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!"#$%&% '()*$+, (- .%/ 0*)1& 23456278229
!"'+$
中国新药杂志 "#$% 年第 "& 卷第 "" 期
!基金项目"!国家&重大新药创制(科技重大专项 $"#$&fp#(%#)##%.
##$%
!作者简介"!张艺卓!女!硕士研究生!主要从事药物制剂方向研究"
联系电话#$#""% ",##'+)'! -./012#$#(',%)+)&8__69>/"
!通讯作者"!王杏林!女!研究员!主要从事药物制剂和质量分析方
向研究" 联系电话#$#""% ",##'++%! -./012# 7045Z283;1:=69>/"
#重大新药创制专项巡礼#
口服胰岛素制剂的研究进展
张艺卓$!"
!张俊伟,
!尹东东"
!王杏林"
!宋艳宁$!"
!$ 河南大学药学院"开封 &)%##$&" 天津药物研究院有限公司释药技术与药动学国家重点实验室"
天津 ,##$(,&, 国家食品药品监督管理总局药品审评中心"北京 $###,+#
!!!摘要"!胰岛素是治疗糖尿病最有效的药物之一"主要以注射给药方式应用于临床$ 口服胰岛素经胃
肠吸收后"由门静脉直接进入肝脏"在一定程度上模拟了人体正常生理途径"同时口服给药可提高患者依从
性"具有明显的临床应用优势$ 但由于口服胰岛素制剂生物利用度较低"血糖控制仍不稳定"使其临床应用
受限$ 本文主要从提高口服生物利用度"改善血糖控制两个方面"综述了提高口服胰岛素临床疗效的方法"
并简单介绍了进入临床阶段口服制剂的研究现状$
!关键词"!口服胰岛素&糖尿病&生物利用度&血糖控制&研究进展
!中图分类号" L())6$%!!!文献标志码" E!!!文章编号" $##, *,),&!"#$%#"" *"%'# *#+
N,5,%-0./-)2-,55)3)-%"#$5'"#$/-,/%-%&#)$5
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!!胰岛素是胰岛素依赖型"$ 型#与严重的胰岛素
非依赖型"" 型#糖尿病最有效的治疗药物之一$$%
!
自 $("" 年被发现并成功分离提取以来!一直以注射
给药方式应用于临床' 胰岛素治疗患者一般需终生
用药!而长期皮下注射容易引起过敏反应或导致感
染!给广大糖尿病患者在生理及心理上带来极大痛
苦与不便$"%
' 因此!广大科研工作者一直致力于疗
效确切*操作简便*安全可靠的胰岛素非注射给药方
式的研究' 其中!口服胰岛素制剂是目前公认最理
想的非注射临床给药方式'
网络出版时间:2015-11-30 16:38:36网络出版地址:http://www.cnki.net/kcms/detail/11.2850.R.20151130.1638.018.html
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!
中国新药杂志 "#$% 年第 "& 卷第 "" 期
!
!胰岛素口服给药优势
传统胰岛素皮下注射给药的劣势有(
&
长期皮
下注射易引起过敏反应或感染'
'
体循环血药浓
度高于肝门静脉系统!易导致外周高胰岛素血症!增
加低血糖风险'
(
能促进脂肪生成'
)
加剧身体
的胰岛素拮抗!加大治疗难度与治疗费用' 胰岛素
眼部给药需要结合使用不同吸收促进剂!应特别注
意所加聚合物毒性' 胰岛素阴道*直肠给药!由于组
织黏膜层较厚!吸收较差!且吸收促进剂作用有限!
