĂ© particulier doit ĂȘtre conduite. Il
dĂ©crit lâensemble des opĂ©rations Ă rĂ©aliser, les tests Ă effectuer et les critĂšres
dâacceptation.
Il doit se baser sur le Plan Directeur de Validation.
Un protocole de validation doit contenir au minimum les éléments suivants :
lâobjectif et le contenu de la validation.
les responsabilitĂ©s concernant lâexĂ©cution, la rĂ©alisation des analyses,
lâapprobation, etcâŠ
la description du procédé de fabrication.
lâidentification des lots et la justification du nombre de lots rĂ©alisĂ©s.
lâidentification des Ă©quipements et des installations utilisĂ©es.
lâidentification des matiĂšres premiĂšres utilisĂ©es.
les paramĂštres critiques du procĂ©dĂ© et les critĂšres dâacceptation.
les IPC à réaliser et leurs spécifications.
le plan de prélÚvement.
les mĂ©thodes dâessais analytiques utilisĂ©es.
les Ă©tudes de stabilitĂ© devant ĂȘtre rĂ©alisĂ©es.
la conclusion statuant sur le déroulement de la validation.
II.3.3. Le rapport de validation
Toutes les donnĂ©es recueillies durant la phase de validation doivent ĂȘtre compilĂ©es
au sein dâun rapport de validation. Ce document permet de statuer sur la validation du
procédé. Y sont consignés les résultats et commentaires obtenus concernant la
fabrication proprement dite, les In-Process ContrÎles (IPC), les tests réalisés sur le
produit fini. Pour une meilleure comprĂ©hension, les diffĂ©rentes donnĂ©es pourront ĂȘtre
présentées sous formes de graphiques ou encore de tableaux. Ces résultats sont
ensuite Ă©valuĂ©s et analysĂ©s en les comparants aux limites et critĂšres dâacceptation
définis dans le protocole.
Chapitre II : La validation d'un procédé de fabrication des poudre pour
suspension buvable â«â Amoxicilline 15 ml et 30 ml â»â
32
Le rapport doit également comporter toutes les modifications et les déviations
rencontrées durant la réalisation des lots de validation, incluant leurs investigations,
leur conclusion et les actions correctives et préventives prises. Les premiÚres données
concernant les Ă©tudes de stabilitĂ© peuvent ĂȘtre intĂ©grĂ©es au rapport. Les dossiers de
lots pourront Ă©galement ĂȘtre joints Ă ce rapport. Enfin, une conclusion finale vis-Ă -vis
du statut de la validation sera rédigée. Elle prendra en compte tous les résultats et
constatations précédemment évalués1.
II.4 Autres types de validation
II.4.1 Validation des Ă©quipements : Qualification
La qualification est « lâaction de fournir et documenter que lâĂ©quipement ou les
matériels annexes sont correctement installés, fonctionnent correctement et
fournissent en réalité les résultats attendus. La qualification fait partie intégrante de la
validation mais les Ă©tapes de qualification seules ne constituent pas la validation dâun
procédé de production ».
La qualification permet de maĂźtriser les Ă©quipements afin de garantir la
reproductibilitĂ© des procĂ©dĂ©s et dâassurer la sĂ©curitĂ© des opĂ©rateurs et protĂ©ger
lâenvironnement. Elle concerne tous les Ă©quipements ayant un impact direct ou
indirect sur la qualité du produit.
Les concepts de qualification et de validation représentent des piliers de
lâassurance qualitĂ©. Ce sont des exigences rĂšglementaires. LâintĂ©rĂȘt de qualifier des
équipements ou de valider des procédés est de mener une étude technique qui permet
dâamĂ©liorer la connaissance des Ă©quipements ou du procĂ©dĂ© par les utilisateurs mais
aussi dâavoir la certitude dâune maĂźtrise des Ă©quipements ou du procĂ©dĂ© en
fonctionnement de routine et en cas de dĂ©rive. La qualification permet dâavoir une
meilleure vision sur la maintenance prĂ©ventive future de lâĂ©quipement et surtout de
prévoir et de réduire au maximum les surcoûts liés aux évÚnements imprévisibles
(pannes, rejets, retraitements, tests rĂ©pĂ©titifsâŠ).
1 ClĂ©mence TINSSON. THESE POUR LE DIPLOME DâETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE.
Validation des âprocĂ©dĂ©s de fabrication : nouvelles rĂ©glementation FDA-EMA et application industrielle
de la âvĂ©rification en continu des procĂ©dĂ©s. UniversitĂ© de NANTES. 2014.â
Chapitre II : La validation d'un procédé de fabrication des poudre pour
suspension buvable â«â Amoxicilline 15 ml et 30 ml â»â
33
Ces études ont pour but de démontrer que les équipements peuvent fonctionner
avec constance dans les limites et tolérances établies. Cette qualification porte sur les
caractĂ©ristiques techniques de lâĂ©quipement et sur lâinstallation et le fonctionnement
de toutes les piĂšces principales servant Ă la fabrication de lots de produits.
La qualification suit un ordre logique dâopĂ©rations successives :
II.4.1.1. La qualification Ă la conception (QC)
Elle consiste en la vérification documentée que la conception proposée des
Ă©quipements, installations et systĂšmes correspond aux usages auxquels ils sont
destinĂ©s. Câest la premiĂšre Ă©tape de la qualification.
Factory acceptance test (FAT) : test dâacceptation dans lâusine fabriquant le
matĂ©riel ; il permet de sâassurer de la conformitĂ© de lâĂ©quipement avant que le
contrat dâachat soit conclu ou que lâĂ©quipement soit livrĂ©.
Site acceptance test (SAT) : test dâacceptation sur site ; il permet de vĂ©rifier
que lâĂ©quipement fonctionne comme convenu.
II.4.1.2. La qualification Ă lâinstallation (QI)
Ătape qui consiste Ă vĂ©rifier que lâĂ©quipement a Ă©tĂ© correctement installĂ© et que
tous les Ă©lĂ©ments Ă©lectriques et mĂ©caniques censĂ©s ĂȘtre fournis lâont Ă©tĂ©. Cette Ă©tape
sera effectuée par les services Engineering et Production.
II.4.1.3. La vérification métrologique (VM)
Elle comporte lâĂ©talonnage des appareils et les rendus de conclusions sur la
conformitĂ© des tests par rapport aux critĂšres dâacceptation.
II.4.1.4. La qualification opérationnelle (QO)
Câest la preuve documentĂ©e que les installations, systĂšmes et Ă©quipements, tels
quâils ont Ă©tĂ© installĂ©s ou modifiĂ©s, sont capables dâun fonctionnement conforme
répété dans les limites déterminées par le cahier des charges et les spécifications du
produit. Il sâagit dâune vĂ©rification dynamique du fonctionnement mais en mode hors
production. Elle doit succĂ©der Ă la qualification dâinstallation.
Chapitre II : La validation d'un procédé de fabrication des poudre pour
suspension buvable â«â Amoxicilline 15 ml et 30 ml â»â
34
II.4.1.5. La qualification de performance (QP)
Il sâagit de la derniĂšre Ă©tape de qualification, câest la vĂ©rification documentĂ©e que
les installations, systĂšmes et Ă©quipements, tels quâils ont Ă©tĂ© agencĂ©s, permettent
dâobtenir de façon reproductible un produit conforme aux spĂ©cifications prĂ©vues1.
II.4.2. Validation des méthodes analytiques
Le contrÎle analytique d'un médicament est indispensable pour garantir que le
médicament en question restera sûr et efficace pendant toute sa durée de validité. La
validation des mĂ©thodes analytiques correspond Ă lâensemble des opĂ©rations
nécessaires pour prouver que le protocole est suffisamment exact et fiable pour avoir
confiance dans les résultats fournis et ceci pour un usage déterminé. Des critÚres
analytiques doivent ĂȘtre validĂ©s avant le commencement de tout programme de
validation (Spécificité, Linéarité, Exactitude, Fidélité, Intervalle de validité, Limite de
détection, Limite de quantification, Robustesse).
