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tesis acido ascorbico
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UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR
FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS
CARRERA DE QUÍMICA FARMACÉUTICA
INFLUENCIA DE LOS FACTORES FÍSICOS Y DEL MATERIAL DE ENVASE
EN LA ESTABILIDAD DE GOTAS DE ÁCIDO ASCÓRBICO
INFLUENCE OF PHYSICAL FACTORS AND PACKAGING MATERIAL IN
THE STABILITY OF ASCORBIC ACID DROPS
Plan de Tesis para optar por Título Profesional de: Químico Farmacéutico.
Autor: Juan Carlos Gómez Melo
Tutor: Dra. Liliana Naranjo
Quito, Enero 2013
CONTENIDO
CAPÍTULO 1...............................................................................................................- 1 -
INTRODUCCIÓN.................................................................................................- 1 -
1.1 Planteamiento del problema..........................................................................- 1 -
1.2 Hipótesis...................................................................................................- 1 -
1.2 Objetivo General:......................................................................................- 2 -
1.3 Objetivos Específicos:...............................................................................- 2 -
1.4 Importancia y Justificación del Trabajo.....................................................- 2 -
CAPÍTULO II...............................................................................................................- 4 -
MARCO TEÓRICO...............................................................................................- 4 -
2.1 Antecedentes............................................................................................- 4 -
2.2 Fundamento Teórico.................................................................................- 6 -
2.3 Definiciones Conceptuales.......................................................................- 8 -
2.4 Marco Legal..............................................................................................- 9 -
CAPÍTULO III............................................................................................................- 12 -
METODOLOGÍA................................................................................................- 12 -
3.1 Tipo de Investigación..............................................................................- 12 -
3.2 Población y muestra................................................................................- 12 -
3.3 Diseño Experimental...............................................................................- 12 -
3.4 Materiales Y Métodos.............................................................................- 22 -
MARCO ADMINISTRATIVO..............................................................................- 28 -
4.1 Recursos.................................................................................................- 28 -
4.2 Presupuesto...........................................................................................- 29 -
4.3 Cronograma............................................................................................- 30 -
Bibliografía................................................................................................................- 31 -
II
UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR
FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS
CARRERA DE QUÍMICA FARMACÉUTICA
ACEPTACIÓN DEL TUTOR
Por la presente, dejo constancia que he participado en la elaboración del Plan
de Tesis presentado por el señor Juan Carlos Gómez Melo para optar por el
título profesional de Químico Farmacéutico cuyo tema tentativo es
INFLUENCIA DE LOS FACTORES FÍSICOS Y DEL MATERIAL DE ENVASE
EN LA ESTABILIDAD DE GOTAS DE ÁCIDO ASCÓRBICO; el mismo que no
consta en la base de datos de los temas de tesis aprobados en la Facultad, y
en tal virtud, acepto asesorar al estudiante, en calidad de tutor, durante la etapa
del desarrollo de la investigación hasta su presentación y sustentación.
En la ciudad de Quito, a los______ días del mes de_______ de________.
-----------------------------------
Dra. Liliana Naranjo
Cédula de Identidad
III
La presente investigación se realizará en la Planta Piloto de Tecnología
Farmacéutica y en el Laboratorio de Biofarmacia de la Facultad de Ciencias
Químicas de la Universidad Central del Ecuador en donde se prestará todas las
facilidades para la ejecución de la misma.
IV
CAPÍTULO 1
INTRODUCCIÓN
1.1 Planteamiento del problema.
Siendo la inestabilidad la principal causa para el deterioro de los
medicamentos, es necesario el estudio de los factores que producen esta
alteración con el fin de corregirlos y poder ofrecer productos farmacéuticos de
calidad y asegurar de manera confiable que cada medicamento que llega al
paciente sea seguro y efectivo terapéuticamente.
Es necesario entonces realizar un estudio de estabilidad de las formas
farmacéuticas para determinar la capacidad que tiene el producto de mantener
las condiciones adecuadas dentro de las especificaciones de calidad
establecidas durante su tiempo de vida útil.
Como es de conocimiento, el ácido ascórbico es un producto vitamínico que
presenta una gran inestabilidad físico-química y es sensible a degradarse
fácilmente alterando de tal manera sus características y propiedades
homogéneas, disminuyendo con esto la eficacia terapéutica y la inocuidad de la
forma farmacéutica
Por tal razón mediante el estudio de los factores que afectan la estabilidad se
puede determinar el origen de este desequilibrio, además proponer las
condiciones idóneas de almacenamiento, envase, y el periodo de vida útil de
las gotas de ácido ascórbico.
1.2 Hipótesis
Los factores físicos y el material de envase afectan la estabilidad y la cinética
de degradación de las gotas de ácido ascórbico
V
1.2Objetivo General:
Determinar la influencia de los factores físicos y del material de
envase en la estabilidad de gotas de Ácido Ascórbico.
1.3Objetivos Específicos:
Elaborar gotas de ácido ascórbico a una concentración de 100mg/ml,
con presentación de frascos goteros por 30ml
Realizar los controles Físicos, Químicos y Microbiológicos del
producto terminado
Efectuar el estudio de estabilidad acelerado en las gotas de ácido
ascórbico sometiendolas a condiciones extremas de temperatura,
humedad relativa y radiación; utilizando envases de vidrio y de
plástico.
Determinar el periodo de validez por el método de Arrhenius de las
gotas de ácido ascórbico elaboradas en base a los indicadores de
estabilidad establecidos.
1.4Importancia y Justificación del Trabajo.
En la actualidad es de suma importancia para la Industria Farmacéutica
elaborar productos de alta calidad y que ésta cualidad se mantenga
hasta que el medicamento llegue al consumidor final.
Es necesario entonces asegurar la estabilidad física, química,
microbiológica y la actividad farmacológica de los medicamentos con el fin
de satisfacer las exigencias de los consumidores, para esto es
indispensable la realización de un estudio de estabilidad acelerado o a
largo plazo de las formas farmacéuticas elaboradas.