可能导致严重的并发症与局部反应' 鼻腔给药!血
管分布和吸收表面积较大!但鼻绒毛较高的清除能
力阻碍药物的吸收' 胰岛素的口腔和舌下给药方
便!酶降解较少!血管分布与吸收表面积较大!但口
腔上皮细胞双层膜对药物渗透阻碍能力较强!唾液
流动也大大降低了药物的吸收$,%
'
与以上各给药方式相比!口服给药是相对安全*
方便*有效的胰岛素给药途径' 口服给药优势如下(
&
方便*安全*无痛!患者依从性强'
'
具有较大
吸收表面积'
(
可相对减少与胰岛素全身治疗相
关的体重异常增加现象'
)
经胃肠道吸收后!由门
静脉循环进入肝脏!更加符合胰岛素的正常生理状
态$&%
' 但由于胰岛素具有结构不稳定!易被酶降
解!相对分子量大与渗透性差等特点!导致其口服生
物利用度降低' 较低的口服生物利用度与对血糖控
制的不稳定!成为影响其临床疗效的主要因素' 本
文重点阐述了口服胰岛素制剂临床疗效的提高
方法'
"
!提高口服制剂临床疗效的方法
口服胰岛素制剂临床疗效的提高可从以下两方
面采取措施(
&
提高口服生物利用度(维持胰岛素
结构完整和增强胰岛素及其类似物的渗透吸收'
'
改善血糖控制(胰岛素口服制剂在人体内的释放
模式更加符合人体生理需求'
><:=提高口服生物利用度
>6:6:!维持结构完整
胰岛素作为一种蛋白类药物!结构不稳定!极易
发生物理或化学降解作用而变性!并产生严重不良
反应!因此!为保持其生物活性必需保证结构与构象
的完整' 影响胰岛素完整性的因素主要包括(
&
胃
肠道蛋白酶的降解'
'
胃液严苛的酸性环境'
(
胃肠道蠕动!摄入食物与药物等因素'
"6$6$6$!减少酶降解!胃部蛋白酶主要是胃蛋白
酶!小肠部位主要是胰酶如胰蛋白酶*糜蛋白酶*胰
肽酶*羧肽酶等' 胃肠道蛋白酶可将口服蛋白类药
物消化分解!变成可被肠上皮细胞吸收的多肽片段
与氨基酸' 酶抑制剂的添加可减少口服胰岛素的酶
降解!提高其生物利用度' 常用酶抑制剂包括抑肽
酶"胰蛋白酶?糜蛋白酶抑制剂#*苯丁抑制素和嘌
呤霉素"氨肽酶抑制剂#*卡莫司他甲磺酸盐*杆菌
肽等' 黏膜黏附性聚合物.酶抑制剂结合物是一种
新型复合酶抑制剂!在不影响聚合物黏附性的同时!
可通过延长酶抑制剂的肠道滞留时间!达到减少酶
抑制剂用量!减少相关毒副作用的目的'
二乙烯三胺五乙酸"DGYE#属于多氨基羧酸类
螯合剂!结构中的胺基和羧基可螯合金属离子 "如
K0
" a
!f4
" a
#!通过剥夺酶结构必需的二价阳离子!
抑制此类酶活性&还可通过细胞表面的 K0
" a
螯合!
开放紧密连接' 因此 DGYE既是酶抑制剂!也是吸
收促进剂' XF 等$%%
将螯合剂 DGYE与"
.聚谷氨酸
"
"
.YIE#共价连接!并将黏膜黏附性阳离子壳聚糖
"KX#与阴离子聚合物"
.YIE.DGYE混合!制备功能
性纳米粒!研究表明该制剂作为胰岛素口服给药系
统具有较大潜力'
"6$6$6"!增强 :`稳定性!
&
水凝胶' 水凝胶具
有 :`敏感性!作为胰岛素口服载药系统表现出良
好的保护作用与释药性能$'%
' 水凝胶载体系统在
胃酸性环境下的收缩!有效避免了胰岛素在强酸性
胃环境的破坏和胃蛋白酶的降解' 随肠道环境 :`
的升高!凝胶结构伸展溶胀!并逐渐释放生物活性药
物' 水凝胶 :`敏感性机制$)%
(阴离子型 :`敏感性
水凝胶在酸性条件下呈收缩状态!胰岛素被紧紧包
裹!在胃环境中得到有效保护&在小肠弱酸性或碱性
环境中!.K ^ 电离为.K ^
*
产生分子间斥力!水
凝胶结构伸展*吸水溶胀!从而促使胰岛素释放&
K0
" a
对胃肠道消化酶的降解活性有一定作用!水凝
胶结构中的.K ^ 可螯合 K0
" a
!抑制酶降解&水凝
胶还具有一定的生物黏附性!可延长药物在小肠的
滞留时间!使释药更完全'
i0=4>>R<.O0/9<1等$+%
以 $!&.二烷为溶剂!在
无交联剂条件下!以 +#u+u$" 比例合成 K.异丙基丙
烯酰胺"NQYEE/#.甲基丙烯酸 "HEE#.甲基丙烯酸
羟乙酯 " -HE#共聚物!按 $u$# 共聚物负载胰岛
素!通过改性双乳化法!制备了 :`敏感性纳米水凝
胶制剂' 其模拟胃条件下胰岛素释放量最低!而肠
道条件下释放量较高!具有明显的 :`敏感性'
HFU<>:0S<@0@等$(%
以过硫酸铵为引发剂*亚甲
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!"'!$
中国新药杂志 "#$% 年第 "& 卷第 "" 期
基双丙烯酰胺为交联剂!成功制备了 :`敏感性 X.