II.4.3. Validation des procédés de nettoyage
Valider un procĂ©dĂ© de nettoyage, câest dĂ©monter de maniĂšre scientifique et
documentĂ©e, que les diffĂ©rentes Ă©tapes de ce procĂ©dĂ© permettent dâobtenir dans des
conditions préétablies une surface ne comportant pas de contamination résiduelle
supérieure à une limite préalablement fixée, ceci de maniÚre reproductible. Le
nettoyage est une opération pharmaceutique importante car elle garantit la qualité du
produit fabriqué. Cette opération intervient tout au long de la chaßne de production du
médicament. La validation de nettoyage fait partie intégrante des systÚmes
dâassurance de la qualitĂ© et sâinscrit dans la dĂ©marche de maĂźtrise des procĂ©dĂ©s et des
systÚmes, selon les BPF, « la validation de nettoyage consiste à établir la preuve
documentĂ©e quâune procĂ©dure de nettoyage approuvĂ©e fournira des Ă©quipements
adaptĂ©s Ă la fabrication des mĂ©dicaments ». Le principe dâune validation de nettoyage
est de rechercher une fraction reprĂ©sentative de la contamination rĂ©siduelle dâun
Ă©quipement par prĂ©lĂšvement suivi dâune analyse et de vĂ©rifier que le rĂ©sultat est en
dessous des limites dâacceptation. Les agents de nettoyage utilisĂ©s doivent ĂȘtre
1 â H EK âidaNĂ©ri.âĂ©M .KIMâ pour lâobtention du diplĂŽme de master en pharmacie industrielle.
Validation dâun procĂ©dĂ© de fabrication dâune forme sĂšche LyricaÂźGĂ©lule. UniversitĂ© Aboubakar
Belkaid de Tlemcen. 2013. â
Chapitre II : La validation d'un procédé de fabrication des poudre pour
suspension buvable â«â Amoxicilline 15 ml et 30 ml â»â
35
Ă©valuĂ©s Ă la fois pour leur compatibilitĂ© et leur efficacitĂ©. Afin dâĂ©valuer la
compatibilité, des études sont menées pour démontrer que la méthode de nettoyage ne
rĂ©agit pas avec les surfaces en contact. Pour Ă©valuer lâefficacitĂ©, la mĂ©thode de
nettoyage doit ĂȘtre mise Ă lâĂ©preuve avec des types dâorganismes variĂ©s (par exemple
: gram positif, gram nĂ©gatif, levureâŠ.) en vue de dĂ©montrer son objectivitĂ©. En
pratique, une procédure de nettoyage appliquée à trois reprises consécutives et
donnant des résultats satisfaisants permet de valider la méthode.
II.4.4. Validation des systÚmes informatisés
La validation des systĂšmes informatisĂ©s est une Ă©tape incontournable Ă lâensemble
des systĂšmes intervenant dans le processus de recherche, de production et de
distribution ayant un impact direct ou indirect sur la qualitĂ© des produits de lâindustrie
pharmaceutique. Les BPF définissent un systÚme informatisé comme étant « Un
systÚme comprenant la saisie de données, le traitement électronique et la sortie
dâinformations destinĂ©es Ă ĂȘtre utilisĂ©es Ă des fins soit de rapport soit de contrĂŽle
automatique »
Les BPF indiquent Ă©galement que « Le degrĂ© de validation nĂ©cessaire dĂ©pend dâun
certain nombre de facteurs et notamment de lâusage auquel le systĂšme va ĂȘtre destinĂ©,
de sa nature prospective ou rĂ©trospective et de lâintroduction ou non de nouveaux
Ă©lĂ©ments. La validation doit ĂȘtre considĂ©rĂ©e comme une partie intĂ©grante de
lâensemble du cycle de vie dâun systĂšme informatique » La documentation doit ĂȘtre
générée, revue et approuvée. Elle doit refléter avec précision toute la vie du systÚme
et son Ă©tat de validation1.
1 Nadia KECHMIR. MĂ©moire âpour lâobtention du diplĂŽme de master en pharmacie industrielle.
âValidation dâun procĂ©dĂ© de fabrication dâune forme sĂšche LyricaÂźGĂ©lule. UniversitĂ© Aboubakar
Belkaid âde Tlemcen. 2013. ââââ
Partie
pratique
Chapitre III Protocole de validation
prospective de
lâAmoxicilline 15 ml et 30
ml
Chapitre III :âProtocole de validation âprospective de âlâAmoxicilline 15 ml et 30 âml
38
III.1 La validation du processus et/ou lâĂ©valuation
11,8563 kg dâun mĂ©lange de poudre, ont produit trois lots ( lot 001 et lot 002 et âlot
003), chaque lot est suffisant pour remplir 500 bouteilles de 15 ml et 250 bouteilles âde
30 ml. â
Ces lots sont utilisés pour la validation du procédé de fabrication.
Les lots sont les suivants:
Tableau 05 : Les numĂ©ros des lots et leurs tailles.â
lots La taille du lot
Suspension de lâAmoxicilline (prĂ©sentation de 15 ml)
Lot 1001*1
500 bouteilles
Lot 1002*2
500 bouteilles
Lot 1003*3
500 bouteilles
Suspension de lâAmoxicilline (prĂ©sentation de 30 ml)
Lot 1011*1
250 bouteilles
Lot 1022*2
250 bouteilles
Lot 1033*3
250 bouteilles
*1Lot finale de lot 001â
â*2Lot finale de lot 002â
â*3Lot finale de lot 003â
Remarque :â
Le procédé de fabrication choisi pour fabriqué la suspension consister en un
mĂ©lange âsec de principe actif et dâexcipient pour ĂȘtre rempli dans des bouteille de 15
ml et ââ30 ml, la composition du mĂ©lange est exactement la mĂȘme, le poids du mĂ©lange
est la âseule diffĂ©rence entre eux.â
Les lots du mélange lot 001, lot 002 et lot 003 correspondent à 769 bouteilles de 15
ml âet de 454 bouteilles de 30 ml, 10 fois moins que la taille du lot industriel.â
En tenant compte du fait que le processus de remplissage nâest pas considĂ©rĂ©
comme âune Ă©tape critique dans le processus de fabrication, en divisant chaque lot du
mĂ©lange âen deux lots de suspension (500 bouteilles de 15 ml et 250 bouteilles de 30
ml) cette étape considéré comme acceptable.
Chapitre III :âProtocole de validation âprospective de âlâAmoxicilline 15 ml et 30 âml
39
III.2 Les paramÚtres étudiés sont
Tableau 06 : Les paramÚtres étudiés pour la validation
LA PHASE PARAMETERE SPECIFICATION METHODE DE
CONTROLE
MĂ©lange 1
(10 min)*
LâhomogĂ©nĂ©itĂ© du
contenu
(95-105)% de montant
demandé
Voir dossier
technique
(Voir annexe)
MĂ©lange 2
(15 min)*
LâhomogĂ©nĂ©itĂ© du
âcontenu
(95-105)% de âmontant
demandé
RSD Ë 6%â
Voir dossier
technique
(voir annexe)
densitĂ© Lâinformation technologique ph. Eur. Edition
actuelle (9Ă©me
)
La taille des
particules
Lâinformation âtechnologique â MĂ©thode de
tamisage
vibratoire**
LâĂ©coulement Lâinformation technologique â ph. Eur. Edition
âactuelle (9Ă©me
) â
Dosage LâhomogĂ©nĂ©itĂ© du
âcontenu
(95-105)% de montant
âdemandĂ©
RSD Ë 6%â
Voir dossier
techniqueâ
â(zsevâarrvov(
Poids de
lâhomogĂ©nĂ©itĂ©
Poids moyen ± 5%
Voir dossier
technique
(voir annexe)
L'écart-type relatif (RSD) déterminer la précision de la moyenne des résultats, plus
l'écart type est grand, plus les données sont éloignées de chaque cÎté de la moyenne et
vice versa.
