PENTAHETARENES WITH TWO HETEROATOMS IN POSITIONS 1, 2

1. General 2. Syntheses

2.1. Isoxazoles and pyrazoles 2.2. Isothiazoles

3. Functionalisation

3.1. Functionalisation by electrophilic substitution at C-4 a) Nitration b) Sulfonation c) Halogenation

3.2. Functionalisation via metallation 3.3. Skeleton rearrangements

Modifications (improvements, additions, corrections, up to dates etc.) are subjected to no notice.

Mircea Darabantu MASTER D-1 HETARENE PENTAATOMICE CU

DOI HETEROATOMI IN POZITIILE 1,2 1. Generalitati: a) reprezentanti tipici: 1,2 - azolii

H

1,2-tiazOL 1,2-diazOL 1,2-oxazOL izotiazol pirazol izoxazol

1

55

44 33

2215

4 3

2

1O

NN

NS

N b) caracterul aromatic: caracter aromatic in general mai scazut decat analogii 1,3 - azoli: S >

NH > O.

XN

XN

+X

N

+_

XN

XN _

XN

+ +

__

1 2

34

5 N-2: aza-atom "piridinic" cu bazicitate si nucleofilicitate diminuate fata de analogul N-3 din 1,3-azoli datorita vecinatatii dezactivante (efect - IX) a heteroatomului X (O > S > N)

c) caracterul acido – bazic: bazicitate sensibil mai scazuta decat analogii 1,3-azoli

Echilibrul Marimea de definitie

NH S O

pKb → pKa ←

11.5 2.5

14.5 - 0.5

17.0 - 3.0

pKa → pKb ←

14.2 - 0.2

- -

- -

pKb → pKa ←

7.0 7.0

11.5 2.5

13.2 0.8

pKa → pKb ←

14.4 - 0.4

- -

- -

-H+ XNH+

+

NHX

+H+

XN

XNH+

_NN_

H

-H+N

N+H+ NN

_

NN

H+N

X+

HN

X-H+

+H+N

X

N

X+

H

N

N_

_

H

N

N

N

N

-H+

+H+

N

N

_

Mircea Darabantu MASTER D-0

NN

H1

2

34

5

pyrazole as neutral form

NN

H + 0.300

- 0.269

+ 0.025- 0.107

+ 0.0511H - NMR

NN

H

7.617.31

7.61

π − charges δ − values (ppm)

13C - NMR

NN

H

134.6105.8

134.6

δ − values (ppm)

NN

1

2

34

5

pyrazole as anionic form

1H - NMR

NN

7.356.05

7.35

δ − values (ppm)

_ _

Hδ − values (ppm)

8.57

6.87 8.57

HN

NH+1H - NMR

pyrazolium cation

5

4 32

1NNH+

OHH+

1

234

5

izoxazolium cation

1H - NMR

ONH+

9.187.26

9.01

δ − values (ppm)

ON

1

2

34

5

izoxazole as neutral form

ON

+ 0.200

- 0.279

+ 0.075- 0.097

+ 0.1011H - NMR

ON

8.146.28

8.39

π − charges δ − values (ppm)

δ − values (ppm)

9.60

7.90 9.10

SNH+1H - NMR

izothiazolium cation

5

4 32

1SNH+

δ − values (ppm)

147.8

123.4 157.0

SN

13C - NMR

δ − values (ppm)π − charges

8.72

7.26 8.54

SN

1H - NMR+ 0.052

- 0.095 + 0.047

- 0.283

+ 0.280SN

izothiazole as neutral form

5

4 3

2

1SN

Mircea Darabantu MASTER D-2 Nota 1: influenta α - vecinatatii heteroatomilor se face resimtita mai mult asupra valorilor pKa ale speciilor protonate (1,3 - azolii protonati sunt specii mai slab acide decat 1,2 - azolii protonati) Consecinta 1: functionalizarea prin SE la –CH= heterociclic se realizeaza in conditii mai putin dure Nota 2: influenta α - vecinatatii atomilor de azot este nesemnificativa asupra valorilor pKa ale speciilor neutre (pirazol vs. imidazol). Nota 3: in ambele cazuri se manifesta direct efectul –I al heteroatomului X asupra azotului piridinc (paralelism accentuat intre intensitatea efectului –I si valorile pKb ale speciilor neutre) c) tautomeria pirazolilor: -fenomen dinamic rapid (tautomerie prototropica) in scala de timp spectrala - consecinta: echivalenta pozitiilor C-3 si C-5 in cazul derivatilor mono-, di- sau tri- C-