壳聚糖接枝的聚丙烯酰胺"YEE?X.壳聚糖#水凝胶'
YEE?X.壳聚糖与 YEE.壳聚糖相比!能更好的控制
胰岛素释放!释放符合 4>4.T19U104 机制!即在酸性胃
环境中释放量较低!在碱性介质中几乎完全释放'
YEE?X.壳聚糖水凝胶对糖尿病小鼠降糖效果明显!
生物利用度为 &6&,\!口服给药后无死亡或毒性记
录' 因此!YEE?X.壳聚糖水凝胶是一种有前途的口
服胰岛素载体'
HFU<>:0S<@0@等$$#%
利用羧甲基壳聚糖与海藻
酸钠交联形成聚合物网络 "143J=:J4J3=03145:>2@/J=
4J37>=UR!QYNR#!并制备了 :`敏感性水凝胶微球!
其中氯化钙用于聚合物的交联' 壳聚糖本身水溶性
差!在 :`e'6% 酸性环境中因氨基质子化而溶解!
此时蛋白药物易降解!限制了其在生物药学领域的
应用' 壳聚糖衍生物羧甲基壳聚糖!结构中含.N
"
和.K ^ !其水溶性与 :`敏感性得到改善' 该微
球以不同重量比装载胰岛素!模拟胃肠条件研究其
溶胀过程与释放曲线' 结果表明!该微球胰岛素载
药率为 %&\时!包封率约 (+\' 在 :`$6" 时胰岛
素释放较少!在 :`)6& 时释放约 (&\' 该水凝胶
微球制剂 :`敏感性良好!且被释放的胰岛素稳定
性和生物活性良好'
'
肠溶制剂' 肠溶包衣通过使用 :`敏感性包
衣材料!实现肠道定向给药!从而达到提高胰岛素口
服制剂临床疗效的目的' MF 等$$$%
设计并研发了由
肠溶胶囊和阳离子纳米粒所组成的口服胰岛素制
剂' 肠溶包衣材料选用 :`敏感性羟丙甲纤维素酞
酸酯" Y%%#!装载胰岛素材料选用可生物降解的聚
乳酸.羟基乙酸共聚物"YPIE#' 纳米颗粒经超声波
乳化的多重乳液溶剂蒸发法制备!其中 -F=S=0513
-
LX 的添加可促进胰岛素对小肠黏膜的渗透' 优化
后的纳米颗粒平均粒径 "+% 4/!fJ30电位 &" /g!包
封率达 ),6(\' 体外试验结果表明!在模拟胃环境
条件下!胰岛素从纳米粒子的初始突释显著降低'
糖尿病大鼠体内研究表明!该口服胶囊延长了降糖
时间!生物利用度约 (6"\' 说明涂覆 Y%% 的肠溶
胶囊与阳离子纳米粒整合!可为胰岛素口服给药提
供更加理想的平台'
"6$6$6,!化学修饰!通过重组或其他生化技术!多
肽和蛋白质类药物与某些聚合物基团如聚乙二醇
"Y-I#相结合!可起到减少酶降解!增强药物稳定性
的作用' 通过化学修饰还可能改变胰岛素亲脂性!
增强药物的渗透吸收' 肝内存在磷酰胺酶!可将磷
酸化胰岛素转换为胰岛素!因此磷酸化胰岛素可作
为潜在前体药物' 另外!经修饰的胰岛素赖氨酸残
基无法被胰蛋白酶识别!可延长其在体内的保留
时间'
P1F 等$$"%
对胰岛素与二甲氧基亚磷酸盐之间改
进的 G>SS 反应进行了研究' 结果表明!胰岛素中的
赖氨酸*组氨酸和精氨酸残基可在水?乙醇体系下被
磷酸化' 对磷酸化程度不同的胰岛素类似物进行分
离!并通过PK.-XQ.HX 加以鉴别' 圆二色谱法表明!