â*lâincidence de diffĂ©rents temps de mĂ©lange (10 ou 15 minutes) a Ă©tĂ© Ă©tudiĂ©e.â
â**taille des grilles : 1.5mm, 1.0mm, 0.8mm, 0.6mm, 0.5mm, 0.4mm, 0.25mm,
ââ0.177mm, 0.10mmâ
Chapitre III :âProtocole de validation âprospective de âlâAmoxicilline 15 ml et 30 âml
40
Plan de validation de la procédure de dosage et
de fabrication.â
SPlan de validation de la procédure de dosage et
de fabrication.â
Chapitre III :âProtocole de validation âprospective de âlâAmoxicilline 15 ml et 30 âml
41
III.3. Le but de la validation
Le but de la validation est la vérification et la démonstration documentée que le
processus âde fabrication et dâemballage des bouteilles de 15 ml et 30 ml suspension,
garantie la âproduction Ă plusieurs fois rĂ©pĂ©tĂ©e (la rĂ©pĂ©tabilitĂ©), sur un produit qui est
conforme Ă des âcritĂšres de qualitĂ© prĂ©dĂ©terminĂ©s. â
La composition des deux doses est identique, seul le poids de la bouteille â vwxâ
diffĂ©rent, ils sont inclus dans le mĂȘme plan de validation.â
Les paramĂštres Ă Ă©tudier sont dĂ©finis dans lâanalyse des points critiques.â
III.4. Les responsabilités
1) le responsable de lâĂ©laboration et lâexĂ©cution de ce protocole.
2) le âresponsable de la supervision de ces activitĂ©s.â
3) le responsable de lâĂ©laboration et lâexĂ©cution des mĂ©thodes dâanalyse physico-
chimiques. â
4) le responsable de lâĂ©laboration et lâexĂ©cution des mĂ©thodes dâanalyse
âmicrobiologique.
5) le responsable de la supervision de ces activitĂ©s.â
6) le responsable de lâexamen des activitĂ©s et de la documentation, pour âsâassurer
quâils sont effectuĂ©s selon les normes de GMP.â
LâĂ©quipe de validation responsable de vĂ©rifier le rapport de validation et rĂ©soudre
les âdĂ©viation possible qui peuvent survenir.â
Chapitre III :âProtocole de validation âprospective de âlâAmoxicilline 15 ml et 30 âml
42
III.5 Description du médicament
La composition de Amoxicilline 15 ml et 30 ml est détaillée dans le tableau ci-
dessous :â
Tableau 07 : La composition de lâAmoxicilline.
position Nom 15 ml
(g)
30 ml
(g)
Lot
(g)
1.0 Amoxicilline
trihydrate
0.6228 1.2576 628.8
2.0 SUCROSE 10.8720 21.7440 10872.0
3.0 HYDROXYPROPYL
CELLULOSE
0.0192 0.0384 19.2
4.0 ANHYDROUS
TRISODIUM
PHOSPHATE
0.1296 0.2592 129.6
5.0 XANTHAN GUM 0.0192 0.0384 19.2
6.0 CHERYY AROMA 0.0500 0.1000 50.0
7.0 VANILLA AROMA 0.1000 0.2000 100.0
8.0 BANANA AROMA 0.0375 0.0750 37.5
LE POIDS 11.8563 23.7126 11856.3
III.6. MĂ©thode de fabrication
Le rĂ©sumĂ© du processus de fabrication est le suivant :â
â1-â TamisĂ© Amoxicilline trihydrate (position 1.0), HYDROXYPROPYL
âCELLULOSE (position 3.0), ANHYDROUS âTRISODIUM PHOSPHATE ââ(position
4.0), XANTHAN GUM (position 5.0), CHERYY AROMA (6.0), âVANILLA
AROMA (7.0), BANANA AROMA (8.0). par un tamis 0.8 mm.â
â2-â Tamis SUCROSE ââ (position2.0), âpar un tamis 0.8 mm.â
â3-â MĂ©langĂ© les poudre tamisĂ©e de mĂ©thode 1 avec le poudre tamisĂ©e de mĂ©thode.â
â4-â TamisĂ© le mĂ©lange obtenue en mĂ©thode 3 par un tamis de 0.6 mm.â
â5-â MĂ©langĂ© le tamisĂ©e obtenir de mĂ©thode 4.â
â6-â Le mĂ©lange obtenu dans la mĂ©thode 5, chargĂ©e dans les bouteille. ââââ
Chapitre III :âProtocole de validation âprospective de âlâAmoxicilline 15 ml et 30 âml
43
â â
AMOXICILLINE
TRIHYDRATEâ
HYDROXYPROPYL
CELLULOSE
ANHYDROUS âTRISODIUM
PHOSPHATE
XANTHAN GUM
CHERYY AROMA
VANILLA AROMA
BANANA AROMA
EAMOXICILLINE
TRIHYDRATEâ
HYDROXYPROPYL
CELLULOSE
ANHYDROUS âTRISODIUM
PHOSPHATE
XANTHAN GUM
CHERYY AROMA
VANILLA AROMA
BANANA AROMA
Equipement de
tamisage 0.8 mm
sEquipement de
tamisage 0.8 mm
MĂ©lange (10 min)
EMĂ©lange (10
min)
Equipement de
tamisage 0.8 mm
MEquipement de
tamisage 0.8 mm
Sucrose
Esucrose
Equipement de
tamisage 0.6mm
CEquipement de
tamisage 0.6mm MĂ©lange (10 min)
CMĂ©lange (10 min)
MĂ©lange (15 min)
dMĂ©lange (15 min)
Dosage
Rdosage
CP-1 DensitĂ©, lâĂ©coulement, la
taille des particules,
lâhomogĂ©nĂ©itĂ© du contenu
CCP-1 DensitĂ©, lâĂ©coulement,
la taille des particules,
lâhomogĂ©nĂ©itĂ© du contenu
CP-2 DensitĂ©, lâĂ©coulement, la
taille âdes particules,
lâhomogĂ©nĂ©itĂ© du âcontenu â
MCP-2 DensitĂ©, lâĂ©coulement,
la taille âdes particules,
lâhomogĂ©nĂ©itĂ© du âcontenu â
CP-3 lâhomogĂ©nĂ©itĂ© du contenu,
lâhomogĂ©nĂ©itĂ© de poids, control
microbiologie.
MCP-3 lâhomogĂ©nĂ©itĂ© du
contenu, lâhomogĂ©nĂ©itĂ© de poids,
control microbiologie.
Schéma 02 Diagramme de fabrication
ASchéma 02 Diagramme de fabrication
Chapitre III :âProtocole de validation âprospective de âlâAmoxicilline 15 ml et 30 âml
44
III.8. Lâanalyse des points critiques
Tableau 08 : les points critiques
exĂ©cuter LâĂ©tape du
processus
critique Facteur
déterminant
Influence sur
5 MĂ©lange oui Temps LâhomogĂ©nĂ©itĂ©
de contenue
6 dosage Oui
Oui
RĂ©glage de la
dose
RĂ©glage de la
âdose
LâhomogĂ©nĂ©itĂ©
âde contenue
âLâhomogĂ©nĂ©itĂ©
âde contenue â
III.9. Les lots
Trois lots de 11856.3 g seront préparés, et 500 bouteilles de 15 ml et 250 bouteilles
de 30 âml, seront emballĂ©es afin de procĂ©der Ă la validation.â
Les lots du mĂ©dicament Ă valider seront fabriquĂ©s et emballĂ©s conformĂ©ment Ă
âlâitinĂ©raire de dĂ©partement de formulation. â
Chapitre III :âProtocole de validation âprospective de âlâAmoxicilline 15 ml et 30 âml
45
III.10. LâĂ©chantillonnage
LâĂ©chantillonnage est effectuĂ© dans le point indiquĂ© dans le Diagramme de
âfabrication.â
LâĂ©chantillonnage et contrĂŽle seront effectuĂ©s comme indiquĂ© dans le tableau
suivant :
Tableau 09: LâĂ©chantillonnage et les tests Ă effectuer
Processus de
contrĂŽle
LâĂ©chantillonnage ContrĂŽle Les paramĂ©trĂ© selon
CP-1
MĂ©lange
Etape 5
10 min
DĂ©but
Milieu
Fin
3 Ă©chantillons
â3 Ă©chantillonsâ
â3 Ă©chantillonâw
Homogénéité du
contenue
Les tests de
norme
Interne
CP-2
MĂ©lange
Etape 5
15 min
DĂ©but
Milieu
Fin
3 Ă©chantillons
3 Ă©chantillons
3 Ă©chantillons
HomogĂ©nĂ©itĂ© âdu
contenue
Homogénéité du
contenue
Homogénéité du
contenue
Les tests de
ânorme
Interne
CP-3
dosage
DĂ©but
Milieu
Dernier
10 bouteilles
20 bouteilles
10 bouteilles
20 bouteilles
10 bouteille
20 bouteille
Dosage de
lâhomogĂ©nĂ©itĂ©
Le poids de
lâhomogĂ©nĂ©itĂ©
Dosage de
lâhomogĂ©nĂ©itĂ© â
Le poids de
lâhomogĂ©nĂ©itĂ©
Dosage de
lâhomogĂ©nĂ©itĂ© â
Le poids de
lâhomogĂ©nĂ©itĂ©
Les testââde
ânorme
Interne
Les test de
ânorme
Interne
Les test de
ânorme
Interne
â
Chapitre III :âProtocole de validation âprospective de âlâAmoxicilline 15 ml et 30 âml
46
â III.11. CritĂšres dâacceptation
Le processus de fabrication de lâAmoxicilline 15ml et 30 ml, sera considĂ©rĂ©
comme âvalidĂ©e si tous les rĂ©sultats obtenus lors de lâexĂ©cution du plan dâanalyse sont
dans âles limites dâacceptation indiquĂ©es dans chaque cas.â
Tableau 10 : les critĂšres dâacceptation
ParamĂštre Les limites dâacceptation
LâhomogĂ©nĂ©itĂ© de contenue (95-105)% de la valeur rĂ©clamĂ©e
LâhomogĂ©nĂ©itĂ© de poids Poids moyen ±5%
Dans le cas quâil a Ă©tĂ© dĂ©cidĂ© de modifier les conditions dâexploitation au cours du
âprocessus de validation, lâĂ©quipe de validation permettra dâĂ©tudier et de dĂ©cider sâil
âest nĂ©cessaire dâinclure dans la validation de nouveaux lots.â
Chapitre III :âProtocole de validation âprospective de âlâAmoxicilline 15 ml et 30 âml
47
â III.12â. Rapport de dĂ©viation
Les déviations possibles qui se produisent pendant le processus seront enregistrées,
leurs âconsĂ©quences et la date et la signature de la personne doivent ĂȘtre enregistrĂ©es. â
Dans le cas, nâexiste pas une dĂ©viation, il faut montrĂ©.â
Tableau 11: Rapport de déviation.