VI
Uno de los medicamentos más sensibles al deterioro es el ácido
ascórbico, es lábil en presencia de humedad (por lo que requiere la
presencia de agentes antioxidantes en la formulación), oxígeno,
variación de pH, agentes oxidantes, temperatura y presencia de iones
metálicos especialmente cobre y hierro.
Por tal razón, la presente Investigación se basa en evaluar la influencia de
los factores externos en la alteración de las propiedades físico-químicas
de gotas de ácido ascórbico y de tal manera establecer las condiciones
idóneas de almacenamiento con el fin de prologar el tiempo de vida útil
del producto y que mantenga sus características físicas, químicas,
microbiológicas y terapéuticas desde su elaboración hasta que lleguen al
consumidor final.
VII
CAPÍTULO II
MARCO TEÓRICO
2.1Antecedentes.
En la antigüedad, la estabilidad de un producto era considerada tan solo desde
un punto cualitativo y éste se consideraba estable mientras que no se
presentara un cambio detectable por los sentidos, como cambios de olor, color,
sabor, consistencia, crecimiento de microorganismos; sin embargo, cuando de
productos se trata, la experiencia muestra que ningún producto o sus
elementos precursores son estables en un sentido estricto. (Hernandez, 1999)
Hasta mediados de los años 50, los preparados farmacéuticos eran sistemas
complejos, los cuales fueron obtenidos a través de extractos de drogas de
origen animal ó vegetal, y se involucraba la estabilidad por observación directa
de la conservación de las propiedades físicas y organolépticas. (Rodas, 2009)
En la actualidad se acepta en el mundo entero la realización de estudios
cinéticos y predictivos para establecer fechas de expiración fehacientes para
los productos farmacéuticos.
La información sobre la estabilidad es universal. Puede estar en un estudio
cinético riguroso y bien planificado, el principal propósito de un programa de
garantía de calidad es diseñar e implementar sistemas y procedimientos que
brinden una alta probabilidad de que cada dosis o envase de un producto
farmacéutico tenga características y propiedades homogéneas, para asegurar
tanto la seguridad como la eficacia clínica de la fórmula. (Remington, 2003)
La estabilidad de los preparados químicos ha adquirido mayor importancia
cada vez en los últimos decenios. Tiene esto su fundamento en la creciente
incorporación de sustancias o principios activos de alta actividad, pero
VIII
frecuentemente inestables; así como la gran producción industrial de productos
acabados, que deben presentar una estabilidad satisfactoria para garantizar su
almacenamiento y acondicionamiento en las diferentes fases de su
comercialización. No obstante, los procedimientos de análisis de los que se
dispone en la actualidad han colaborado esencialmente en este punto haciendo
más rigurosos los criterios de estabilidad y estableciendo a mayor nivel los
requisitos de estabilidad (Hernandez, 1999)
Independientemente del proceso de degradación de un producto (alteraciones
químicas, físicas y microbiológicas) es importante determinar durante cuánto
tiempo cumple el producto con los requisitos prescritos, bajo determinadas
condiciones ambientales. Para investigar la estabilidad de los preparados
farmacéuticos se utilizan dos métodos: 1) Ensayo de estabilidad a largo plazo o
de envejecimiento natural y 2) Ensayo de Estabilidad a corto plazo o de
envejecimiento acelerado.
En el primero el producto se conserva durante el periodo que interese y bajo
condiciones de almacenamiento convencionales e idóneas en un almacén
climatizado. A periodos de tiempo adecuados y al concluir el ensayo, se
determina el contenido de la sustancia activa del producto o su actividad.
Respecto al segundo método, desde 1950 aproximadamente se utilizan
ensayos acelerados de estabilidad, especialmente los basados en el efecto de
la temperatura, así mismo se han utilizado provechosamente con este fin las
leyes de cinética de las reacciones, estudiándose a la vez los procesos de
degradación a temperaturas mayores a la temperatura ambiente,
extrapolándose luego a las temperaturas habituales de estabilidad.
Los estudios de envejecimiento acelerado también llamados a corto plazo
tienen dos objetivos fundamentales, el primero, evidenciar en muy corto tiempo
cualquier manifestación de inestabilidad. El segundo, para establecer la vida
útil tentativa para un producto, con el fin de reducir los costos del producto; así
también la fecha de expiración es una aplicación e interpretación directa del
conocimiento obtenido con el estudio de estabilidad. (Hernandez, 1999)
IX
En Guatemala, en 1989 el Ingeniero Químico Julio Segura realizó su trabajo de
tesis titulado “El efecto del tiempo en la estabilidad de la potencia del ácido
ascórbico y compuestos del hierro en productos multivitamínicos de la industria
farmacéutica guatemalteca”. En dicha tesis realiza un estudio de estabilidad a
largo plazo o de envejecimiento natural, analiza el grado de degradación de
éstos compuestos en marcas nacionales e internacionales durante nueve
meses. Determinó que el tiempo de vida útil para la concentración de hierro y
de ácido ascórbico que ofrecen los productos multivitamínicos naturales e
internacionales no se cumple, pues estos expiran un año antes de la fecha
indicada. (Hernandez, 1999)
En Ecuador,en la Facultad de Ciencias Químicas de la Universidad Central en
Enero del 2011 Sara Cóndor, realizó un Estudio de la cinética de degradación
de Ácido Ascórbico durante el tratamiento de pasteurización del néctar de
Mango (Mangifera indica), el estudio se basa en determinar la mejor