substituiti

44

2

12

13

5

5

3

NN

H

HN

N

tautomer 2Htautomer 1H

2121

3

55

3

NN

baza tare

acid slabHbaza tare

acid slabHN

N

R1

R2 R3

R1

R2 R3

2. Sinteze: 2.1. Izoxazoli si pirazoli: a) deconectare hidrolitica: (1-5)-(2-3)

XNR1

R2 R3

1

2

34

5HX

N

OH

R3R2

R1

OXH

N

R1

R2

R3

R1

R2

R3

O

ONH2

HX

1,3-dicetona X = O, hidroxilaminaX = NH, NR hidrazina (optional) substituita

-aspect particular: r e g i o s e l e c t i v i t a t e a ciclizarii daca R1 ≠ R2 ≠ R3 si X ≠ NH

R2

R3

O

O NH2

HXR1X

NR1

R2 R3

1

2

34

5

-2H2OR2

R3

O

O XH

H2NR1

R1

R2 R3

1

2

3

4 5-2H2OX

N

Mircea Darabantu MASTER D-3 - se formeaza cu larga majoritate regioizomerul provenit din atacul nucleofil al aminei

asupra carbonilului cel mai electrofil

5-(4-Methoxyphenyl)-3--(3-nitrophenyl)-izoxazole

O

O

CH3O

O2N

σp+ = - 0.78

σm = + 0.73

HO

NH2-H2O

O

N

CH3O

OH

O2N

ONCH3O

NO2

1

2

34

5

1

2

34

5

ONm-O2N-C6H4

C6H4-OCH3-p

σp = + 0.24

p-Cl-C6H4O

N

PhH3C

5

4 3

2

1

5

4 3

2

1O

N

Cl

H3C-2H2O

HO

NH2

O

O

Cl

H3C

3-(4-Chlorophenyl)-4-methyl--5-phenylizoxazole

NN

COOEt

PhO

O

O OEt

NNEtOOC

Ph

5

4 3

21

5

4 3

2

1-2H2O

HN

NH2

Ph 5-Cyclopropyl- -3-ethoxycarbonyl- -1-phenylpyrazole

! Rolul tautomeriei substratului:

HO

O

A=B

D

O

A=B

D

O

X NH2

efect αH

O

CH3

O

89.2% ca enol

A=B

D

O

OH

A=B: electronoatragatoriD: electronodonori

Mircea Darabantu MASTER D-3a Procese model de cicloaditie [4 + 2] 1,3 - dipolara 1. Aditia anionului alil la etena

__

_

_

Dipol Dipolarofil

STStare de Tranzitie

#

4eπ 2eπ

+

Diagrama energetica a ocuparii orbitalilor din partenerii de reactie:

E (β < 0 !)