Date
14/06/01
DĂ©viation
Les lots de
validation :
Lot 001, 1000
bouteilles
Lot 002, 1000
bouteilles
Lot 003, 1000
bouteilles
Conséquences
Lot 1001 (15 ml), 500
bouteilles
Lot 1011 (30 ml), 250
bouteilles
Lot 1002 (15 ml), 500
bouteilles
Lot 1022 (30 ml), 250
bouteilles
Lot 1003 (15 ml), 500
bouteilles
Lot 1033 (30 ml), 250
bouteilles
Signature
Il y a une signature
Chapitre III :âProtocole de validation âprospective de âlâAmoxicilline 15 ml et 30 âml
48
â
Rapport de validation du procédé de
fabrication
Chapitre III :âProtocole de validation âprospective de âlâAmoxicilline 15 ml et 30 âml
49
Les résultats obtenus pour chacun des paramÚtres étudiés dans le processus de
âvalidation sont les suivants :â
MĂ©lange final
Tableau 12 : Les résultats finals de la validation.
Test Lots
001 002 003
Le contenue en %
de Amoxicilline
10 minutes de
mélange
Haut
Milieu
Bas
Moyenne
15 minutes de
mélange
Haut
Milieu
Bas
moyenne
Moyen
(%)
RSD (%) Moyen
(%)
RSD (%) Moyen
(%)
RSD(%)
103.44
101.33
102.20
102.32
100.41
101.09
101.22
100.91
0.14
1.34
1.87
1.46
1.10
1.66
0.20
1.07
98.51
99.56
98.67
98.91
100.18
101.41
102.86
101.48
2.89
0.56
0.73
1.59
0.46
1.19
1.57
1.55
104.83
103.23
100.04
102.70
102.79
98.77
102.20
101.25
1.62
1.01
1.46
2.38
0.61
1.45
3.29
2.61
Densité tassé
(g/ml)
D0
D10
D500
D1250
D2500
Indice de
compressibilité (%)
0.80 g/ml
0.84 g/ml
0.98 g/ml
1.00 g/ml
1.02 g/ml
18.37 %
0.80 g/ml
0.84g/ml
0.98 g/ml
1.00 g/ml
1.00 g/ml
18.37 %
0.77 g/ml
0.79 g/ml
0.98 g/ml
1.00 g/ml
1.00 g/ml
21.43 %
Ecoulement
Moyen
n
RSD.
DiamĂštre de
lâorifice
6.95 sec/100g
3
8.92
25 mm
7.36 sec/100g
3
8.91
25 mm
6.43 sec/100g
3
23.23
25 mm
Chapitre III :âProtocole de validation âprospective de âlâAmoxicilline 15 ml et 30 âml
50
La taille des
particules (%)
Ë 1.500 mm
1.500 â 1.000 mm
1.000 â 0.800 mm
0.800 â 0.6 mm
0.600 â 0.500 mm
0.500 â 0.400 mm
0.400 â 0.250 mm
0.250 â 0.177 mm
0.177 â 0.100 mm
Ë 0.100 mm
-
0.05 %
0.51 %
0.28 %
0.14 %
2.14 %
2.41 %
29.48 %
23.94 %
19.67 %
-
0.39 %
0.63 %
0.62 %
0.51 %
9.54 %
42.91 %
32.52 %
5.61 %
0.69 %
-
0.26 %
0.58 %
0.67 %
0.42 %
9.76 %
49.07 %
33.59 %
4.86 %
0.76 %
Chapitre III :âProtocole de validation âprospective de âlâAmoxicilline 15 ml et 30 âml
51
Produit fini
Amoxicilline (15 ml)â
Tableau 13 : Les résultats obtenus pour le produit fini.
Test Les lots
001 002 003
Contenu (1 dose
par bouteille)
DĂ©but de
remplissage (n = 5)
Milieu de
Remplissage ( n =
5)
Fin de remplissage
( n = 5)
Moyenne (n = 15)
Moyen
(%)
RSD(%)
Moyen
(%)
RSD(%)
Moyen
(%)
RSD (%)
98.53
97.53
99.42
98.49
1.21
2.00
2.80
2.12
95.00
97.10
96.08
96.06
3.80
2.84
2.81
2.81
97.19
98.09
96.30
97.19
2.05
1.35
1.64
1.75
Contenu ( 3 dose
par bouteille )
(n = 12)
Moyen
â (%)â
RSD(%)â Moyen
â (%)â
RSD(%)â Moyen
â (%)â
RSD(%)â
95.88 4.15 96.34 3.11 95.05 4.83
Le poids (n = 20)
DĂ©but
Moyenne
Fin
Moyen
â (%)â
RSD(%)â Moyen
â (%)â
RSD(%)â Moyen
â (%)â
RSD(%)â
13.19
13.17
12.91
1.72
1.70
1.97
12.61
13.05
12.61
0.74
1.04
0.68
13.25
12.95
12.63
1.54
1.30
1.02
Chapitre III :âProtocole de validation âprospective de âlâAmoxicilline 15 ml et 30 âml
52
Produite fini
Amoxicilline (30 ml)
Tableau 14 : Les résultats obtenus pour le produit fini
Test Les lots
001 002 003
Contenu ( 1 dose âpar
bouteille)â
DĂ©but de âremplissage
(n = 5)â
Remplissage Ă mi-
âcours (n = 5)â
Fin de remplissage
ââ( n = 5)â
Moyenne (n = 15)ââ
Moyen
â (%)â
RSD
(%)â
Moyen
â (%)â
RSD
(%)â
Moyen
â (%)â
RSD (%)â
95.10
99.10
100.52
98.24
2.03
4.79
5.12
4.63
95.37
95.07
97.03
95.82
1.66
2.24
3.96
2.77
96.05
98.46
96.76
97.09
1.94
2.32
2.79
2.45
Contenu (3 dose âpar
bouteille )â
(n = 12 )â
Moyen
â (%)â
RSD(%)â
Moyen
â (%)â
RSD(%)â Moyen
â (%)â
RSD (%)â
95.00 4.73 97.04 5.15 98.78 5.35
Le poids (n = 20 )â
DĂ©but
Moyenne
Fin
Moyen
â (%)â
RSD(%)â
Moyen
â (%)â
RSD
(%)â
Moyen
â (%)â
RSD (%)â
26.90
26.32
26.20
0.97
0.98
3.46
25.86
25.54
25.87
0.85
0.75
1.47
25.88
25.97
25.22
0.80
1.85
4.70
.ââ
Chapitre III :âProtocole de validation âprospective de âlâAmoxicilline 15 ml et 30 âml
53
CERTIFICAT DE VALIDATION
Chapitre III :âProtocole de validation âprospective de âlâAmoxicilline 15 ml et 30 âml
54
CERTIFICAT DE VALIDATION
Produits : Amoxicilline 15 ml
â Amoxicilline 30 ml â
Une fois effectuer les tests et analyses décrits dans le plan de validation , et
lâobtention des rĂ©sultats dâanalyse, le processus de fabrication de Amoxicilline 15 ml
âet 30 ml , fabriquer dans lâunitĂ© pharmaceutique, peut ĂȘtre considĂ©rĂ© comme valider.