combinación de temperatura y tiempo para pasteurizar el néctar de mango, a
partir de la ecuación que relaciona la constante de degradación y la
Temperatura se pudo determinar el tiempo de vida útil, calculando en un inicio
las constantes de degradación a las temperaturas requeridas y tomando como
parámetro de calidad la concentración de ácido ascórbico. (Cóndor, 2011)
2.2FUNDAMENTO TEÓRICO
2.2.1 Formas Farmacéuticas
2.2.1.1 Definición
2.2.1.2 Clasificación
2.2.1.3 Formas farmacéuticas líquidas2.2.1.4 Soluciones2.2.1.5 Constituyentes
2.2.1.5.1 Vehículo Principal2.2.1.5.2 Vehículo Secundario2.2.1.5.3 Conservantes2.2.1.5.4 Antioxidantes2.2.1.5.5 Tamponantes 2.2.1.5.6 Colorantes y saborizantes
X
2.2.1.6 Manufactura de Soluciones2.2.1.7 Control de calidad de soluciones
2.2.1.7.1 Controles organolépticos2.2.1.7.2 Controles Físicos2.2.1.7.3 Controles Químicos2.2.1.7.4 Controles Microbiológicos
2.2.2 Estabilidad
2.2.2.1 Factores que influyen en la estabilidad2.2.2.2 Estabilidad física2.2.2.3 Estabilidad Química2.2.2.4 Estabilidad Microbiológica2.2.2.5 Estabilidad Terapéutica
2.2.3 Inestabilidad
2.2.3.1 Inestabilidad Química
2.2.3.1.1 Oxidación2.2.3.1.2 Reducción2.2.3.1.3 Hidrólisis 2.2.3.1.4 Racemización2.2.3.1.5 Radiación2.2.3.1.6 Incompatibilidad Química
2.2.3.2 Inestabilidad Física2.2.3.3 Inestabilidad Microbiológica2.2.3.4 Inestabilidad Terapéutica
2.2.4 Métodos para el Estudio
2.2.4.1 Método de Arrhenius (Estudio de Estabilidad Acelerado)
2.2.5 Ácido Ascórbico2.2.5.1 Síntesis2.2.5.2 Características Físico-Químicas2.2.5.3 Farmacocinética2.2.5.4 Farmacodinamia2.2.5.5 Mecanismo de acción2.2.5.6 Posología2.2.5.7 Interacciones2.2.5.8 Efectos Secundarios2.2.5.9 Reacciones adversas
XI
2.2.6 Envases
2.2.6.1 Generalidades2.2.6.2 Tipos de envases
2.2.6.3 Envases de vidrio
2.2.6.3.1 Características 2.2.6.3.2 Ventajas2.2.6.3.3 Desventajas
2.2.5.4 Envases de polietileno de alta densidad
2.2.5.4.1 Características 2.2.5.4.2 Ventajas2.2.5.4.3 Desventajas
2.3 DEFINICIONES CONCEPTUALES
Estabilidad: se define como el grado en que un producto retiene, dentro de límites especificados, y durante todo el período de almacenamiento y uso, las mismas propiedades y características que poseía en el momento de su fabricación. (USP 30 NF-25)
Estudio de Estabilidad: pruebas que se efectúan en un medicamento para determinar el periodo de caducidad y las condiciones de almacenamiento en que sus características físicas, químicas, microbiológicas y biológicas permanecen dentro de límites especificados. (Cruz, 2009)
Fecha de Expiración: se define como el tiempo en el cual el preparado se mantendrá estable cuando se almacene bajo condiciones recomendadas. (Remington, 2003)
Periodo de vida útil: es el intervalo de tiempo desde la elaboración del medicamento hasta que ya no cumple con las especificaciones físicas, químicas y microbiológicas establecidas en Farmacopeas Oficiales. (Cruz, 2009)
Inestabilidad Física: se produce cuando se alteran las propiedades físicas del medicamento.
Inestabilidad Química: se debe a reacciones químicas que se producen en el fármaco.
XII
Inestabilidad microbiológica: es causada por la presencia de microorganismos en la forma farmacéutica. (Cruz, 2009)
Mecanismo de reacción: toda reacción puede ser descrita utilizando para ello un conjunto de procesos elementales, los cuales corresponden a una sucesión de pasos sencillos, en los que cada uno especifica alguna parte de la transformación global; el conjunto de todos los procesos elementales se denomina mecanismo de reacción. (Cruz, 2009)
Velocidad de reacción: se define como el número de moles de sustancias reaccionantes transformadas en la unidad de tiempo. (Gutiérrez, 1985)
Orden de reacción: Para cada reacción se puede formular una ecuación, la cual describe cuantas partículas del reactivo reaccionan entre ellas, para formar una cantidad de partículas del producto. (Gutiérrez, 1985)
2.4 MARCO LEGAL
2.4.1 Constitución de la República del Ecuador
TÍTULO VII: RÉGIMEN DEL BUEN VIVIR
Artículo 363: El Estado será responsable: de garantizar la disponibilidad
y acceso a medicamentos de calidad, seguros y eficaces, regular su
comercialización y promover la producción nacional y la utilización de
medicamentos genéricos que respondan a las necesidades
epidemiológicas de la población.
2.4.2 Ley Orgánica De La Salud
CAPÍTULO II: De la autoridad sanitaria nacional, sus competencias y
responsabilidades.
ARTÍCULO 6:
Numeral 18.- Regular y realizar el control sanitario de la producción,
importación, distribución, almacenamiento, transporte, comercialización,
dispensación y expendio de alimentos procesados, medicamentos y otros
productos para uso y consumo humano; así como los sistemas y
procedimientos que garanticen su inocuidad, seguridad y calidad, a través
XIII
del Instituto Nacional de Higiene y Medicina Tropical Dr. Leopoldo
Izquieta Pérez y otras dependencias del Ministerio de Salud Pública
Numeral 20.- Formular políticas y desarrollar estrategias y programas
para garantizar el acceso y la disponibilidad de medicamentos de calidad,
al menor costo para la población, con énfasis en programas de
medicamentos genéricos.
CAPÍTULO VI
LIBRO TERCERO.- Vigilancia y control sanitario. Disposiciones comunes
Artículo 131.- El cumplimiento de las normas de Buenas Prácticas de
Manufactura, Almacenamiento, Distribución, Dispensación y Farmacia
será controlado y certificado por la autoridad sanitaria nacional.
CAPÍTULO XI.- De los medicamentos
Artículo 154.- El Estado garantizará el acceso y disponibilidad de
medicamentos de calidad y su uso racional, priorizando los intereses de
la salud pública sobre los económicos y comerciales.
