Plan du coursI Eléments du SRA

- Rénine- Angiotensinogène (Ago), Angiotensine I (AgI)- Angiotensine II (Ag II)- Enzyme de conversion, Récepteurs de l ’AgII

II Régulation de la sécrétion de rénine rénale

III Actions du SRA systémique- Pression artérielle- Aldostérone- Autres sites d ’action du SRA

IV Invalidation des gènes

VI Applications pratiques des inhibiteurs du SRA

Système Rénine Angiotensine

Octobre 2005

Dr Michèle DéchauxMCU-PH

Hôpital Necker

Le rein

Néphron

aspect replié du néphron

Appareil juxta glomérulaire

La rénine est sécrétée dans l ’AJG

l ’appareil juxta glomérulaire

Artériole artérioleafférente efferente

Macula densa

Tube distal

glomérule

La rénine circulante

Origine : reinBinéphrectomie : Disparition quasi complète

de la rénine active

Mais il existe de nombreux systèmes Rénine Angiotensine « locaux »

reinendothélium vasculaire

glande surrénalecerveaugonades

Le SRA systémique

Angiotensinogène (Foie)

Rénine rénale

Angiotensine I

Angiotensine II

Récepteurs AT1 et AT2

Réponses cellulairescontraction, sécrétion

InternalisationInactivation

Régulation gènesrénine, AgoACE,AT1 et 2

Extra cell

Intra cell

Enzyme de conversion

Protéasesfragments inactifs

Sécrétion de la rénine rénaledans les cellules épithélioïdes

- cellule musculaire lisse + cellule épithéliale, cellules myoépithéliales

histologie embryonnaire :rénine dans le corps en Spas dans AJG

- artérioles afférentes +++ efférentes +

- surtout néphrons corticaux

Cellules myoépithéliales

Stockage RI RI

RA

(glycosylation)

Reticulumendoplasmique

Golgiprotogranules

RI : rénine inactiveRA : rénine active

2 formes de réninesécrétées :

Synthèse et Sécrétion de rénine

Sécrétion de prorénine par les cellules JG

Prorénine clivée en rénine par une enzyme protéolytique

La rénine active est stockée dans des granules de sécrétion

sécrétée dans la circulation sous forme de

- prorénine (90%)

- et de rénine active

Différents éléments du SRA

La prorénine circulante

Rôle inconnuPas d ’effets hémodynamiquesPas d ’effets de transformation en rénine active dans la circulationRôle dans la fonction de reproduction ???(sécrétion utérine, sécrétion différente selon la phase du cycle….)

AngiotensinogèneSubstrat de la rénine

Synthèse hépatique, peu réguléemais aussi dans le cerveau, le rein, le placenta, les ovairespeu stockée

Spécificité d ’espèce

Scindée par la rénineleucine-----leucine leucine-----valine chez l ’Homme

Hétérogénéité de l ’Agène circulantPM : 61400, glycosylée

Angiotensinogène (Ao)

AgII générée

Vmax

1/2 Vmax

Kd Concentration d ’Ago

La concentration plasmatique est égale au Kd

Facteurs de régulation de la synthèse d ’Angiotensinogène

Augmentation de la synthèse avec - Ag II- H Thyroïdiennes- Estrogènes (pilule)- Glucocorticoïdes- Binéphrectomie

Dimution de la synthèse avec- IEC, Captopril, Enalapril

Angiotensine I

10 acides aminéspas d ’effets physiologiquesaccumulation sous IEC mais pas d ’effets

Rôle inhibiteur du desAgI ???

Enzyme de conversionLocalisation

- poumons- systèmes locaux

Biochimie- glycoprotéine : 25 à 30 % d’hydrates de carbones

Rôle physiologiqueAngiotensinogène Kininogène

Rénine KallicréineAgI Bradykinine*

Enz ConvAgII** Heptapeptides

inactifsPeptides inactifs

* vasodilatation** vasoconstriction

Angiotensine IIC ’est l ’effecteur du SRA

2 effets principaux-vasoconstriction et augmentation de la PA- Stimulation de la sécrétion d ’Aldostérone

D ’autres effets- augmentation de la sécrétion de l ’AVP- augmentation de la soif Feed back AgII et Rénine

AgII Rénine(-)

Récepteurs de l ’angiotensine II

Deux types de récepteurs

- AT1---> toutes actions connues,

vasoconstriction, sécrétion

d’aldostérone

action F de croissance cellulaire,

localisation: cell musc lisses

corticosurrénale, rein

cerveau, cœur, gonades

Récepteurs de l ’angiotensine II

- AT2 ---> vie fœtale +++décroissance à la naissance

localisation: médullosurrénaleutérusSNC

Distribution différente selon la période de vie

et les conditions physiologiques

Historique du SRA1898 : découverte de la rénine1934 : ischémie rénale ==> HTA1938 : substance vasopressive découverte

