OTRAS ENFERMEDADES

LISOSOMALES Miguel Ángel Torralba Cabeza

Hospital Clínico Universitario “Lozano Blesa”. Zaragoza

OTRAS ENFERMEDADES

LISOSOMALES

PARTE BÁSICA

nuevos conceptos y dianas terapéuticas

World 2017 World 2018

Steven J. Gray. Identification of novel AAV capsids for the treatment of LSDs

World 2017 World 2018

Jeanine R Jarnes: Current tratments for LSDs

La vía m-TOR/Factor

TFEB.

La importancia de la

Metabolómica.

World 2018

Steven U. Walkley: Normal Lysosomal Function

OTRAS ENFERMEDADES

LISOSOMALES PARTE TRASLACIONAL

nuevos tratamientos para otras enfermedades lisosomales

World 2017

CISTINOSIS

LIPOFUSCINOSIS

ENFERMEDAD DE FARBER

GANGLIOSIDOSIS

World 2018

Cistinosis

Déficit de transportador lisosómico trasmembrana: Cistinosina

Gen: CTNS (17p13.2)

Acúmulo de Cisteína.

Herencia: A. Recesiva.

Célula diana: sistémica.

Clínica:

•Tubulopatía (síndrome de Fanconi)

•Hipotiroidismo

•Talla baja

•Afectación multisistémica

•Insuficiencia renal progresiva

•Afectación hepática, pancreática, SNC

•Afectación ocular

•Insuficiencia renal terminal

Biomarcadores: NO

www.revistanefrologia.com/es-publicacion-suplementosextra-articulo-cistinosis-nefropatica-

X2013757511002495

www.guiametabolica.org(ecm/cistinosis/info/consecuencias-clinicas-tiene-cistinosis

Cistinosis

Iris Alroy: Tranaslacional read-through of CTNS nonsense mutations and attenuation of CTNS nonsense-mediated mRNA decay by ELX-02 treatment

Lipofuscinosis neuronal ceroide (CLN)

Déficit de PALMITOIL PROTEIN TIOESTERASA 1 (enzima proteolítica que escinde la fracción N terminal de los polipéptidos del lisosoma)

Gen: TPP1 (11p15.4)

Acúmulo de Lipofuscina en SNC y retina.

Herencia: A. Recesiva.

Célula diana: neurona.

Clínica:

•Enfermedad neurodegenerativa de SNC

•Muerte precoz.

•Tipos CLN1, CLN2 y CLN3..CLN10

Lipofuscinosis neuronal ceroide (CLN)

LIPOFUSCINOSIS CLN 1

CLN 2

Jeanine R Jarnes: Current tratments for LSDs

Alejandra Rozenberg. Universidad de Texas (USA) Guillermo Seratti.

H. Niños Santísima Trinidad (Argentina)

Mol Genet Metab Vol 123, Issue 2, Feb 2018, S1–S153

Enfermedad de Farber

Déficit de CERAMIDASA ÁCIDA

Gen: ASAH1 (8p22)

Acúmulo de Ceramida.

Herencia: A. Recesiva.

Célula diana: macrófago.

Clínica:

•Nódulos subcutáneos

•Deformidad articular

•Debilidad en la voz

•Problemas respiratorios

•Muerte precoz.

Gangliósidos Globósidos

Gal 4GlcCer

-galactosidasa

GlcCer

-glucocerebrosidasa Enfermedad de Gaucher

Sulfatasa A -galactosidasa Esfingomielinasa

SO3H-GalCer GalCer Ceramida Esfingomielina

Leucodistrofia metacromática Enfermedad de Krabbé Enfermedad de Niemann-Pick

http://embomolmed.embopress.org/content/5/6/799

http://bio--ciencia1.blogspot.fr/2013/10/enfermedades-relacionadas-con-las.html

Enfermedad de Farber

Erick Gaukeli. Mount Sinai. New York

Mol Genet Metab Vol 123, Issue 2, Feb 2018, S1–S153

Gangliosidosis GM1

Déficit de Beta-GALACTOSIDASA

Gen: GLB1 (3p22.3)

Acúmulo de Gangliósido GM1

Herencia: A. Recesiva.

Célula diana: neurona de SNC // sistémica.

Clínica:

• Degeneración neuronal cerebral y M.E.

• Hepatoesplenomegalia.