Artículo 157.- La autoridad sanitaria nacional garantizará la calidad de
los medicamentos en general y desarrollará programas de fármaco
vigilancia y estudios de utilización de medicamentos, entre otros, para
precautelar la seguridad de su uso y consumo.
2.4.3 Política Nacional de Medicamentos
Objetivo
Garantizar que las especialidades farmacéuticas disponibles en el
mercado respondan a las exigencias internacionales en cuanto a
eficiencia terapéutica, seguridad fármaco-clínica, contenido cuantitativo,
costo beneficio derivado de su utilización, eficacia y seguridad en la
dispensación; para lo cual, el país deberá disponer de la tecnología
necesaria que permita aplicar adecuados controles de calidad.
XIV
2.4.4 Buenas Prácticas De Manufactura
PRIMERA PARTE
Administración de la calidad en la Industria Farmacéutica
Garantía de la Calidad
Las GMP especifican que se emprenderá un programa documentado de
pruebas encaminadas a establecer las características de estabilidad de
los productos de drogas. Los resultados de tales pruebas de estabilidad
se usaran para determinar las condiciones adecuadas de
almacenamiento y las fechas de vencimiento. Esto último tiene la
finalidad de asegurar que el producto farmacéutico satisface normas
aplicables de identidad, potencia, calidad y pureza en el momento de la
administración.
XV
CAPÍTULO III
METODOLOGÍA
3.1 Tipo de Investigación
La Investigación a desarrollarse en el presente trabajo es de tipo bibliográfica,
descriptiva, siguiendo un modelo experimental cuantitativo que permite
examinar los datos de manera numérica, especialmente en el campo de la
estadística.
Para tal efecto se realizará el estudio de una producción piloto de 60 muestras
de gotas de ácido ascórbico de 30ml a una concentración de 100mg/ml,
elaboradas en la Planta Piloto de Tecnología Farmacéutica de la Facultad, el
estudio se realizará durante un periodo de 4 meses.
Las muestras para determinar la influencia de los factores externos sobre la
estabilidad de las formas farmacéuticas elaboradas se tomarán a los 0, 60 y
120 días
3.2 Población y muestra
La población del proyecto está constituida por un lote piloto de 60 muestras de
30ml de gotas de ácido ascórbico de acuerdo a la normativa ICH Q1AR de
Estudios de estabilidad de los principios activos y productos nuevos
declarados; las muestras se designarán al azar para valorar su estabilidad
Química, Física y Microbiológica dentro de los tiempos estimados.
3.3 Diseño Experimental
El proyecto consta de una etapa bibliográfica y tres etapas experimentales
XVI
Primera Etapa: Búsqueda bibliográfica tanto del producto que se va a
desarrollar como también acerca de las bases teóricas del estudio.
Segunda Etapa: Elaboración de un lote piloto de 60 frascos goteros (30
goteros en envases de vidrio y 30 goteros en envase de Polietileno de
alta densidad) de gotas de ácido ascórbico de 30ml a una concentración
de 100mg/ml.
FÓRMULA UNITARIAMateria Prima Porcentaje en la
FormulaciónCantidad
RequeridaAcido Ascórbico USP 10% 3g
Glicerina USP 15% 4.5gEDTA 0.1% 0.03g
Metil parabeno 0.18% 0.054gPropil parabeno 0.02% 0.006g
Propilenglicol 5% 1,5mlSacarina sódica 0.2% 0.06g
Colorante 0.1% 0.03gSaborizante 0.3% 0.09g
Agua destilada estéril c.s.p 30 ml
TABLA 1.- Formulación de las gotas de Ácido AscórbicoElaborado por: Juan Carlos Gómez
Tercera Etapa: Realización de los siguientes ensayos en las muestras
elaboradas según especificaciones de la USP 35 NF 30
Organolépticos
Físicos
Químicos
Microbiológicos
Cuarta Etapa: Se establecerán las condiciones de almacenamiento y
envase para el análisis en las gotas de ácido ascórbico elaboradas y se
realizará un estudio de estabilidad acelerada siguiendo el modelo
declarado por la normativa ICH Q1AR (Relativa a los procedimientos de
XVII
Estudios de Estabilidad de nuevos principios activos y medicamentos
derivados)
3.3.1 Variables
3.3.1.1 Independientes
Temperatura y Humedad relativa
Radiación
Envase
3.3.1.2 Dependientes
Contenido de Ácido Ascórbico en la forma farmacéutica
3.3.2 Diseño Completamente al Azar
El modelo estadístico a seguir será el Diseño Completamente al Azar
(DCA) debido a que las unidades experimentales como el ambiente
físico en el que se llevará a cabo el experimento son homogéneas y
uniformes, lo cual representaría un ambiente controlado y un material
experimental estable.