π − OMA*

π − OMN

π − OML

_D i p o l

+ 0.577

+ 0.577+ 0.577

+ 0.577

+ 0.577

- 0.577

+ 0.707

- 0.707

LUMO: - 1.414β

HOMO: 0.000β

NHOMO: + 1.414β

LUMO: - 1.000β

HOMO: + 1.000β

+ 0.707+ 0.707

+ 0.707 - 0.707

D i p o l a r o f i l

ΔE min. (LUMO - HOMO) orbitali s t e r e o d i r e c t o r i: - 1.000 β

ΔE min. = -1.000βΔE max. = -2.414β

HOMO DIPOLD O N O R

LUMO DIPOLAROFILA C C E P T O R

Mircea Darabantu MASTER D-3b 2. Aditia anionului alil la acetilena

+2eπ 4eπ

#

STStare de Tranzitie

DipolarofilDipol

_

__

_

_

anion ciclopentadienil

OMF implicati LUMO HOMO

Anion alil - 1.414β 0.000 βAcetilena - 1.300 β + 1.500β

ΔEmin (LUMO - HOMO) = - 1.300 β

3. Aditia anionului azaalil la acetilena

+2eπ 4eπ

#

STStare de Tranzitie

DipolarofilDipol

N

_N

_N_

N

_N

_

anion pirolat

OMF implicati LUMO HOMO

Anion azaalil - 1.117β 0.000 βAcetilena - 1.300 β + 1.500β

ΔEmin (LUMO - HOMO) = - 1.300 β

N

LUMO dipolarofil: acetilena

HOMO dipol: anionul azaalil

ΔEmin (LUMO - HOMO) = - 1.300 β

+ 0.707

- 0.707

+ 0.707

- 0.707

0.000

Donor

AcceptorSTEREODIRECTORI

Limitele teoriei: in pofida faptului ca diferentele de energie minime calculate (LUMO – HOMO) sunt aceleasi in ambele cazuri, numai aditia anionilor azaalil (substituiti) se cunoaste la acetilena

Mircea Darabantu MASTER D-4 -b) izoxazoli; deconectarea ca proces retro Diels - Alder: (1-5)-(3-4)

ONR1(2)

R2(1) R3

1

2

34

5

C

C

C

N

O

R2(1)

R1(2)

R3

+_

C

N

O

R3

+

_

D i p o lD i p o l a r o f i l nitriloxid

Exemplul 1:

CH3ON+

O-

H3CΔ

ON

CH3

CH3O

1

2

34

5

N+

O-

H3CCH3O

E X C L U S I V 5-Methoxy-3-methylizoxazole

ON

CH3CH3O

1

4

5 2

3L I P S A

ELUMO = - 1.361β

EHOMO = + 1.173β

CH3O Dipolarofil

LUMO

HOMO

EHOMO = + 1.403βHOMO

ELUMO = - 0.245βLUMO

CH3 N+ O- Dipol

E (β < 0 !)

ΔE = - 2.764βΔE = - 1.418β

min. ΔE [ ELUMO - EHOMO adica - 1.361β − (+1.403β) si - 0.245β − (+ 1.173β)] = −1.418β

o r b i t a l i s t e r e o d i r e c t o r i

HOMO Dipolarofil D O N O R

LUMO DipolA C C E P T O R

+ 0.483

+ 0.631

+ 0.238

+ 0.772

N+

O-

H3C

CH3O

CH3O

H

N

CH3

O ST starea de tranzitie

ON

CH3

CH3O

Mircea Darabantu MASTER D-5 Nota 1: tipul reactiei → cicloaditie 1,3-dipolara [4 + 2] Nota 2: tipul interactiei → donor (HOMO Dipolarofil) – acceptor (LUMO Dipol) intre orbitalii stereodirectori care asigura cu cea mai mare probabilitate starea de tranzitie ST. Nota 3: celalalt regioizomer, in acest caz, este total absent datorita diferentei energetice discrepante intre cele doua interactii perturbationale (HOMO – LUMO) posibile (-1.418β vs. -2.764β); el corespunde celeilalte perechi de orbitali (LUMO Dipolarofil – HOMO Dipol). Exemplul 2: - dipolarofilul ca alchena functionalizata

_+

C

N

O

CH3

H3CO

LG: MeO, Me2N, NO22-izoxazolina

54 3

2

1

R3R2(1)

R1(2)O

N- LGH

LG

HOMO Dipolarofil D O N O R

LUMO DipolA C C E P T O R

+ 0.574

+ 0.709

+ 0.238

+ 0.772

5

43

2

1O

N

CH3

CH3OΔ

N+

O-

H3C

D i p o l a r o f i l

D i p o l

_+

R3

R1(2)

R2(1)C

N

O

54 3

2

1

R3R2(1)

R1(2)O

NLG

majoritar

3-Methyl-5-methoxy-2-izoxazoline

- MeOH 5

43

2

1O

N

CH3

CH3O

EHOMO (+ 0.809β) ELUMO (- 0.245β) Δ E(LUMO - HOMO) = - 1.054β orbitalii stereodirectoriELUMO (- 1.068β) EHOMO (+ 1.403β) ΔE(LUMO - HOMO) = - 2.471β

H

CH3O N

CH3

O ST starea de tranzitie

ON

CH3

CH3O

- generarea in situ a nitriloxizilor (R = aril, alchil)

R-CH=O R-CH=N-OH R-C N +-O--2H (ox.)