Gangliósidos Globósidos

Gal 4GlcCer

-galactosidasa

GlcCer

-glucocerebrosidasa Enfermedad de Gaucher

Sulfatasa A -galactosidasa Esfingomielinasa

SO3H-GalCer GalCer Ceramida Esfingomielina

Leucodistrofia metacromática Enfermedad de Krabbé Enfermedad de Niemann-Pick

http://es.slideshare.net/andresmm90/esfingolipidos

Gangliosidosis GM1

Jeanine R Jarnes: Future treatments for LSDs

OTRAS ENFERMEDADES

LISOSOMALES

PARTE CLÍNICA

la ayuda del oftalmólogo

La ayuda del oftalmólogo

Fabian Yu: Ocular pathology and visual impairment in a mouse model of acid ceramidase deficiency

Avances en Enfermedades Lisosomales:

Respuestas del WORLDSymposium 2018.

OTRAS ENFERMEDADES LISOSOMALES

Miguel Ángel Barba Romero

Hospital General Universitario de Albacete

Deficiencia de lipasa ácida lisosomal

Leucodistrofia metacromática

Enfermedad de Krabbe

Enfermedad de Tay-Sachs

Deficiencia de lipasa ácida lisosomal

Cotesía Dr. M.A.Torralba. PostWorld 2017

• Ampliación de la publicación previa (J Hepatol 2013)

• Edad de muerte (mediana) sin tratamiento en forma infantil: 3’7 meses (Jones 2015)

• Revisión de casos publicados de forma no infantil (4 diagnósticos en autopsia)

• 23 muertes. Mediana 17 años (1’33-82). 70% < 22 años. Solo 1 paciente con > 58 años.

• Mediana desde presentación de síntomas hasta la muerte: 5 años, incluyendo diagnósticos post mortem; 14 años sin incluirlos

• Causas:

– Fallo hepático (9)

– Enfermedad aterosclerótica (6: 1 ictus, 5 episodios CV)

– Fracaso multiorgánico (1)

• Tratamientos: hipolipemiantes (30%), trasplante hepático (22%), trasplante stem cell hematopoyéticas (17%). Esplenectomizados un 13%. Ninguno con TSE

• Estudios VITAL (n=9) y CL08 (n=10): abiertos, evalúan eficacia y seguridad

de TSE en niños con DLAL rápidamente progresiva

• Ninguno con trasplante previo de stem cell hematopoyéticas

• Mediana de edad al inicio de TSE: 3 meses

• Situación en agosto de 2017: 13 vivos, 6 muertes; 5 tenían > de 3 años de

edad, todos ellos recibiendo TSE (228-263 semanas)

• 5 pacientes con reacciones adversas serias relacionadas con infusiones.

Ninguna suspensión de TSE por efectos adversos. 10/17 con ADA, 8/10

neutralizantes, pero sin efecto aparente en eficacia/seguridad

• Mejoría de: percentil de peso, transaminasas, albúmina, hemoglobina

Niño que a partir de la 7ª infusión comienza a presentar episodios de rash, opresión torácica e hipoTA. No mejoría con tratamiento sintomático. Tras protocolo de desensibilización de 4 semanas,

volvió a tolerar las infusiones, sin presentar reacciones 1 año después

Niña enrolada en estudio CL08 con TSE desde las 6 semanas de vida. Reacciones anafilácticas desde la 4ª

infusión. Desarrollo de un protocolo de desensibilización a lo largo de 12 semanas sin pre

medicación: dosis progresivas con periodos de infusión prolongados, todas en UCI. Al finalizar se

detectaron bajos títulos de ADA y ac. neutralizantes. Ahora tiene 18 meses.

• Junto con la TSE es necesaria la manipulación nutricional limitando los lípidos (semejante a una TRS)

• Ayuda en el manejo de síntomas digestivos y normalización de crecimiento

• Experiencia de 21 casos de 10 centros

• Mediana al diagnóstico 3 m.

• Al diagnóstico: – Parámetros antropométricos entre 2 y 5 DE por debajo de la media

– Todos recibían aporte normal de grasa

– Solo 4 con modificaciones nutricionales (NE/NPT)

• Tras el diagnóstico se inicio TSE y restricción de grasa (20/21); 70 % con NPT

• 16 casos sobrevivieron (mediana 26 meses): – Mejoría de parámetros antropométricos

– Todos con necesidad de mantener dieta baja en grasas

– Muchos con síntomas GI y necesidad de mantener SNG

•2 EDL con alteración del tráfico de CT ¿deterioran la resistencia osmótica? ¿método de cribado?

•12 DLAL, 6 NPC, 103 controles

•Test de resistencia osmótica y cambios en concentración de CT de membrana

•Mayor resistencia osmótica en pacientes que en controles. No diferencias entre NPC y DLAL. Hemólisis >= 51%, S 80%, E 70%. ¿causa?