Posteriormente se realizará un Análisis de Varianza y la prueba de
significancia de Tuckey al 1% y 5%
3.3.2.1 Temperatura y Humedad
El diseño estadístico para determinar la influencia de la temperatura y
humedad relativa sobre la estabilidad de las gotas de ácido ascórbico
consta de tres tratamientos (Temperaturas: T1: 20ºC, T2: 30ºC y T3: 40º
C) y tres repeticiones (R1, R2 y R3) para cada material de envase (Vidrio
y Polietileno), manteniendo la Humedad relativa constante de 70%, las
muestras para el análisis se tomarán a los diferentes tiempos
establecidos. (0, 60 y 120 días)
XVIII
A continuación se realizará la combinación de los promedios obtenidos
en el diseño para distinguir la diferencia existente en la estabilidad del
ácido ascórbico a las condiciones propuestas
TIEMPO: 0 días
ENVASE DE VIDRIO (A) ENVASE DE PLÁSTICO (B)
Tratamientos
Repeticiones Media
RMVTratamientos
Repeticiones Media
RMPR1 R2 R3 R1 R2 R3
T1A T1A R1 T1A R2 T1A R3 T1ARMV T1B T1B R1 T1B R2 T1B R3 T1BRMP
T2A T2A R1 T2A R2 T2A R3 T2ARMV T2B T2B R1 T2B R2 T2B R3 T2BRMP
T3A T3A R1 T3A R2 T3A R3 T3ARMV T3B T3B R1 T3B R2 T3B R3 T3BRMP
FACTORIAL CON PROMEDIOS
TratamientosMedia
RMV
Media
RMP
Combinación
T1 T1ARMV T1BRMP T1ARMV- T1BRMP
T2 T2ARMV T2BRMP T2ARMV- T2BRMP
T3 T3ARMV T3BRMP T3ARMV- T3BRMP
Tabla 2.- Concentración de Ácido Ascórbico en función de la Temperatura a 0 díasElaborado por: Juan Carlos Gómez
TIEMPO: 60 días
ENVASE DE VIDRIO (C) ENVASE DE PLÁSTICO (D)
Tratamientos
Repeticiones Media
RMVTratamientos
Repeticiones Media
RMPR1 R2 R3 R1 R2 R3
T1C T1C R1 T1C R2 T1C R3 T1CRMV T1D T1D R1 T1D R2 T1D R3 T1DRMP
T2C T2C R1 T2C R2 T2C R3 T2CRMV T2D T2D R1 T2D R2 T2D R3 T2DRMP
T3C T3C R1 T3C R2 T3C R3 T3CRMV T3D T3D R1 T3D R2 T3D R3 T3DRMP
FACTORIAL CON PROMEDIOS
TratamientosMedia
RMV
Media
RMP
Combinación
T1 T1CRMV T1DRMP T1CRMV- T1DRMP
T2 T2CRMV T2DRMP T2CRMV- T2DRMP
XIX
T3 T3CRMV T3DRMP T3CRMV- T3DRMP
Tabla 4.- Concentración de Ácido Ascórbico en función de la Temperatura a 60 díasElaborado por: Juan Carlos Gómez
TIEMPO: 120 días
ENVASE DE VIDRIO (E) ENVASE DE PLÁSTICO (F)
Tratamientos
Repeticiones Media
RMVTratamientos
Repeticiones Media
RMPR1 R2 R3 R1 R2 R3
T1E T1E R1 T1E R2 T1E R3 T1ERMV T1F T1F R1 T1F R2 T1F R3 T1FRMP
T2E T2E R1 T2E R2 T2E R3 T2ERMV T2F T2F R1 T2F R2 T2F R3 T2FRMP
T3E T3E R1 T3E R2 T3E R3 T3ERMV T3F T3F R1 T3F R2 T3F R3 T3FRMP
FACTORIAL CON PROMEDIOS
TratamientosMedia
RMV
Media
RMP
Combinación
T1 T1ERMV T1FRMP T1ERMV- T1FRMP
T2 T2ERMV T2FRMP T2ERMV- T2FRMP
T3 T3ERMV T3FRMP T3ERMV- T3FRMP
Tabla 6.- Concentración de Ácido Ascórbico en función de la Temperatura a 120 díasElaborado por: Juan Carlos Gómez
DECODIFICACIÓN
XX
TRATAMIENTOS ENVASET1A Temperatura a 20°C a tiempo cero VidrioT2A Temperatura a 30°C a tiempo cero VidrioT3A Temperatura a 40°C a tiempo cero VidrioT1B Temperatura a 20°C a tiempo cero PolietilenoT2B Temperatura a 30°C a tiempo cero PolietilenoT3B Temperatura a 40°C a tiempo cero PolietilenoT1C Temperatura a 20°C a 60 días VidrioT2C Temperatura a 30°C a 60 días VidrioT3C Temperatura a 40°C a 60 días VidrioT1D Temperatura a 20°C a 60 días PolietilenoT2D Temperatura a 30°C a 60 días PolietilenoT3D Temperatura a 40°C a 60 días PolietilenoT1E Temperatura a 20°C a 120 días VidrioT2E Temperatura a 30°C a 120 días VidrioT3E Temperatura a 40°C a 120 días VidrioT1F Temperatura a 20°C a 120 días PolietilenoT2F Temperatura a 30°C a 120 días PolietilenoT3F Temperatura a 40°C a 120 días Polietileno
3.3.2.2 Radiación
Para determinar la influencia de la radiación sobre la estabilidad de las
gotas de ácido ascórbico se realizará un modelo que consta de tres
tratamientos (Muestras de ácido ascórbico: L1, L2 y L3) y tres repeticiones
para cada muestra (R1, R2 y R3); para la radiación Ultravioleta se utilizará
los dos modelos de envase (Vidrio y Polietileno), tomando las muestras
para el análisis a los diferentes tiempos establecidos (0, 60 y 120 días)
El mismo modelo se aplicará para la determinación con radiación visible
y posteriormente se realizará la combinación de los promedios obtenidos
en el diseño para distinguir la diferencia existente en la estabilidad del
ácido ascórbico a las condiciones establecidas.