K!K!K.二甲氧基磷酸化胰岛素保留其原分子构象!
因此!K!K!K.二甲氧基磷酸化胰岛素可能发展成为
一个有前途的口服胰岛素前药'
从治疗角度来看!Y-I化多肽和蛋白质类药物
的优点包括(
&
降低清除率(通过改变血液蛋白与
药物分子的相互作用!可影响药物与受体的结合和
肾小球滤过'
'
降低免疫原性(Y-I水合作用强!
可通过与蛋白质结合!抑制体内反复出现该类药物
引起的免疫反应'
(
减少酶降解(Y-I化药物通过
增加空间位阻效应!以减少酶接触$$,%
'
GFJR90等$$&%
合成和纯化了单取代聚乙二醇.胰
岛素偶联物!并将胰岛素聚乙二醇化与 :`敏感性
水凝胶技术相结合!评价其作为胰岛素口服制剂的
可行性' HEPDQ.G CHX 分析表明聚乙二醇特异性
共轭于胰岛素 B链的氨基末端!且该制剂可保持蛋
白质生物活性!显著延长降糖持续时间' :`敏感性
水凝胶中!Y-I化胰岛素与常规胰岛素相比!药物
负载率更高' 因此!与 :`敏感水凝胶相结合的
Y-I化胰岛素制剂!对于其口服给药的应用具有较
大潜力'
"6$6$6&!结肠靶向!胰岛素结肠靶向给药既可减
少酶降解!也减少了环境 :`对胰岛素的破坏!从而
提高药物临床疗效!其作用机制与结肠部位独特的
生理特性有关(
&
结肠在人体整个胃肠道环境中
:`值最高")6' ])6+ 或更高#!对蛋白药物破坏性
较小'
'
结肠部位蛋白水解酶含量小!活性低'
(
结肠含能产生偶氮还原酶*糖苷酶等酶类的特殊
菌群!可降解含偶氮聚合物和多糖类物质!因此!对
胰岛素制剂采用上述材料加以包衣!能实现胰岛素
的结肠靶向'
)
结肠黏膜水层较薄!未被搅动!且
黏液内侧蠕动慢!导致药物吸收滞留时间延长'
*
药物经结肠吸收后!可直接进入血液循环!减少
肝脏首过代谢'
+
结肠比空肠*回肠对渗透促进剂
!"#$%&% '()*$+, (- .%/ 0*)1& 23456278229
!"'%$
!
中国新药杂志 "#$% 年第 "& 卷第 "" 期
的敏感性更强'
/
结肠微绒毛较短!不紧密使药物
更易被渗透'
0
结肠黏膜通过其具有吸收性的上
皮细胞和 H细胞可内化纳米颗粒$$%%
'
>6:6>!增强渗透吸收
"6$6"6$!吸收促进剂!常用的吸收促进剂有胆盐!
表面活性剂!螯合剂!阳离子!阴离子聚合物!脂肪酸
及其衍生物等' 多肽和蛋白类药物分子量较大!聚
合能力强!胃肠上皮细胞膜以及细胞之间的紧密连
接"315<3;F4931>4R!GhR#大大限制了其口服吸收' 吸
收促进剂的作用机制有以下几种(
&
暂时扰乱肠道
屏障的结构完整性'
'
减少黏液黏度'
(
开放肠
道细胞的紧密连接'
)
增加膜流动性'
EAA0S 等$$'%
将壳聚糖改性的碱性氨基酸衍生
物!作为胰岛素口服制剂的新型吸收促进剂加以研
究' 常规自组装合成了 K.精氨酸.壳聚糖"EKX#和
K.组氨酸.壳聚糖" KX#!并制备其包载胰岛素的聚
电解质复合物"Y-KR#' 该 Y-KR呈球形!带表面正
电荷" a$& ]a") /g#!包封率约 +#\' 经分子模
型模拟实验证实了壳聚糖衍生物与胰岛素之间的静
电相互作用' 与胰岛素溶液相比!Y-KR在 K09>."
