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Endocrinologia, Diabetologia e Malattie del MetabolismoUniversità e Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata
Verona
PCOS: dagli ormoni sessuali alle alterazioni metaboliche
Paolo Moghetti
L’INSULINORESISTENZA NELLE 3 ETÀ DELLA DONNA
Pisa, 16-17 Novembre 2017
Diapositiva preparata da PAOLO MOGHETTI e ceduta alla Società Italiana di Diabetologia.
Per ricevere la versione originale si prega di scrivere a [email protected]
Ai sensi dell’art. 3.3 del Regolamento applicativo dell’Accordo Stato-Regioni 05.11.2009, dichiaro che negli ultimi due anni ho avuto i seguenti rapporti
anche di finanziamento con i seguenti soggetti portatori di interessi commerciali in campo sanitario:
• Laborest• Movi• Novartis• Novo Nordisk
In fede, Paolo Moghetti
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?
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Frequency of insulin resistance and metabolic syndrome in 137 consecutive PCOS women
(Verona 3P Study; mean age 23 yr, BMI 28.5 kg/m2)
01020304050607080
Insulin resistance(clamp, WHO criteria)
%
Metabolic syndrome(IDF 2009 criteria)
(from Moghetti P et al, JCE&M 2013)
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Frequency of alterations of the clinical elements included in the metabolic syndrome diagnosisamong PCOS women of the Verona 3P study
0
20
40
60
80
waist circumferenceHDL-Cblood pressuretriglyceridesglucose
%
(from Moghetti P et al, JCE&M 2013)
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(Glintborg et al, Eur J Endocrinol 2015)
~2x~5x~4x
~8x• 19,199 women with PCOS,
included in the Danish National Patient Register
• 57,483 age-matched controls, randomly selected from the same register
~3x~3x
~3x
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Tosi F, Moghetti P et al, J Clin Endocrinol Metab 2015
Relationship between insulin sensitivity and free testosterone levels in PCOS women
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Deming regression of gold standard vs routine fT assay
Tosi F et al, J Clin Endocrinol Metab 2016
Misclassification of androgen excess by routine methods in ~30% of patients
Implications of inaccuracy in routine androgen assays in 204 women with PCOS of the Verona 3P Study
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Implications of inaccuracy in routine androgen assays in women with PCOS
Comparison of true classic, false classic and true normoandrogenic PCOS women
Tosi F et al, J Clin Endocrinol Metab 2016
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PCOS women recognized as hyperandrogenemic by gold standard methods, either without or with FT measurement
(Tosi F et al, J Clin Endocrinol Metab 2016)
AUC
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R=0.612 p<0.001
G/I ratio QUICKI
0
4
8
12
16
20
0 2 4 6 8 10 12 14
Gutt index
M-clamp (mg/KgFFM x min-1)
0
4
8
12
16
20
-.4 -.3 -.2 -.1 0 .1 .2
Stumvoll0-120
R=0.631 p<0.001M-clamp (mg/KgFFM x min-1)
R=0.665 p<0.001
0
4
8
12
16
20
0 2 4 6 8 10 12 14
MATSUDA Index
M-clamp (mg/KgFFM x min-1)
M-clamp (mg/KgFFM x min-1)
HOMA IR
R=0.622 p<0.001
0
4
8
12
16
20
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18
R=0.526 p<0.001
0
4
8
12
16
20
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45
M-clamp (mg/KgFFM x min-1)
R=0.618 p<0.001M-clamp (mg/KgFFM x min-1)
0
4
8
12
16
20
.25 .28 .3 .32 .35 .38 .4 .43 .45 .47 ,5
Tosi, Bonora & Moghetti, Hum Reprod 2017
Relationships between insulin sensitivity measured by the glucose clamp and several surrogate indexes in 375 PCOS women
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(Ezeh U et al, JCE&M 2013)
Comparison of PCOS women referred to a tertiary care clinic vs unselected PCOS and control women
identified at a pre-employment medical screening
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Insulin sensitivity in PCOS vs control women subdivided according to BMI (< vs >27 kg/m2)
(Stepto NK et al, Hum Reprod 2013)
Mean BMI: 22 23 35 36
25th centile of lean controls