à partir d ’extraits rénaux1939/40 : angiotensine = hypertensine

Dosages : 1967 : mesure de l ’angiotensine II dans le plasma1969 : mesure de l ’activité rénine plasmatique

Blocage du SRA1971 : saralazine1975 : captopril : IEC1980 : inhibiteurs de la rénine: téprotide1990 : losartan : inhibiteur non peptidique des récepteurs AT1 de l ’AII

Régulation de la sécrétion de rénine

Régulation de la sécrétion de rénine (1)

2 agoniste Histamine PGs

Adénylate cyclase

ATP AMPc

Protéine kinase C

Stockage

NOadénosine

Granule de rénine

AgII, AVP1agoniste

Ca++

P Protéines

Golgi Ca++calmoduline

GMPc

Régulation de la sécrétion de rénine (2)

Débit de Na dans la macula densa

Appareil juxta glomérulaire

Rénine

Angiotensinogène AgI AgII

Vasoconstriction aldostérone

Pression artérielle LEC

ANF -

Pression dansl ’art afférente

2 stimulationnerf

Inhibition du SRA

Rénine

Angiotensinogène

Angiotensine I

Angiotensine II

Récepteurs AT1 Récepteurs AT2

Losartan, Ibesartan etc… Saralazine inhibiteurs spécifiques

Enz de Conversion

2(-) Ac anti-R

Pepstatineanalogues de l ’Ago

IECcaptoprilénalapril

Le Système rénine angiotensine

Effets hémodynamiques et trophiques du SRA

SRA et pression artérielle

Action de l ’AIIAction des inhibiteurs

Traitement de l ’hypertension artérielle

Cellule musculaire lisseActions de l ’AngII et de l ’ANF

GPLC

DAG

Protein Kinase C

Na+

H+

Ang II

Ca++Ca++

ANFGMPc

IP3

Ca++

CalmodulineChaine légère de la myosine

Contraction

Vasoconstriction périphérique Mécanisme : Augmentation de la concentration du calcium intracellulaire Facilite le relargage des catécholamines dans les terminaisons nerveuses périphériques Accroît l ’effet presseur des catécholamines un des plus puissants hypertenseurs

Territoires intéressés:- mésentérique- cutané- autres ...

Effet vasoconstricteur de l ’angiotensine II

Test chez l ’Hommeperfusion d ’AgII

5 à 10 ng/kg /min --> augmentation de 20 mm Hg de la P.Artérielle

Effets des inhibiteurs- saralazine- IEC- anti récepteurs de l ’AgIIdiminution d ’environ 10 % de la PA chez le sujet normal

Effets plus importants si bilan sodé négatif

Action des inhibiteurs du SRA sur la pression artérielle (rats Sprague Dawley)

Losartan

saralasine

AII, pression artérielleet apports de Na

Ac antirénine

+ régime pauvre en sel

Action des IEC sur la pression artérielle

- Diminution de la pression artérielle environ 10 à 15 %- Effet plus marqué si régime désodé

- Action des anti-AT1 idem les IEC

- Action sur la bradykinine potentialisé par les IEC

Goldblatt 2 reins

Goldblatt 1 rein

- Volume bas- rénine augmentée dans rein sténosé

- volume élevé- rénine basse

Goldblatt

Sténose des artères rénalesGoldblatt: expérimental chez le rat

Un clip, 2 reinsDu côté sténosé:augmentation de sécrétion de rénineaugmentation de réabsorption du NaRein controlatéralDiminution de sécrétion de réninediminution de réabsorption du Na

Globalement:Augmentation de la rénine PDiminution du volume plasmatique

Sténose des artères rénalesGoldblatt: expérimental chez le rat

Un clip, un rein

Augmentation de sécrétion de rénineAugmentation de réabsorption du Na et expansion des LEC

Globalementrénine modérément élevéebalance sodée positive

Losartan, anti AT1

Effet sur la pression artérielledoses croissantes

Effet sur l’aldostérone

Rôle des AT2 Modèle : Animaux transgéniques hyperexprimant AT2 dans le muscle lisse vasculaire - perfusion d ’AgII, diminution de l ’effet presseur

de l ’AgII par rapport aux effets chez l ’animal nl

- si AT1 bloqué pharmacologiquement,perfusion d ’AgII --> vasodilatation effets via stimulation de Kallicréine/kinine,

bradykinine et NO

Antagonisme des actions des AT1 et des AT2

Action d ’un anti AT2

Pression artérielle

Sécrétion d ’aldostérone

SRA et aldostérone

Régulation de la synthèse d ’aldostérone

Agène

AgI

AgII

Rénine

Enz Conv

C Surrénale

Aldostérone

Réabs Na + Sécrétion de K+ H+

Volémie

Pression artérielle Hypokaliémie

ACTH Hyperkaliémie

ANF

Sécrétion d ’H+

Alcalose métab.