R CH N O H

O HCl

-H2O R C N O

H

Cl

H+_N

R

ClO

-Cl

-_

oxidanti: Cl2/NaOH Pb(OAc)2 NBS

Mircea Darabantu MASTER D-6 c) pirazoli; retrosinteza: deconectarea ca reactie retro Diels - Alder: (1 - 5) - (3 - 4) - sinteza: cicloaditie 1,3-dipolara [4 + 2] intre alchine (functionalizate) si diazo componente alifatice (diazometan, ester diazoacetic, etc); acestea din urma se prepara, uzual, in situ

diazo componente alifaticeD i p o l a r o f i l D i p o l

R3

_

+

R3

R1(2)

R2(1)

CH

N

NC

C5

4 3

21

R3R2(1)

R1(2)N

N

H +

N

N

CH_

Exemplul 1: - sinteza pirazolului ca atare:

LUMO - acceptor HOMO - donor- 0.483- 0.707

+ 0.707 + 0.672

NN+

HN

N

ΔE = -1.836β

Orbitali stereodirectori (β) EHOMO ELUMO

Acetilena + 1.500 - 1.300Diazometan + 0.536 - 0.924

_CH2

N

N+

Exemplul 2: - regioselectivitate practic totala la prepararea 4-cianopirazolului

u r m e HN

NNC

CN

N

LUMO - acceptor HOMO - donor- 0.483

- 0.378

+ 0.575 + 0.672

NN+

HN

N

NC

ΔE = -1.456β

Orbitali stereodirectori (β) EHOMO ELUMO

Nitrilul acidului propiolic + 1.132 - 0.920Diazometan + 0.536 - 0.924

_C

CH2

N

N+

Mircea Darabantu MASTER D-6a

IMPORTANTA CICLOADITIILOR 1,3 - DIPOLARE [4 + 2] IN SINTEZA 1,2 – AZOLILOR INALT FUNCTIONALIZATI

O

Smith Kline Beecham Pharmaceuticals®

NN

HO

Br

H

1

2

34

5

rac - 3-Bromo-5-(2- tert-butylamino-1-hydroxyethane-1-yl)-izoxazole

12

Preparat utilizat la tratarea astmului bronsic Problema: introducerea atomului de brom la C-3 nu este posibila pe heterociclul preformat; el trebuie sa se gaseasca pe un precursor convenabil.

N

BrBr

O

H

K2CO3-HBr N

Br

O_

+

_ +

O

O

Br

N[4 + 2] ΔBr2

-HBr

ON

Br

O

BrNaBH4

H:-

O

Br

NO

ON

BrBr

HO

+ NaH

- H2, -NaBr ON

Br

O

H2N

HO

NN

HO

Br

totalregioselectiva regioizomer unic

generata in situ

deschidere total regioselectivaprin control steric al t-Bu

Mircea Darabantu MASTER D-7 2.2. Izotiazoli: a) ciclizarea redox a β - iminotioamidelor:

5-Amino-3-methyl izothiazole

5

43

2 1N S

Me NH2

N S

Me NH-HCl

Cl-+

H3C

N

NH

SH

- NH3

oxidare

blanda

H3C

N

NH

SClH

Cl NH2

oxidare blanda

H3C

NH S

NH Htionare

Grupare +E

H

H3C NH2

ONH

exces NH3H3C OEt

O O

αβ

Nota: tiolamina ca H2N-SH este prea instabila → legatura N - S Nu este p r e f o r m a t a b) ciclizarea redox a acizilor β - imino - S - sulfonici:

SO3H - + H+

βα

(tiosulfatul alchenei)

2+

SN

R

R

O-

S+

OHHOR S

N

R

SO3H

HNH3

acid S-sulfonic

R S

O

R

SO3H

H+

2Na+

O-

S O-

O-

-S

R

RO - H+

Nota: R (identici sau diferiti, alchil, aril)

3. Functionalizarea: - delimitarea si discriminarea centrelor reactive din 1,2-azoli:

orientarea data de catre heteroatomorientarea data de

catre N-piridinic

XN

1

XN

12

3

5

+ _

NX

_+E+

E+ ( pozitie "orto" )

( pozitie "para" )