Radiación: Ultravioleta a 0 días
ENVASE DE VIDRIO (A) ENVASE DE PLÁSTICO (B)
Tratamientos
Repeticiones Media
RMVTratamientos
Repeticiones Media
RMPR1 R2 R3 R1 R2 R3
L1A L1A R1 L1A R2 L1AR3 L1ARMV L1B L1B R1 L1BR2 L1B R3 L1BRMP
XXI
L2A L2A R1 L2A R2 L2A R3 L2ARMV L2B L2B R1 L2B R2 L2B R3 L2BRMP
L3A L3A R1 L3A R2 L3A R3 L3ARMV L3B L3B R1 L3B R2 L3B R3 L3BRMP
FACTORIAL CON PROMEDIOS
TratamientosMedia
RMV
Media
RMP
Combinación
L1 L1ARMV L1BRMP L1ARMV- L1BRMP
L2 L2ARMV L2BRMP L2ARMV- L2BRMP
L3 L3ARMV L3BRMP L3ARMV- L3BRMP
Tabla 7.- Concentración de Ácido Ascórbico en función de la Radiación UV a 0 díasElaborado por: Juan Carlos Gómez
Radiación: Ultravioleta a 60 días
ENVASE DE VIDRIO (C) ENVASE DE PLÁSTICO (D)
Tratamientos
Repeticiones Media
RMVTratamientos
Repeticiones Media
RMPR1 R2 R3 R1 R2 R3
L1C L1C R1 L1C R2 L1CR3 L1CRMV L1D L1D R1 L1DR2 L1D R3 L1DRMP
L2C L2C R1 L2C R2 L2C R3 L2CRMV L2D L2D R1 L2D R2 L2D R3 L2DRMP
L3C L3C R1 L3C R2 L3C R3 L3CRMV L3D L3D R1 L3D R2 L3D R3 L3DRMP
FACTORIAL CON PROMEDIOS
TratamientosMedia
RMV
Media
RMP
Combinación
L1 L1CRMV L1DRMP L1CRMV- L1DRMP
L2 L2CRMV L2DRMP L2CRMV- L2DRMP
L3 L3CRMV L3DRMP L3CRMV- L3DRMP
Tabla 8.- Concentración de Ácido Ascórbico en función de la Radiación UV a 60 díasElaborado por: Juan Carlos Gómez
Radiación: Ultravioleta a 120 días
XXII
ENVASE DE VIDRIO (E) ENVASE DE PLÁSTICO (F)
Tratamientos
Repeticiones Media
RMVTratamientos
Repeticiones Media
RMPR1 R2 R3 R1 R2 R3
L1E L1E R1 L1E R2 L1ER3 L1ERMV L1F L1F R1 L1FR2 L1F R3 L1FRMP
L2E L2E R1 L2E R2 L2E R3 L2ERMV L2F L2F R1 L2F R2 L2F R3 L2FRMP
L3E L3E R1 L3E R2 L3E R3 L3ERMV L3F L3F R1 L3F R2 L3F R3 L3FRMP
FACTORIAL CON PROMEDIOS
TratamientosMedia
RMV
Media
RMP
Combinación
L1 L1ERMV L1FRMP L1ERMV- L1FRMP
L2 L2ERMV L2FRMP L2ERMV- L2FRMP
L3 L3ERMV L3FRMP L3ERMV- L3FRMP
Tabla 9.- Concentración de Ácido Ascórbico en función de la Radiación UV a 120 díasElaborado por: Juan Carlos Gómez
Radiación: Visible a 0 días
ENVASE DE VIDRIO (G) ENVASE DE PLÁSTICO (H)
Tratamientos
Repeticiones Media
RMVTratamientos
Repeticiones Media
RMPR1 R2 R3 R1 R2 R3
L1G L1G R1 L1G R2 L1GR3 L1GRMV L1H L1H R1 L1HR2 L1H R3 L1HRMP
L2G L2G R1 L2G R2 L2G R3 L2GRMV L2H L2H R1 L2H R2 L2H R3 L2HRMP
L3G L3G R1 L3G R2 L3G R3 L3GRMV L3H L3H R1 L3H R2 L3H R3 L3HRMP
FACTORIAL CON PROMEDIOS
TratamientosMedia
RMV
Media
RMP
Combinación
L1 L1GRMV L1HRMP L1GRMV- L1HRMP
L2 L2GRMV L2HRMP L2GRMV- L2HRMP
L3 L3GRMV L3HRMP L3GRMV- L3HRMP
Tabla 10.- Concentración de Ácido Ascórbico en función de la Radiación Visible a 0 díasElaborado por: Juan Carlos Gómez
Radiación: Visible a 60 días
ENVASE DE VIDRIO (J) ENVASE DE PLÁSTICO (K)
XXIII
Tratamientos
Repeticiones Media
RMVTratamientos
Repeticiones Media
RMPR1 R2 R3 R1 R2 R3
L1J L1J R1 L1J R2 L1JR3 L1JRMV L1K L1K R1 L1KR2 L1K R3 L1KRMP
L2J L2J R1 L2J R2 L2J R3 L2JRMV L2K L2K R1 L2K R2 L2K R3 L2KRMP
L3J L3J R1 L3J R2 L3J R3 L3JRMV L3K L3K R1 L3K R2 L3K R3 L3KRMP
FACTORIAL CON PROMEDIOS
TratamientosMedia
RMV
Media
RMP
Combinación
L1 L1JRMV L1KRMP L1JRMV- L1KRMP
L2 L2JRMV L2KRMP L2JRMV- L2KRMP
L3 L3JRMV L3KRMP L3JRMV- L3KRMP
Tabla 11.- Concentración de Ácido Ascórbico en función de la Radiación Visible a 60 díasElaborado por: Juan Carlos Gómez
Radiación: Visible a 120 días
ENVASE DE VIDRIO (L) ENVASE DE PLÁSTICO (M)
Tratamientos
Repeticiones Media
RMVTratamientos
Repeticiones Media
RMPR1 R2 R3 R1 R2 R3
L1L L1L R1 L1L R2 L1LR3 L1LRMV L1M L1M R1 L1MR2 L1M R3 L1MRMP
L2L L2L R1 L2L R2 L2L R3 L2LRMV L2M L2M R1 L2M R2 L2M R3 L2MRMP
L3L L3L R1 L3L R2 L3L R3 L3LRMV L3M L3M R1 L3M R2 L3M R3 L3MRMP
FACTORIAL CON PROMEDIOS
TratamientosMedia
RMV
Media
RMP
Combinación
L1 L1LRMV L1MRMP L1LRMV- L1MRMP
L2 L2LRMV L2MRMP L2LRMV- L2MRMP
L3 L3LRMV L3MRMP L3LRMV- L3MRMP
Tabla 12.- Concentración de Ácido Ascórbico en función de la Radiación Visible a 120 díasElaborado por: Juan Carlos Gómez
DECODIFICACIÓN
XXIV
XXV
TRATAMIENTOS ENVASE
L1A Muestra 1 con radiación ultravioleta a cero días Vidrio
L2A Muestra 2 con radiación ultravioleta a cero días Vidrio
L3A Muestra 3 con radiación ultravioleta a cero días Vidrio
L1B Muestra 1 con radiación ultravioleta a cero días Polietileno
L2B Muestra 2 con radiación ultravioleta a cero días Polietileno
L3B Muestra 3 con radiación ultravioleta a cero días Polietileno
L1C Muestra 1 con radiación ultravioleta a 60 días Vidrio
L2C Muestra 2 con radiación ultravioleta a 60 días Vidrio
L3C Muestra 3 con radiación ultravioleta a 60 días Vidrio