Angiotensine II et Aldostérone

AII Aldostérone

IEC =====> diminution de l ’AII et de l ’aldostérone P

augmentation de la rénine P

idem avec antiAT1

Angiotensine II et surrénale

Animaux transgéniquesdonnées expérimentales

KO de l’angiotensinogène

Hypotension importante

Morphologie rénale anormale

Mortalité importante des nouveaux-nés

Anomalie de la barrière hémato-céphalique

Polymorphisme de l ’Ago

- Pas d ’évidence des corrélations entre

génotypes de l ’Ago et HTA

-Mais élévation du taux d ’Ago associé à l ’HTA

dans certains cas

- Exemples expérimentaux chez souris avec

duplication des copies du gène de l ’Ago

(4 versus 2 copies )

KO de l’enzyme de conversion

Hypotension artérielle mais pas chez hétérozygotesAnomalies rénales

DFG diminuéanomalie de concentration des urines (atrophie papillaire et dilatation du bassinet)

Troubles de la fertilité masculine(le testicule est un des organes les plus riches en ACE)

Superexpression de la rénine

HTA induiteAldostérone P augmentéePar activation du SRA dans la surrénale

Polymorphisme de l ’enzyme de conversion de l ’angiotensine (ECA)

Gène de l ’ECA dans le chromosome 17

I : insertion séquence de type alu dans l ’intron 16

D : délétion

3 génotypes : DD, II, ID

valeurs plasmatiques différentes de l ’EC

(valeurs + élevées pour DD,*3)

Polymorphisme de l ’enzyme de conversion de l ’angiotensine (ECA)

- Associations de ces polymorphismes avec des

pathologies telles l ’HTA, HVG après infarctus,

- augmentation du risque de cardiomyopathie

hypertrophique induite ou non par l ’alcool etc...

- Associations avec des maladies telles la PKD1,

la néphropathie diabétique etc..

- Prédisposition à des sévérités + grandes de la maladie

Résultats variables selon les études.

Action sur le rein

• Sur la filtration glomérulaire

la perméabilité capillaire

• Sur la réabsorption tubulaire de Na

• Sur l ’acidification des urines

SRA et physiologie rénale

Effets rénaux de l ’AII

Effets glomérulaires

Tubule proximal

interstitium

Effets glomérulaires de l ’AII

Glomerular filtration rate

Glomerular capillaryultrafiltration coefficient kf

Afferent arteriolarresistance

Efferent arteriolarresistance

Perméabilité capillaire et AII

Angiotensine IIPression intra capsulaire pores non sélectifs

Antagoniste de l ’AII : saralazinediminution de la perméabilitécapillaire

Etat de base

Tube proximal et SRA

Réabsorption du Na dans le Tube Proximal

Effets de l ’angiotensine II sur le coeur

Le losartan (anti-AT1)et non l ’énalaprilprévient le développementde l ’HVG chez le ratSprague DawleyHVG induite par l ’AIIperfusée pendant 14j.

HVG et AII

Actions du SRA dans le cœuraction tissulaire autocrine et paracrine

Activité du SRA augmentée ===>

risque augmenté d’accidents cardio-vasculaires

Infarctus,

HTA,

HVG

Actions du SRA dans le cœuraction tissulaire autocrine et paracrine

Contribution de l ’AgII dans

dysfonction endothéliale

remodelage et hypertrophie tissulaire

fibrose et athérosclérose

perte de la capacité de remodelage après ischémie

Intérêt du blocage du SRA chez les sujets à risque

post infarctus par ex… (nouveau !!!!)

Autres actions du SRA

Néovascularisation oculaire avec AII

AII : facteur de croissance vasculaire

Dans l ’œil chez le lapin (1985)cornées implantées avec AII85 % de néovascularisationsans AII15 % de néovascularisation.

In vitroAII ==> hypertrophie sans prolifération des cellules

musculaires lisses ==> augmentation de la synthèse protéique et incorporation du DNA dans les tissus vasculaires

SRA et développement

Rénine rénale pendant le développement

Grandes quantités de rénineLocalisation très étendue dans le rein métanéphrique

Grandes quantités /adulte chez le nouveau-néConcentrations de rénine élevées chez le nn

et chez l ’enfant

peu ou pas d ’action vasoconstrictrice de l ’AIIaction trophique de l ’AII prédominante

Localisation de la rénine

Obstructionurétérale chez l ’adulte

Effets secondaires du traitementpar IEC pendant la grossesse

RCIU , Souffrance fœtaledétresse respiratoireoligo-anuriedécès rapportés in utero ou post natal

Contre-indication absolue des IEC et antiAT1

pendant la grossesse

Autres peptides du SRA

Peptides et enzymes du SRA(d ’après Chansel, Néphrologie, 98, 19, 428)