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Fenotipi clinici della PCOS in base ai criteri di Rotterdam
Oligoanovulazione Iperandrogenismo
Morfologia policistica dell’ovaio
Fenotipo classico
Fenotipo ovulatorio
Fenotipo normoandrogenico
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Divergences in insulin resistance between the PCOS phenotypes derived from Rotterdam diagnostic criteria
(Moghetti P et al, J Clin Endocrinol Metab 2013)
P<0.001 between PCOS phenotypes
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In vivo aldo-keto reductase type 1C3 expression and androgen activation in sc adipose tissue microdialysates
O’Reilly MW et al, JCEM 2017
Testosterone
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O’Reilly MW et al, JCEM 2017
Aldo-keto reductase type 1C3 may activate androgens in sc adipose tissue, inducing lipogenetic and anti-lipolytic effects
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ControlsHyperandrogenic before treatment
Moghetti P et al, JCEM 1996
DOSE-RESPONSE CURVES FOR INSULIN-INDUCED GLUCOSE UPTAKE IN HEALTHY CONTROLS AND HYPERANDROGENIC WOMEN, BEFORE AND AFTER ANTIANDROGEN TREATMENT
p<0.01 vs hyperandrogenic
0
15
30
45
60
75
90
Plasma insulin (pmol/l)0 150 300 450 600 750 900
15
0
30
45
60
75
90G
luco
se u
ptak
e (µ
mol
/kg
FFM
· m
in)
Hyperandrogenic after treatment
p<0.01 vs before treatment
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TriglyceridesCholesterol LDL HDL
EFFECTS OF FLUTAMIDE (500 mg/day) ON SERUM LIPIDS IN PCOS WOMEN
BasalAfter Flutamide**
**p<0.01Diamanti-Kandarakis E et al, JCEM 1998
0
1
2
3
4
5
mm
ol/l
**
**
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Jensen JT et al, JCEM 2017
Estimated effects of estradiol, progesterone and presence of an active ovary (as a binary variable) during the natural
menstrual cycle in healthy women
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Schiffer L et al, Eur J Endocrinol 2017
Estimated metabolic risk according to serum testosterone levels
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Schiffer L et al, Eur J Endocrinol 2017
Differential effects of androgens on adipose tissue andskeletal muscle and implications for global metabolism
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EFFETTI DI 12 SETTIMANE DI MODERATOIPERANDROGENISMO NEL RATTO OVARIECTOMIZZATO
OVX OVX +Testosterone
p
Testosteronemia (nmol/l) 0.4 ± 0.5 2.7 ± 0.5 0.001
Insulinemia (mU/l) 26 ± 2 31 ± 3 0.05
Uptake glucosio (mg/kg·min) 6.3 ± 0.7 1.0 ± 0.4 0.001
8 ± 1 22 ± 1 0.05Fibre musc. (soleus) tipo 2 (%)
Densità capillare nel muscolo(capillari/fibra)
5 ± 1 3 ± 1 0.05
(da Holmang et al, AmJ Physiol 1990)
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VO2max
15
20
25
30
35
40
45
50
CONTROLLI PCOS
ml/k
g ·m
in
P=0.008
Fitness cardiorespiratoria in donne con PCOS e controlli normopeso
0.0590.245-0.491Massa grassa, Kg
0.1440.4560.692Sensibilità insulinica, mg/kg FFM · min
0.0175.910-15.325Testosterone libero, ng/dL
0.4410.244-0.192Età, anni
PStd. Err.b coeff.
Predittori di VO2max alla regressione multipla(R2 0.45, p=0.013)
Bacchi E et al, Clin Endocrinol 2015
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Lipidomics of PCOS: serum lipids derived from arachidonic acid
Li S et al, J Clin Endocrinol Metab 2017
Lean CTObese CTLean PCOS
Obese PCOS
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Take home messages
• Le alterazioni metaboliche sono un fenomeno molto frequente nelle donne con PCOS, ma eterogeneo all’interno dei diversi fenotipi della sindrome
• Il legame fra iperandrogenismo e insulinoresistenza è probabilmente bidirezionale, anche se restano molti aspetti da chiarire in questa associazione
• Non tutte le alterazioni metaboliche di queste pazienti sembrano ascrivibili alla presenza di insulinoresistenza, suggerendo un ruolo diretto degli androgeni
• Il ruolo delle alterazioni degli altri ormoni sessuali resta molto mal definitoDiapositiva preparata da PAOLO MOGHETTI e ceduta alla Società Italiana di Diabetologia.
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