L1D Muestra 1 con radiación ultravioleta a 60 días Polietileno
L2D Muestra 2 con radiación ultravioleta a 60 días Polietileno
L3D Muestra 3 con radiación ultravioleta a 60 días Polietileno
L1E Muestra 1 con radiación ultravioleta a 120 días Vidrio
L2E Muestra 2 con radiación ultravioleta a 120 días Vidrio
L3E Muestra 3 con radiación ultravioleta a 120 días Vidrio
L1F Muestra 1 con radiación ultravioleta a 120 días Polietileno
L2F Muestra 2 con radiación ultravioleta a 120 días Polietileno
L3F Muestra 3 con radiación ultravioleta a 120 días Polietileno
L1G Muestra 1 con radiación visible a cero días Vidrio
L2G Muestra 2 con radiación visible a cero días Vidrio
L3G Muestra 3 con radiación visible a cero días Vidrio
L1H Muestra 1 con radiación visible a cero días Polietileno
L2H Muestra 2 con radiación visible a cero días Polietileno
L3H Muestra 3 con radiación visible a cero días Polietileno
L1J Muestra 1 con radiación visible a 60 días Vidrio
L2J Muestra 2 con radiación visible a 60 días Vidrio
L3J Muestra 3 con radiación visible a 60 días Vidrio
L1K Muestra 1 con radiación visible a 60 días Polietileno
L2K Muestra 2 con radiación visible a 60 días Polietileno
L3K Muestra 3 con radiación visible a 60 días Polietileno
L1L Muestra 1 con radiación visible a 120 días Vidrio
L2L Muestra 2 con radiación visible a 120 días Vidrio
L3L Muestra 3 con radiación visible a 120 días Vidrio
L1M Muestra 1 con radiación visible a 120 días Polietileno
L2M Muestra 2 con radiación visible a 120 días Polietileno
L3M Muestra 3 con radiación visible a 120 días Polietileno
3.3.2.3 Hipótesis Alternativa
Temperatura a 20ºC = Temperatura a 30ºC = Temperatura a 40ºC
Muestra en luz visible = Muestra en luz Ultravioleta
Muestra en envase de vidrio = Muestra en envase de polietileno de alta
densidad
3.3.2.4 Hipótesis Nula
Temperatura a 20ºC ≠ Temperatura a 30ºC ≠ Temperatura a 40ºC
Muestra en luz visible ≠ Muestra en luz Ultravioleta
Muestra en envase de vidrio ≠ Muestra en envase de polietileno de alta
densidad
3.4 Materiales Y Métodos
3.4.1 Equipos
• Estufa
• Mezcladora
• Espectrofotómetro (HITACHI 2147-039 U-1900)
• Balanza analítica (Mettler Toledo 1227130782nA1204)
• pH metro
• Viscosímetro
• Refractómetro
• Termómetro electrónico
• Cocineta
• Lámpara Ultravioleta
• Lámpara Visible
3.4.2 Materiales
Vaso de precipitación de 500ml
Vaso de precipitación de 1000ml
Matraz erlenmeyer de 150ml
Pipeta graduada de 10ml
Papel Aluminio
XXVI
Envases de vidrio de 30ml
Envases polietileno de alta densidad de 30ml
Probeta de 100ml
Balones aforados
Bureta de 50ml
Cajas Petri
3.4.3 Reactivos
• Ácido ascórbico grado USP Pureza 99.0%-100.5%
• Glicerina grado USP
• Sacarina sódica
• Metil parabeno
• Propil parabeno
• Colorante y saborizante permitido por la FDA
• Agua destilada estéril
• Tiosulfato potásico pentahidratado.
• Almidón
• Ácido acético
• Solución de Yodo 0,1N
• Ácido sulfúrico 2N
• Medio de cultivo TSA
• Medio de cultivo TSB
• Medio de cultivo Mac Conkey caldo
• Medio de cultivo Mac Conkey agar
• Medio de cultivo Rappaport
• Medio de cultivo XLDA
3.4.4 Estándares
• Estándar Secundario de ácido ascórbico
3.5 MÉTODOS
XXVII
3.5.1 Metodología Analítica en el principio activo:
3.5.1.1 Controles Organolépticos: Según la USP 35 NF 30
Color
Olor
Sabor
Aspecto
3.5.1.2 Controles Físicos: Según la USP 35 NF 30
Tamaño de partícula: tamizando el principio activo, como
especificación máximo debe contener 15% de polvo fino.
Humedad: por pérdida de peso; se pesa 1g de ácido ascórbico y se
coloca en una estufa a 40º C por 24 horas, posteriormente se pesa
nuevamente la muestra y por diferencia de pesos se determina el
porcentaje de humedad en la muestra.
3.5.1.3 Controles químicos: Según la USP 35 NF 30
Identificación
Solución muestra: Un volumen de solución oral equivalente a 40
mg de ácido ascórbico
Análisis: Agregar 4 ml de ácido clorhídrico 0,1N a la solución
muestra, luego 4 gotas de azul de metileno SR y entibiar a 40°C.
Criterios de aceptación: El color azul intenso se torna notoriamente
más claro o desaparece completamente dentro de los 3 minutos.
Valoración
Pesar 0,5 gramos de ácido ascórbico y aforar a 100ml con agua
destilada
XXVIII
Tomar una alícuota de 10ml de la solución y transferir a un
erlenmeyer de 150ml
Añadir 10ml de ácido acético al 10%, 1ml de almidón al 1% y 50ml
de agua destilada
Mezclar hasta homogeneidad y valorar con solución de yodo
0,1N, y observar el viraje de color hasta azul intenso.