le responsable de lâĂ©laboration et lâexĂ©cution de
ce protocole.â
Signature :
le responsable de lâĂ©laboration et lâexĂ©cution des
mĂ©thodes dâanalyse.â
Signature :
le responsable de la supervision des méthodes
dâanalyseâ âtciwehs-hceqeuyvw
Signature :
le responsable de lâĂ©laboration et lâexĂ©cution des
mĂ©thodes dâanalyse âmicrobiologiqueâ.â
Signature :
le responsable de la supervision des analyses
microbiologiqueâ
Signature :
le responsable de lâexamen des activitĂ©s et de la
documentation, et pour âsâassurer âquâils sont
effectuĂ©s selon les normes de GMPâ
Signature :
Chapitre III :âProtocole de validation âprospective de âlâAmoxicilline 15 ml et 30 âml
55
Conclusion sur les résultats obtenues
Les résultats de la validation des différents tests effectués dans les lots de
suspension dâamoxicilline (prĂ©sentation dans 15 ml et 30 ml) sont inclus dans les
pages prĂ©cedent.â
Le dernier mélange de poudre et le mélange rempli en bouteilles sont conformes aux
âspĂ©cifications Ă©tablies dans le protocole. Sur la base des rĂ©sultats, on peut dire que le
âmĂ©lange pendant 10 minutes est aussi efficace que le mĂ©lange pendant 15 minutes.â
Les essais physiques du mélange final montrent que les caractéristiques des
diffĂ©rents âlots sont similaires.â
Les conditions de la machine de dosage sont adaptĂ©es pour le remplissage dâun
poids âcorrect.
Conclusion générale
La validation dâun procĂ©dĂ© de fabrication est aujourdâhui obligatoire pour toute
industrie pharmaceutique car elle âabouti Ă une rĂ©pĂ©tabilitĂ© des rĂ©sultats en assurant la
qualitĂ© du produit fabriquĂ©, elle intervient tout au long de la chaĂźne de âproduction du
mĂ©dicament. â
Pour réussir cette validation, il faut définir une stratégie globale, dans un deuxiÚme
âtemps, il faut Ă©tablir les prĂ©s requis, La derniĂšre Ă©tape consiste en la validation
âproprement dite qui doit ĂȘtre fondĂ©e et bien documentĂ©e.â
â Le cas de la validation du procĂ©dĂ© de fabrication de lâAmoxicilline de âlâentreprise
APU , illustre la mise en place de cette mĂ©thodologie de validation de âprocĂ©dĂ©. â
Cette expĂ©rience de stage mâa permis de se rendre compte que lâessentiel des
efforts pour âmener Ă bien une validation de processus doit ĂȘtre axĂ©e sur la rĂ©alisation
de procĂ©dures âsimples et comprĂ©hensibles et sur la formation et lâencadrement du
personnel âintervenant sur le terrain pour les essais de validation de procĂ©dĂ© ainsi
quâune bonne âcollaboration des diffĂ©rents services impliquĂ©s.â
â Tout au long de ce mĂ©moire, lâobjectif Ă©tait de montrer que la mise en place dâune
âvalidation dâun procĂ©dĂ© de fabrication repose essentiellement sur le respect dâune
mĂ©thode et trouver des solutions aux âcontraintes de sa rĂ©alisation ; ceci est possible en
engageant surtout un personnel qualifiĂ© dans le but de rĂ©aliser 3 lots de âvalidation qui
répondent aux spécifications du produit à fabriquer, puis assurer la reproductibilité
des résultats conformes aux normes obtenus dans notre étude pendant la plus longue
durĂ©e possible de lâapplication de ce procĂ©dĂ© de fabrication.
Annexe
DOCUMENT TECHNIQUE COMMUN DE DEMENDE
DâAUTORISATION DE âMISE SUR LE MARCHE
â1.â MODULE 1â
â1.1.â Table des matiĂšres
Il y a lieu de présenter une table des matiÚres exhaustive des module 1 à 5 du
dossier âsoumis au titre de la demande dâautorisation de mise sur le marchĂ©.â
â1.2.âFormulaire de demande (annexe 1)â
Le mĂ©dicament qui fait lâobjet de demande est Ă identifier par son nom et le nom
de la âou des substance(s) active(s), ainsi que par la forme pharmaceutique, la voie
âdâadministration, le dosage et la prĂ©sentation.â
Le demandeur indique son nom et son adresse, le nom et lâadresse du ou des
fabricant âet des sites impliquĂ©s aux diffĂ©rents stades de la production (incluant le
fabricant du âproduit fini et le ou les fabricants de la ou des substance actives).â
Sont annexĂ©es aux renseignements administratifs du formulaire de demande :â
Une copie des autorisations de fabrication pour les produits importĂ©s ;â
La liste des pays oĂč une autorisation de mise sur le marchĂ© a Ă©tĂ© accordĂ©e
La liste des pays oĂč une demande dâautorisation de mise sur le marchĂ© a
Ă©tĂ© âprĂ©sentĂ©e.