•No diferencias en la concentración de CT entre pacientes y controles

•Importancia de una sospecha precoz del diagnóstico para poder iniciar de manera precoz la TSE

•Problemas precoces: proceso inflamatorio, disfunción hepática, alteraciones gastrointestinales severas, fallo de medro

•Problemas tardíos: predominan los problemas gastrointestinales y nutricionales

•Desarrollo de una GPC desarrollada por los especialistas que atienden a los 30 niños que hay con TSE. Escaso apoyo de evidencia

•Aspectos a cubrir: diagnóstico, estabilización, inicio TSE/dosis, problemas inmunológicos, apoyo nutricional

Leucodistrofia metacromática

http://gregschallenge.org/what-is-leukodystrophy/ Atalar M et al. Pol J Radiol. 2014; 79: 479–489

Déficit actividad de ASA. Herencia AR. Formas: infantil tardía, juvenil, adulto

• Entrevistas telefónicas a 32 padres de pacientes: 16 forma inicio infantil-tardía, 16 juvenil

• Forma infantil-tardía: 1º síntoma media 1’5 años, diagnóstico 2’6. 75% retraso motor (69% no caminaron). Deterioro funcional rápido (1 año)

• Forma juvenil: 1º síntoma 8’7 años, diagnóstico 11’6. 56%. 56% cognitivo, 44% conductual. Deterioro funcional menos agresivo (6 años)

• Revisión retrospectiva de pacientes con leucodistrofias sometidos a anestesia general en hospital infantil de Pittsburg entre 2012-2014: 21 MLD, 30 Krabbe

• 144 procedimientos: 78 RNM, 34 inserciones/retiradas de vías centrales, 8 gastrostomías, 24 otros

• Índice global de complicaciones 8% (mayor que en población general). Todas menos 4 fueron secundarias a canalizacion de vía venosa por edema en enfermedad avanzada

•Nueva rhASA (SPH 611)

•24 pacientes < 12 años. Edad media 44’9 m

•Inyección intratecal de 10-30-100 mg/2 semanas

•Medición de sulfátidos en LCR y score clínico GMFM-88

•Modelo PK razonable: 2 compartimentos en SNC y 1 sistémico

•Rápida distribución de rhASA en tejidos cerebrales y circulación sistémica

•Lenta vida media en LCR (media 470 horas)

•Reducción de sulfátidos en LCR y enlentecimiento de pérdida motora dependiente de concentración

•Ensayo fase 1/2

•4 cohortes (6 pacientes/cohorte): 10-30-100 (2 cohortes, una con proceso de fabricación revisado) mg/2 semanas. 40 semanas

• Análisis posthoc de la respuesta al tratamiento de los pacientes con 100 mg. Score GMFM-88; respondedores: descenso <= 10 puntos o aumento.

•4/12 respondedores, 2 de cada cohorte

•Niveles de sulfátidos en LCR inferiores al límite superior de la normalidad al mes de tratamiento: 3/4 respondedores pero solo 1/8 no respondedor

•Índice N-acetilaspartato/creatinina en substancia blanca fronto-parietal y basal >=1: 2/4 respondedores y ningún no respondedor

•Datos que sugieren estabilización

• Grupo multinacional (Francia, Italia, USA)/Atlantic Gene Therapies

• No tratamiento para formas sintomáticas precoces de MLD

• Resultados a 2 años. Uso de vector AAV serotipo rh10

• 4 niños, entre 9 m y 5 años1/2, 2 pre sintomáticos, 2 sintomáticos precoces

• Recibieron 1012 o 4x1200 genomas en 12 sitios de substancia blanca centro semioval

• 8 EA serios (1 hemorragia, 1 convulsión)

• Todos vivos en la última visita

• No evidencia de respuesta inmune celular contra la enzima transgénica

• Aumento den LCR de un 20 a 70% de la actividad ASA dosis dependiente

• Los sintomáticos continuaron deteriorándose y los pre sintomáticos desarrollaron síntomas

Tomado de ArmaGen Inc. http://armagen.com/ (Transporting Therapies Across the Blood-Brain Barrier)

• Desarrollada para MPS I, II, III A/B y MLD

• Validada en monos Rhesus in vivo y en cultivos de fibroblastos humanos

• Captación cerebral del enzima en primates no humanos del 1% de la dosis inyectada (puede reemplazar entre el 20 y el 100 % de la actividad endógena)

• Se dirige a los lisosomas de fibroblastos: reducción del acúmulo de GAG

• Captación extracerebral similar entre la enzima sola y la proteína de fusión (vía receptor M6P)

Enfermedad de Krabbe

• Cribado neonatal en 5 estados USA (15% del total de nacimientos de USA)

• La psicosina está marcadamente elevada en pacientes presintomáticos con la forma infantil precoz y en cualquier forma/subtipo sintomático

• Puede simplificar y reducir el coste del seguimiento de pacientes identificados en el cribado y aclarar GVUS