3.5.1.4 Controles Microbiológicos; Según la USP 35 NF 30
Recuento de Bacterias Aerobias Totales.
Recuento de Mohos y Levaduras .
Identificación de Escherichia coli y Salmonella.
3.6 Metodología analítica para el producto terminado.
3.6.1 Ensayos Organolépticos
Igual a los ensayos en materia prima
3.6.2 Ensayos Físicos
3.6.2.1 Ensayo de Determinación del pH USP 35 NF 30 pág. 370
Transferir la solución oral de ácido ascórbico a un contenedor no metálico.
Determinar el pH, el cual debe estar entre 4.5 y 5.5.
3.6.2.2 Ensayo de determinación de peso específico USP 35 NF 30 pág. 440
Se calcula como el cociente entre el peso del ácido ascórbico en el aire
a 25° y el de un volumen igual de agua a la misma temperatura.
3.6.3 Ensayo de determinación de viscosidad USP 35 NF 30 pág. 459
XXIX
El método usual para medir la viscosidad de gotas de ácido ascórbico
implica la determinación del tiempo necesario para que un volumen de la
solución escurra a través de un capilar.
3.1.1 Ensayo de determinación de Índice de Refracción. USP 35 NF 30 pág. 440
Se mide a 25ºC en un refractómetro de Abbé, Los valores del índice de
refracción indicados en esta Farmacopea son para la línea D de sodio
(doblete a 589,0 nm y 5~9,6. nf)
3.6.4 Ensayos químicos
3.6.5 Ensayo de Identificación de ácido ascórbico
Igual que el ensayo en materia prima según la USP 35-NF 30 página
2474
3.6.6 Cuantificación de ácido ascórbico en Soluciones orales.
Igual que el ensayo en materia prima según la USP 35-NF 30 página
2474
3.6.5 Ensayos microbiológicos
3.1.2 Examen microbiológico de productos no estériles: Prueba de microorganismos especificados
Igual al ensayo en materia prima USP35 NF 30, página 93
XXX
CAPITULO IV
MARCO ADMINISTRATIVO
4.1RECURSOS
4.1.1 Recursos Institucionales
Laboratorio de Biofarmacia y Farmacocinética de la Facultad de
Ciencias Químicas de la Universidad Central del Ecuador
Planta Piloto de Tecnología Farmacéutica de la Facultad de Ciencias
Químicas de la Universidad Central del Ecuador
4.1.2 Recursos Humanos
Tutora: Dra Liliana Naranjo
Tesista: Juan Carlos Gómez
4.1.3 Recursos Técnicos
Materias Primas
Fichas Técnicas
Equipos de Laboratorio
Fuentes bibliográficas
4.1.4 Recursos Materiales
Materiales de escritorio
Materiales de Laboratorio
Computador
4.1.5 Recursos Económicos
Fuente de financiamiento propia
XXXI
4.2Presupuesto
DESCRIPCIÓN CANTIDAD VALOR (USD)
SUBTOTAL
Vaso de precipitación de 500ml 5 3,50 17,50
Vaso de precipitación de 1000ml 5 6,00 30,00
Matraz Erlenmeyer de 500 ml 5 3.50 17,50
Pipeta graduada de 10ml 3 3,00 9,00
Pipeta graduada de 5 ml 3 2,00 6,00
Tubos de ensayo 30 0,20 6,00
Envases de vidrio de 30ml 25 1,10 27,5
Envases polietileno de alta densidad
de 30ml25 0,45 11,25
Lámparas Ultravioleta 2 9,50 19,0
Lámpara Visible 4 1.5 6,00
Probeta de 100ml 2 7,50 15,00
Balones aforados 100ml 2 4,00 8,00
Balones aforados 500ml 2 9,00 18,00
Bureta de 50ml 1 25,00 25,00
Cajas Petri 20 0,25 5,00
Reactivos …… ……. 400,00
Medios de cultivos Microbiológicos …… ……. 365,00
Papelería …… ……. 80,00
Alquiler de Equipos …… ……. 250,00
TOTAL $1315,75
Tabla 13.- Presupuesto del Trabajo de InvestigaciónElaborado por: Juan Carlos Gómez
XXXII
4.3 Cronograma
MESES
ACTIVIDADES1 2 3 4 5 6 7
Recolección de información
Planteamiento del Tema
Formulación del problema
Objetivos generales y específicos
Justificación
Elaboración del plan de tesis
Entrega del plan de tesis
Revisión del plan de tesis
Desarrollo de la parte experimental
Procesamiento de resultados
Elaboración de la tesis
Entrega de la tesis
Defensa de la tesis
XXXIII
Bibliografía
Cóndor, S. (Enero de 2011). Cinética de Degradación de Ácido ascórbico durante el tratamiento de pasteurización del néctar de Mangifera indica. Quito, Ecuador.
Cruz, P. (2009). Elaboración y control de calidad de un gel antimicótico de
manzanilla, matico y marco para neofármaco. Riobamba, Ecuador.
Fonseca, L. (2004). Cinética Química Apllicada.
Gutiérrez, E. (1985). Química. REVERTÉ S.A. página 241
Hernandez, B. (1999). Estudio de la degradación acelerada de ácido ascórbico
por efecto de la temperatura en tabletas que comercializa la Industria
Farmacéutica nacional. Guatemala.
Martinez, R. (2007). Química un Proyecto de la American Chemical Society.
Barcelona .
RegistroOficial. (29 de Febrero de 2012). Ecuador.
Remington, A. (2003). Farmacia . Buenos Aires: Médica Panamericana .
Rodas, J. (Marzo de 2009). Análisis fisicoquímico y microbiológico del sulfato
de zinc como indicador de estabilidad en jarabes elaborados en el Laboratorio
de Producción del Hospital General San Juan de Dios de Guatemala.
Guatemala.
XXXIV