1.3.âInformation sur le produit
1.3.1.âRĂ©sumĂ© caractĂ©ristique du produit (annexe 2)â
1.3.2.âNotice (annexe 3) et Etiquetage (annexe 4)â
Le projet dâĂ©tiquetage du conditionnement extĂ©rieur, du conditionnement primaire
âainsi que le projet de notice sont fournis en langue arabe et français.â
â
1.3.3.â Echantillon
Le demandeur fournit un Ă©chantillon ou des maquettes du conditionnement
primaire, âdu conditionnement extĂ©rieure, des Ă©tiquetages et des notices pour le
mĂ©dicament âconcernĂ©.â
1.4.â Information concernant les experts
ââ1.5.â Exigences spĂ©cifiques pour diffĂ©rents types de demandes
â1.6.â Evaluation du risque pour lâenvironnement
1.7.â Information sur la pharmacovigilance
â1.7.1.âPlan de pharmacovigilance
Le systĂšme de pharmacovigilance prĂ©vu par le demandeur doit ĂȘtre dĂ©crit â
â1.7.2.âPlan de gestion de risque :â
Le plan de gestion de risque est exigé pour les molécules innovant, les médicament
âbio-similaire et les mĂ©dicaments dont la substance active a prĂ©sentĂ© auparavant un
âproblĂšme de sĂ©curitĂ© dâemploi. Ce plan doit comporter lâensemble des activitĂ©s de
âpharmacovigilance et dâintervention qui permettent de mieux identifier, caractĂ©riser,
âprĂ©venir et minimiser les risques dâun mĂ©dicament et de surveiller le bon usage dans
âles conditions rĂ©elles dâutilisation.â
Sont joints au module 1 les Ă©lĂ©ment exigĂ©s par lâarticle 2 du dĂ©cret dâAMM Ă savoir :â
- âLa quittance de paiement de la rĂ©munĂ©ration du service rendu par la DMP ;â
- Le certificat des bonnes pratiques de fabrication pour les produit importĂ©s ;â
- Le contrat de dĂ©lĂ©gation dâune ou de plusieurs opĂ©rations de fabrication, de
âcontrĂŽle, de conditionnement,â
- Lâautorisation de mise sur le marchĂ© par le pays dâorigine pour les produits
âsous licence, â
- Le certificat de produit pharmaceutique pour les produits sous licence.â
De mĂ©me, sont joints au module 1 :â
ââ â â â â La traduction de lâAMM du pays dâorigine en langue français et tout autre
âdocument accompagnant le Module 1 rĂ©digĂ© dans une autre langue que âlâarabe ou le
français.â
â â
â
2. MODULE 2 : RESUMESâ
â2.1. Table globale des matiĂšres â
â2.2. Introduction
â2.3. RĂ©sumĂ© globale de la qualitĂ©
â2.3. S substance active (Nom (s), Fabricant(s))â
- ââ2.3. S.1 Information gĂ©nĂ©rale (Nom, Fabricant)â
- â2.3. S.2 SynthĂšseâ
- 2.3. S.ERMETURE3 CaractĂ©risationâ
- â2.3. S.4 ContrĂŽle de la substance activeâ
- 2.3. S.5 Normes ou substance de référence
- 2.3. S.6 Conditionnement ou substances de Fâ
- 2.3. S.7 StabilitĂ©â
NB : Il est à préciser que le certificat de conformité à la pharmacopée européenne
ââ(CEP) est acceptĂ©, sâil comporte notamment la dĂ©claration dâaccĂšs au CEP avec
âengagement et les annexes sâil yâa lieu.â
â2.3. P produit fini (NOM, DOSAGE ET FORME)â
- ââ2.3. P.1 Description et composition du produit finiâ
- â2.3. P.2 DĂ©veloppement pharmaceutique
- 2.3. P.3 Fabrication(s)â
- 2.3. P.4 ContrĂŽle des excipientsâ
En entend par :â
Excipients : les substances, sans activités pharmacologique, incorporées au
âmĂ©dicament afin de faciliter sa mise en forme. Les excipients peuvent jouer un
rĂŽle âdans lâabsorption du mĂ©dicament, sa stabilitĂ© et son acceptabilitĂ© (couleur,
goĂ»t, âconsistance,âŠ) ;â
Excipient à effet notoire : tout excipient dont la présence peut nécessiter des
âprĂ©cautions dâemploi pour certaine catĂ©gorie particuliĂšre de patients. La liste
des âexcipients Ă effet notoire est fixĂ©e par le ministre de la santĂ© ;â
- ââ2.3. P.5 contrĂŽle du produit finiâ
- 2.3. P.6 Normes ou substances de RĂ©fĂ©renceâ
- â2.3. P.7 Conditionnement et systĂšme de fermeture â
- 2.3. P.8 StabilitĂ©â
â2.3. A Annexes
- ââ2.3. A.1 Installations et Ă©quipements (mĂ©dicament biologiques âuniquement)â
- 2.3. A.2 Evaluation des agents adventices au regard de la sécurité
- 2.3. A.3 Excipientsâ
â2.3. R Information RĂ©gionales
â2.4. RĂ©sumĂ© non-clinique
- âAspects gĂ©nĂ©raux
- Format et présentation
â2.5. GĂ©nĂ©ralitĂ©s cliniquesâ
- âAvant-propos
- Table des matiĂšres
- Discussion détaillée du contenu des sections cliniques
â2.5.1. Justification du dĂ©veloppement du produit
â2.5.2. RĂ©sumĂ© des Ă©tudes biopharmaceutiquesâ
â2.5.3. RĂ©sumĂ© des Ă©tudes de pharmacologie cliniqueâ
â2.5.4 RĂ©sumĂ© de lâefficacitĂ© cliniqueâ
â2.5.5 RĂ©sumĂ© de la sĂ©curitĂ© cliniqueâ
â2.5.6 Conclusions sur les bĂ©nĂ©fices et risques
â2.5.7 RĂ©fĂ©rences dans la littĂ©ratureâ
â2.6. RĂ©sumĂ© Ă©crit non clinique et sous forme de tableau â
â - RĂ©sumĂ© non clinique Ă©crit
â - Introduction
â - PrĂ©sentation gĂ©nĂ©rale des attributs
â2.6.1 Introductionâ
â2.6.2 RĂ©sumĂ© Ă©crit de pharmacologieâ
- 2.6.2.1 RĂ©sumĂ©â
- 2.6.2.2 Pharmacodynamie primaire â
- 2.6.2.3 Pharmacodynamie secondaireâ
- 2.6.2.4 Pharmacodynamie de sĂ©curitĂ©â
- 2.6.2.5 Interactions pharmacodynamiqueâ
- 2.6.2.6 Discussion et conclusionsâ
- 2.6.2.7 Tables et figuresâ
â2.6.3 RĂ©sumĂ© de pharmacologie sous forme de tableauxâ
â2.6.4 PharmacocinĂ©tique
- ââ2.6.4.1 RĂ©sumĂ©â
- â2.6.4.2 MĂ©thodes analytiques et rapports de validation
- 2.6.4.3 Absorptionâ
- 2.6.4.4 Distributionâ
- 2.6.4.5 MĂ©tabolisme (comparaison inter-espĂšces)â
- 2.6.4.6 ExcrĂ©tionâ
- 2.6.4.7 Interactions pharmacocinĂ©tiques (non-cliniques)â
- 2.6.4.8 Autres Ă©tudes pharmacocinĂ©tique â
- 2.6.4.9 Discussion et conclusionâ
- 2.6.4.10 Tables et figuresâ
â2.6.5 RĂ©sumĂ© de la pharmacocinĂ©tique sous forme de tableauâ
â2.6.6 ToxicitĂ©â
- ââ2.6.6.1 RĂ©sumĂ© â
- â2.6.6.2 ToxicitĂ© par administration simpleâ
- 2.6.6.3 ToxicitĂ© par administration rĂ©itĂ©rĂ©eâ
- 2.6.6.4 GĂ©notoxicitĂ©â
- 2.6.6.5 CarcinogĂ©nicitĂ©â
- 2.6.6.6 ToxicitĂ© dans la reproduction et le dĂ©veloppementâ
- 2.6.6.7 TolĂ©rance localeâ
- 2.6.6.8 Autres études de toxicité
- 2.6.6.9 Discussion et conclusionsâ
- 2.6.6.10 Tables et figuresâ
â2.6.7 RĂ©sumĂ© de la toxicologie sous forme de tableaux
â2.7. RĂ©sumĂ© clinique â
- âAvant-propos
- Table des matiĂšres
- Directives détaillées relatives au résumé clinique