• Forma de curso mas variable que la infantil-precoz

• Inicio de síntomas 6m-4 años

• Estudio de 35 pacientes evaluados prospectivamente entre 2000-2017

• Edad medio de inicio síntomas 11’5 meses

• Los resultados sugieren 2 trayectorias evolutivas diferentes de esta forma: una con inicio de síntomas entre 6 y 18 m, otra con inicio entre 19 y 48 meses

• La última con menor afectación nervioso periférica y que podría beneficiarse de trasplante

• Desarrollan un modelo con expresión alélica condicional de Galc, la cual se suprimió con tamoxifeno entre los días 0 1 10 tras nacimiento

• Similar fenotipo que Twi-model

• Retraso de unos 25 días si la supresión se produjo tras el día 6 postnatal en comparación con si se hacía el día 4 o antes

• Día 5: crítico para el inicio de la patogénesis de la deficiencia con vistas a diagnóstico y tratamiento precoz

https://www.researchgate.net/Wild-type-top-vs-twitcher-mouse-bottom-Lose-weight-and-a-hunched-back-are_fig3_266241622 [accessed 25 Mar, 2018]

• Efectos de pequeñas moléculas en el Twi-model

• Reducción significativa y homogénea de las concentraciones de psicosina tanto en SNC como en periférico

• Aumento de la supervivencia y motilidad

• Aumento del número de fibras mielinizadas en el nervio ciático

• L-Cyc

• ¿Efecto en combinación? ¿Potencial de atravesar BHE?

• Vector viral de 3ª generación+Trasplante deMO+TRS con L-cicloserina

• Aumento de esperanza de vida una media de 404 días

• Expresión a largo plazo en SNC de Galc

• Disminución de psicosina en SNC y periférico

• Disminución de respuesta neuroinflamatoria

• 14/16 murieron por hepatocarcinoma, pero ninguno de los que no recibieron L-Cyc

Enfermedad de Tay-Sachs

• Herencia autosómica recesiva

• Deficiencia de hexosaminidasa A y/o B o activador de GM2

• La enfermedad de Sandhoff es similar a la de Tay-Sachs, pero puede presentar visceromegalias y alteración esquelética.

• Infantil precoz. Lactante con hipotonía, clonías audiógenas y alteración visual. Después, espasticidad, macrocefalia y crisis. Muerte antes de los 3 años.

• Juvenil. Inicio: 1-10 años (más 3-6). Ataxia, disartria, regresión o trastorno psiquiátrico. Piramidalismo, crisis, problemas visuales y distonía. Muerte entre 5-20 años.

• Adulto. Inicio: niño-adulto. Síndrome espinocerebeloso o atrofia muscular espinal juvenil o trastorno psiquiátrico o distonía.

https://themedicalbiochemistrypage.org/sphingolipids.php

•Pacientes que acudieron a las reuniones de la asociación nacional de pacientes USA entre 2015-2017

•21 Pacientes. 8 seguidos 2 años y 5 durante 3

•Edad media 46 años. Duración media de la enfermedad 24 años. Media hasta el diagnóstico 7’5 años

•Herramientas útiles para la evolución: mejor la Friedrich’s ataxia rating scale

•23 pacientes: 18 con T-S y 5 con Sandhoff

•21 a 61 años de edad

•Edad media de inicio síntomas 16’7 años

•Edad media el diagnóstico 17’3 años

•Todos: debilidad muscular proximal y atrofia (s/t en cuadriceps y triceps), asociado a neuropatía motora (EMG)

•Déficits sensoriales/neuroapraxia sensoria.: más frecuente en Sandhoff

•Disartria (cerebelosa) y tartamudez: mas frecuente en T-S

•Espectroscopia: déficit de N-acetyl aspartato en tálamo izquierdo y vermix cerebeloso (progresa con el tiempo). Correlación con medidas volumétricas

• El déficit de progranulina se asocia a enfermedad de Gaucher. Funciona como chaperona y es efectiva en EG (póster 169)

• También reduce el acúmulo lisosomal en fibroblastos de pacientes con otras EDL (Farber, mucolipidosis III)

• En la enfermedad de Tay-Sachs reduce el acúmulo de GM2 e incrementa la expresión de HexA y su actividad

• También su fragmento 98-C terminal (Pegin)

• TRS: disminuye la síntesis de glucosilceramida y glicoesfingolípidos relacionados

• Atraviesa BHE

• Su administración a partir del 5º día origina un retraso de unos 28 días en la pérdida de función motora y la coordinación, y una longevidad mayor

• Reducción de niveles de GM2 en cerebro e hígado en un 50%

• Reducción de la microgliosis

• Prueba de concepto para el uso de TRS en gangliosidosis, sobre todo con actividad residual sintetasa