XN

1

XN

1

4

+

_

XNH

1

25δ+

δ−H+R-Li

i) in C - SEii) in metalare

Mircea Darabantu MASTER D-8 Nota 1: la functionalizarea prin SE la –CH= se manifesta – E (N - piridinic) dominant fata de + EX (ca S > NH > O) → orientare la C - 4 (“Meta Directing Group stronger than the Ortho Directing Group”) Nota 2: la functionalizarea via metalare se manifesta – IX → orientare la C - 5 Nota 3: atacul electrofil la N - piridinic se manifesta mai ales prin protonare ca o consecinta a diminuarii nucleofilicitatii acestui centru prin α - vecinatatea efectului –IX (ca O > S > NH) 3.1. Functionalizarea prin SE la C-4: a) Sulfonarea si nitrarea:

la f i e r b e r e a amestecului n i t r a n t

H

N

N

O2N

HN

N

O2N

100oCHNO3 / H2SO4

HN

N

pKa = + 2.5pKa = - 0.5

H+N

S

-O3S

250oCH

+N

SSN

HO3S

+ NS

H150oCSO3 / H2SO4

SN

pKa = + 6.9pKa = + 2.5

H+

H

N

N

-O3S

160oCH

+N

NHH

NN

HO3S

+ NN

H

H

100oCSO3 / H2SO4

HN

N

Nota: se mentin conditiile dure, similare 1,3-azolilor b) Halogenarea: - numai bromurarea prezinta interes preparativ (vezi interschimbul halogen – metal)

X = O; Br2 (l)X = NH; Br2 / AcONa

XN

Br

-HBr

Br-

δ−δ+

Br Br

+X

N

HBr

XN

- facilitarea substitutiei de catre un presubstituent activant:

SNH2N

SN

HBr

H2N+

Br Brδ+ δ−

Br-

i) -HBr

ii) HO- SN

Br

H2N

Mircea Darabantu MASTER D-9 3.2. Functionalizarea prin metalare: a) are loc la C - 5 si este valabila numai pentru pirazoli N - substituiti si izotiazoli deoarece…

SN

SNLi

EtOO

OEtO

- EtOLiS

NEtO

O

O

NN

Ph

n-BuLi (-78 oC)

i) n-BuLi (-78 oC)

ii) + MeI, - LiI NN

Ph

H3C

5-Ethoxyoxalylizothiazole

b) …in cazul particular al izoxazolilor, litioderivatul se descompune, de exemplu:

ON

Ph Ph

n-BuLi (-78 oC)O

N

Ph Ph

Li

Ph

OLi

+

Ph

CN instabil

c) carbanioni stabilizati de catre heteroatomi apartinand pentaheterociclului 1,2 - azolic: - numai izoxazolii (NU si pirazolii sau izotiazolii) stabilizeaza carbanionii rezultati prin deprotonarea unei grupe metil de la C - 5 (γ - stabilizare)

ON

CH3

H3Cn-BuLi (-78 oC)

ON

CH3

H2CLi

ON

CH3

H2C Li

PhCH2Br-LiBr O

N

CH3

Ph

OLi

OLiα

βγ

analogie cu deprotonarea compusilor crotonici

- crearea indirecta de carbanioni la C - 4 prin interschimb halogen (polarizabil) – metal

ON

CH3

H3C Br2

ON

CH3

H3C

Br

n-BuLi (-78 oC)- n-BuBr O

N

CH3

H3C

Li

O C OA N H I D R U

H+

ON

CH3

H3C

OOH

1

2

34

5

4-Carboxy-3,5-dimethyl izoxazole

Mircea Darabantu MASTER D-10 - unii pirazoli N - metilati pot stabiliza carbanioni prin deprotonarea selectiva a acestei grupe (α - stabilizare) in prezenta altora:

NN

CH3

H3C

CH3

α-pozitie fata de carbonil mascat

γ-pozitie fata de carbonil mascat n-BuLi (-78 oC)

NN

CH3

H3CLi

+ MeI

-LiI NN

Me

Me

Et

4. Reactii de rearanjare de schelet: - Nu au valoare preparativa - sunt reactii electrociclice permise fotochimic - sunt cunsocute doua mecanisme principale prin care unii 1,2-azoli se transforma in 1,3-azoli:

a) izoxazoli → oxazoli (via 2H - azirine):

ON N

O 1

2

3

*N

O *NH1

2

2H - azirina 1H - azirina3

NH1

2aziridina

3hν

b) izotiazoli → tiazoli (mecanism Walk):

SN

Ph

NS

Ph

NS

Phhν

S N

Ph