â2.7.1 RĂ©sumĂ© des Ă©tudes biopharmaceutiques et des mĂ©thodes analytiques âassociĂ©es â
- ââ2.7.1.1 DonnĂ©es et aperçuâ
- ââ2.7.1.2 RĂ©sumĂ© des rĂ©sultats des diffĂ©rentes Ă©tudes individuelles
- â2.7.1.3 Comparaison et analyse des rĂ©sultats des diffĂ©rentes Ă©tudes
âindividuelles â
- â2.7.1.4 Annexeâ
â2.7.2 RĂ©sumĂ© des Ă©tudes pharmacologiques cliniques â
- ââ2.7.2.1 DonnĂ©s et aperçuâ
- â2.7.2.2 RĂ©sumĂ© des rĂ©sultats des diffĂ©rentes Ă©tudes individuellesâ
- 2.7.2.3 Comparaison et analyse des résultats des différentes études
âindividuelles
- 2.7.2.4 études spécifique
- 2.7.2.5 Annexeâ
â2.7.3 RĂ©sumĂ© de lâefficacitĂ© cliniqueâ
- ââ2.7.3.1 DonnĂ©es et aperçu sur lâefficacitĂ© cliniqueâ
- 2.7.3.2 RĂ©sumĂ© des rĂ©sultats des diffĂ©rentes Ă©tudes individuellesâ
- â2.7.3.3 Comparaison et analyse des rĂ©sultats des diffĂ©rentes Ă©tudes
âindividuelles
o 2.7.3.3.1 Les populations dâĂ©tude â
o 2.7.3.3.2 Comparaison des rĂ©sultats de lâefficacitĂ© de toutes les âĂ©tudes
o â2.7.3.3.3 Comparaison des rĂ©sultats des sous-groupe â
- ââ2.7.3.4 Analyse de lâinformation clinique relative aux doses ârecommandĂ©es
- â2.7.3.5 Persistance des effets sur lâefficacitĂ© et/ou la tolĂ©rance
- 2.7.3.6 Annexeâ
â2.7.4 RĂ©sumĂ© de la sĂ©curitĂ© cliniqueâ
- ââ2.7.4.1 Exposition au mĂ©dicament â
o â2.7.4.1.1 Plan global dâĂ©valuation de la sĂ©curitĂ© et revue de la
âlittĂ©rature des Ă©tudes de sĂ©curitĂ©
o â2.7.4.1.2 Mesure de lâexposition globale
o 2.7.4.1.3 CaractĂ©ristiques dĂ©mographiques et autres âcaractĂ©ristiques de
la population dâĂ©tude
- â2.7.4.2 EvĂ©nement indĂ©sirables â
o â2.7.4.2.1 Analyse des Ă©vĂ©nements indĂ©sirablesâ
o â2.7.4.2.2 Revue de la littĂ©ratureâ
- ââ2.7.4.3 Evaluations du laboratoire clinique â
- â2.7.4.4 Signes vitaux, constations physiques et autres observations liĂ©es Ă âla
sécurité
- 2.7.4.5 Sécurité dans les sous-groupes et dans les différentes situations
o 2.7.4.5.1 CritĂšres dâinclusionâ
o â2.7.4.5.2 CritĂšres dâexclusion
o 2.7.4.5.3 Interactions mĂ©dicamenteusesâ
o 2.7.4.5.4 Utilisation en grossesse et allaitement â
o 2.7.4.5.5 Surdosageâ
o â2.7.4.5.6 Usage abusif du mĂ©dicament â
o â2.7.4.5.7 Sevrage et effet rebondâ
o 2.7.4.5.8 Effets sur lâaptitude Ă conduire des vĂ©hicules ou Ă utiliser âdes
machines ou une altération des fonctions mentales
- â2.7.4.6 DonnĂ©es post commercialisationâ
- â2.7.4.7 Annexeâ
â2.7.5 RĂ©fĂ©rences bibliographiesâ
â2.7.6 Synopsis des diffĂ©rentes Ă©tudesâ
â
3. MODULE 3 : QUALITE (INFORMATION CHIMIQUE,
âPHARMACEUTIQUE ET BIOLOGIQUE POUR LES
MEDICAMENTS)â
â3.1. Table des matiĂšres
â3.2. Corps de donnĂ©es (Contenu : principes et exigences fondamentaux)â
â3.2. S Substance active (nom, Fabricants)â
- ââ3.2. S.1 Information gĂ©nĂ©raleâ
o â3.2. S.1.1 Nomenclatureâ
o 3.2. S.1.2 Structureâ
o 3.2. S.1.3 PropriĂ©tĂ©s gĂ©nĂ©ralesâ
- â3.2. S.2 Fabricationâ
o â3.2. S.2.1 Fabricant (s)â
o â3.2. S.2.2 Description du procĂ©dĂ© de fabrication et des contrĂŽles âen
cours
o 3.2. S.2.3 ContrĂŽle des matiĂšres â
o 3.2. S.2.4 ContrĂŽle des Ă©tapes critiques et des produits âintermĂ©diaires
o 3.2. S.2.5 Validation et/ou Ă©valuation de procĂ©dĂ© â
o 3.2 S.2.6 DĂ©veloppement du procĂ©dĂ© de fabricationâ
- â3.2. S.3 CaractĂ©risationâ
o â3.2. S.3.1 Elucidation de la structure et dâautres caractĂ©ristiquesâ
o â3.2. S.3.2 ImpuretĂ©sâ
- 3.2. S.4 ContrĂŽle de la substance active
o 3.2. S.4.1 SpĂ©cificationâ
o â3.2. S.4.2 ProcĂ©dure analytiqueâ
o â3.2. S.4.3 Validation de procĂ©dure analytiqueâ
o 3.2. S.4.4 Analyse de lotsâ
o â3.2. S.4.5 Justification de la spĂ©cificationâ
- â3.2. S.5 Normes ou substances de rĂ©fĂ©renceâ
- â3.2. S.6 Conditionnement et systĂšme de fermeture
- ââ3.2. S.7 StabilitĂ©â
o â3.2. S.7.1 RĂ©sumĂ© et conclusions concernant la stabilitĂ©â
o â3.2. S.7.2 protocole de stabilitĂ© post autorisation et engagement âen
matiÚre de stabilité
o 3.2. S.7.3 DonnĂ©es sur la stabilitĂ©â
NB : Il est à préciser que le certificat de conformité à la pharmacopée européenne
ââ(CEP) est acceptĂ©, sâil comporte notamment la dĂ©claration dâaccĂšs au CEP avec
âengagement et les annexes sâil yâa lieu.â
â3.2. P Produit fini (NOM, DOSAGE FORME) â
- ââ3.2. P.1 Description et composition du produit fini
- â3.2. P.2 DĂ©veloppement pharmaceutiqueâ
o 3.2. P.2.1 Constituants du produit finiâ
o â3.2. P.2.1.1 Substance activeâ
o 3.2. P.2.1.2 Excipient â
o 3.2. P.2.2 Produit finiâ
3.2. P.2.2.1 DĂ©veloppement de la formulationâ
â3.2. P.2.2.2 Surdosageâ
3.2. P.2.2.3 Propriétés physico-chimiques et biologiques
o â3.2. P.2.3 DĂ©veloppement du procĂ©dĂ© de fabricationâ
o â3.2. P.2.4 Conditionnement et systĂšme de fermetureâ
o 3.2. P.2.5 Attributs de la qualitĂ© microbiologique â
o 3.2. P.2.6 CompatibilitĂ©â
- ââ3.2. P.3 Fabrication â
o â3.2. P.3.1 Fabricant(s)â
o 3.2. P.3 .2 Formule de fabrication du lotâ
o 3.2. P.3.3 Description du procĂ©dĂ© de fabrication et des contrĂŽles âdes
opérations
o 3.2. P.3.4 contrĂŽles des Ă©tapes critiques et des intermĂ©diairesâ
o 3.2. P.3.5 Validation et/ou évaluation de procédé
Les dossier des lots de fabrication et de conditionnement des lots de validation Ă la
âfabrication locale doivent ĂȘtre dĂ©posĂ©s.â
- ââ3.2. P.4 ContrĂŽle des excipient â
o â3.2. P.4.1 SpĂ©cificationsâ
o â3.2. P.4.2 ProcĂ©dures analytiquesâ
o 3.2. P.4.3 Validation des procédures analytiques
o 3.2. P.4.4 Justification des spĂ©cificationsâ
o 3.2. P.4.5 Excipients dâorigine humaine ou animaleâ
o 3.2. P.4.6 Excipients nouveauxâ
- ââ3.2. P.5 ContrĂŽle du produit finiâ
o â3.2. P.5.1 SpĂ©cification(s)â
o â3.2. P.5.2 ProcĂ©dures analytiquesâ
o 3.2. P.5.3 Validation des procédures analytiques
o 3.2. P.5.4 Analyses de lotsâ
o 3.2. P.5.5 CaractĂ©risation des impuretĂ©sâ
o 3.2. P.5.6 Justification de spĂ©cification(s)â
- â3.2. P.6 Normes ou substances de rĂ©fĂ©renceâ
- â3.2. P.7 Conditionnement et systĂšme de fermetureâ
- 3.2. P.8 Stabilité
o 3.2. P.8.1 RĂ©sumĂ© et conclusion en matiĂšre de stabilitĂ©â
o â3.2. P.8.2 Protocole de stabilitĂ© post autorisation et engagement âen
matiÚre de stabilité
o â3.2. P.8.3 DonnĂ©es concernant la stabilitĂ©â
â3.2. A Annexesâ
- ââ3.2. A.1 Installations et Ă©quipements ( mĂ©dicaments biologiques âuniquement)â
- â3.2. A.2 Evaluation des agents adventices au regard de la sĂ©curitĂ© â
- â3.2. A.3 Excipientsâ
â3.2. R Informations rĂ©gionalesâ
Programme de validation des procédés pour le médicament
Dispositif médical
Certificat(s) de conformité
Médicaments contenant ou utilisant, dans le procédé de fabrication, des
âmatiĂšres dâorigine animale et/ou humaine
â(procĂ©dure EST â encĂ©phalopathies spongiformes transmissibles)â
â3.3 RĂ©fĂ©rences bibliographiquesâ
4. MODULE 4 : RAPPORTS NON-CLINIQUES
â4.1 Table des matiĂšresâ
â4.2 Rapports dâĂ©tudesâ
ââ4.2.1 Pharmacologieâ
- ââ4.2.1.1 Pharmacodynamie primaireâ
- â4.2.1.2 Pharmacodynamie secondaireâ
- 4.2.1.3 Pharmacologie de sĂ©curitĂ©â
- 4.2.1.4 Interactions pharmacodynamiquesâ
ââââ4.2.2 PharmacocinĂ©tique
- â4.2.2.1 MĂ©thodes analytiques et rapports de validation (si des rapports
âdistincts sont Disponibles)â
- â4.2.2.2 Absorptionâ
- 4.2.2.3 Distributionâ
- 4.2.2.4 MĂ©tabolismeâ
- 4.2.2.5 ExcrĂ©tionâ
- 4.2.2.6 Interactions pharmacocinĂ©tiques (non clinique)â
- 4.2.2.7 Autres Ă©tudes pharmacocinĂ©tiquesâ
âââââ4.2.3 Toxicologieâ
- ââ4.2.3.1 ToxicitĂ© Ă dose uniqueâ
- â4.2.3.2 ToxicitĂ© Ă doses rĂ©pĂ©tĂ©es â
- 4.2.3.3 GĂ©notoxicitĂ©â
o 4.2.3.3.1 In vitroâ
o â4.2.3.3.2 In vivo (y compris Ă©valuation toxicocinĂ©tique dâappui)â
- â 4.2.3.4 CancĂ©rogĂ©nicitĂ©â
o 4.2.3.4.1 Des Ă©tudes Ă long termeâ
o â4.2.3.4.2 Des Ă©tudes Ă court ou moyen termeâ
o 4.2.3.4.3 Dâautres Ă©tudesâ
- â4.2.3.5 ToxicitĂ© dans la reproduction et le dĂ©veloppement â
o â4.2.3.5.1 FertilitĂ© et le dĂ©veloppement embryonnaire prĂ©coceâ
o â4.2.3.5.2 DĂ©veloppement embryo - fĆtal â
o 4.2.3.5.3 DĂ©veloppement prĂ©natal et post â natal
o 4.2.3.5.4 Etudes dans lesquelles la descendance (jeunes animaux) âest
traitĂ©e et/ou UltĂ©rieurement Ă©valuĂ©e.â
- â4.2.3.6 TolĂ©rance localeâ
- â4.2.3.7 Autres Ă©tudes de toxicitĂ© (si disponible )â
o 4.2.3.7.1 Antigénicité
o 4.2.3.7.2 Immunotoxicité
o 4.2.3.7.3 Etudes mĂ©canistiques â
o 4.2.3.7.4 DĂ©pendanceâ
o 4.2.3.7.5 MĂ©tabolitesâ
o 4.2.3.7.6 ImpuretĂ©sâ
o 4.2.3.7.7 Autresâ
- â4.3 RĂ©fĂ©rences bibliographiquesâ
ANNEXE A
â Des exemples de tableaux et des figures de rĂ©sumĂ©s Ă©crits (prĂ©sentĂ©s selon les
âdirectives des ICH)â.
ANNEXE B
Les rĂ©sumĂ©s Non â cliniques sous forme de tableaux â modĂšles ( prĂ©sentĂ©s selon
les âdirectives des ICH).â
ANNEXE C
Les rĂ©sumĂ©s Non â clinique sous forme de tableaux â exemples ( prĂ©sentĂ©s selon
les âdirectives des ICH).â
â5. MODULE 5 : RAPPORTS DâETUDES CLINIQUESâ
â5.1 Table des matiĂšres des rapports dâĂ©tudes cliniques
â5.2 Liste de toutes les Ă©tudes cliniques sous forme de tableau
â5.3 Rapports dâĂ©tudes cliniques â
â5.3.1Rapports dâĂ©tudes de biodisponibilitĂ©â
- â5.3.1.1 Rapports dâĂ©tudes biodisponibilitĂ©â
- â5.3.1.2 Rapports dâĂ©tudes comparatives de biodisponibilitĂ© et de
âbioĂ©quivalence
- â5.3.1.3 Rapports dâĂ©tudes de corrĂ©lation In vitro â In vivo
- 5.3.1.4 Rapports de mĂ©thodes de bio-analyse et dâanalyse
5.3.2 Rapports dâĂ©tudes en matiĂšre de pharmacocinĂ©tique utilisant des âbiomatĂ©riaux
humains
- 5.3.2.1 Rapports dâĂ©tudes sur la fixation protĂ©ique dans le plasmaâ
- â5.3.2.2 Rapports dâĂ©tudes de mĂ©tabolisme hĂ©patique et dâinteraction
- 5.3.2.3 Rapports dâĂ©tudes utilisant dâautres biomatĂ©riaux humainsâ
â5.3.3 Rapports dâĂ©tudes de pharmacocinĂ©tiques chez lâhommeâ
- â5.3.3.1 Rapports dâĂ©tudes de pharmacocinĂ©tique et de tolĂ©rance initiale âchez
des sujets saints
- â5.3.3.2 Rapports dâĂ©tudes de pharmacocinĂ©tique et de tolĂ©rance initiale âchez
des patients
- 5.3.3.3 Rapports dâĂ©tudes de pharmacocinĂ©tique âde facteurs intrinsĂšques
- 5.3.3.4 Rapports dâĂ©tudes de pharmacocinĂ©tique de facteur extrinsĂšques
- 5.3.3.5 Rapports dâĂ©tudes de pharmacocinĂ©tique de la population
â
5.3.4 Rapports dâĂ©tudes de pharmacodynamie chez lâhommeâ
- â5.3.4.1 Rapports dâĂ©tudes de pharmacodynamie et de
âpharmacocinĂ©tique/pharmacodynamie chez des sujets sains
- â5.3.4.2 Rapports dâĂ©tudes de pharmacodynamie et âde
âpharmacocinĂ©tique/pharmacodynamie chez des patients
â5.3.5 Rapports dâĂ©tudes dâefficacitĂ© et de sĂ©curitĂ©â
- â5.3.5.1 Rapports dâĂ©tudes cliniques contrĂŽlĂ©es pertinentes pour âlâindication
invoquĂ©eâ
- â5.3.5.2 Rapports dâĂ©tudes cliniques non contrĂŽlĂ©es
- 5.3.5.3 Rapports dâanalyses de donnĂ©es issues de plus dâune Ă©tude (y âcompris
des analyses intĂ©grĂ©es formelles, des mĂ©ta-analyses relais)â
- 5.3.5.4 Autres rapports dâĂ©tudes â
â5.3.6 Rapports sur lâexpĂ©rience aprĂšs mise sur le marchĂ©â
â5.3.7 Formulaires de rapport de cas et des listes individuelles de patientsâ
â5.4 RĂ©fĂ©rences dans la littĂ©rature.â
â â
Résumé
â Pour assurer La qualitĂ© du mĂ©dicament il faut maitrisĂ©e plusieurs
paramĂštres, parmi âles paramĂštres la qualification des matĂ©riaux la
validation des procĂ©dĂ©s de fabrication, âmaitrisĂ©e les norme comme bonne
pratique de fabrication et bonne pratique de âlaboratoire. â
â Dans ce mĂ©moire on fait la validation prospective dâun procĂ©dĂ© de
fabrication âeffectuĂ©e avant la commercialisation du produit. Son but est
de dĂ©montrer que le âprocĂ©dĂ© est capable de fournir avec une maniĂšre
reproductible les produits de qualitĂ© âexigĂ©e, et quâil est sous contrĂŽle pour
la production de routine. La dĂ©marche de ce âtravail est dâĂ©tablir un
protocole de fabrication permettant dâobtenir un produit ayant âles
caractéristiques et la qualité requise. Le process de fabrication de
lâAmoxicilline 15 âml et 30 ml sera considĂ©rĂ© comme validĂ© lorsque des
rĂ©sultats reproductibles et âconformes aux spĂ©cifications seront obtenus
sur 3 lots .â
sĂ©lâ stlâ sel:â validation, validation prospective, la qualitĂ© du
mĂ©dicament, la qualification des matĂ©riaux, LâAmoxicilline, production
de routine.