细胞的内化作用增加 "#6) 倍' 此外!随着精氨酸和
组氨酸取代度的增加!渗透性增强!体内药理活性达
"6"(\ ]%6,(\!糖尿病大鼠体内血糖水平显著降
低' 结果均表明!EKX 和 KX 制备的 Y-KR值得作
为多肽和蛋白类药物的口服给药进行开发研究'
"6$6"6"!黏膜黏附性聚合物!黏膜黏附系统使药
物颗粒集中黏附在肠黏膜表面!增加药物局部浓度!
延长其胃肠道滞留时间' 理想的黏膜黏附聚合物除
满足一般载体材料要求外!最好还具有以下特点(
&
亲水性(黏液层存在大量水!可与黏膜形成较强
黏连'
'
较大分子量(可提供更多结合位点'
(
较好表面张力(增强聚合物在黏膜?上皮细胞层
延展性'
)
含足够氢键(形成.`或.K ^ 基团!
在复杂聚合物链之间形成较强黏着力$$)%
'
LJU<0等$$+%
采用 :`敏感性巯基化壳聚糖衍生
物"GKX#制备了口服胰岛素颗粒!研究表明该颗粒
能开放 K09>." 细胞紧密连接' 在 :`$6" 环境中!
胰岛素从 GKX 颗粒的释放显著受限!, < 内释放率
小于 $#\' 渗透增强能力比未改性壳聚糖颗粒高
$6' 倍' 该制剂具有较好黏膜黏附性!可保护胰岛
素生物活性!提高肠壁通透性' 糖尿病大鼠体内研
究表明!该药口服生物利用度为 $6%\!可进一步加
以研究'
黏附性聚合物与吸收促进剂或酶抑制剂联用!
能大大增加其促进吸收与酶抑制活性' 黏膜黏附性
聚合物也被广泛应用于纳米*微米口服传递系统的
研究与开发' X>40;J等$$(%
采用壳聚糖"KX#和"
.聚
谷氨酸"
"
.YIE#制备了 :`敏感性纳米粒子"KX?
"
.
YIENYR#' 壳聚糖作为黏膜黏附性阳离子!能短暂
开放肠上皮细胞间紧密连接!增强药物渗透能力'
KX 伯胺基团的 :i0约 '6%!因此!KX?
"
.YIENYR在
:`e) 时可保持完整&:`q) 时不稳定!易解体而释
放胰岛素!并暴露于肠上皮细胞表面!黏液层被酶降
解' 为抑制其酶解作用!XF 等$%%
以 DGYE作为蛋白
酶抑制剂!连接在"
.YIE上!与 KX 共同形成纳米粒
子!制备的 KX?
"
.YIE.DGYENYR肠溶包衣胶囊经大
鼠口服给药后!可在整个小肠部位促进胰岛素吸收!
使血糖水平持续降低!给药 & < 后达胰岛素最大浓
度!相对生物利用度约为 "#\!具有较好的临床开
发前景'
"6$6"6,!细胞穿透肽!细胞穿透肽"9J22:J4J3=03.
145:J:31SJR!KYYR#是一类能够穿过生物膜进入细胞
的短肽物质"一般少于 ,% 个氨基酸残基#
$"#%
' 它可
以共价或非共价的方式携带多种不同大小*性质的
生物活性物质进入细胞!如多肽*亲水性蛋白*寡聚
核苷等$"$%
' KYYR作为载体的优点为毒性低!无细
胞类型限制' KYYR介导的细胞内转运机制尚不明
确!受本身氨基酸组成及序列*浓度*细胞类型等多
种因素的影响$"#%
' KYYR?胰岛素传递系统与其他口
服胰岛素制剂相比!能使更高浓度胰岛素更快的穿
透细胞膜!进入血液循环!缩短酶降解曝光时间!大
大减少口服胰岛素的酶屏障和黏膜渗透屏障'
J等$""%
研究了基于二氧化硅的含胰岛素?
KYYR复合物的胰岛素口服制剂' 体外研究表明!胰
岛素?KYYR复合物可在保持胰岛素生物活性基础
上!促进细胞吸收!同时也证实低分子蛋白具有
KYYR功能' 二氧化硅壳聚糖复合物具有黏膜黏附
性!并可通过 :`和成分含量的不同加以调节!壳聚
糖与二氧化硅"重量比 $u,#组成的聚合材料!在模
拟胃条件下黏膜黏附性最强!药物从聚合物网络结
构中的释放也可通过改变壳聚糖含量来调节'
N1J2RJ4 等$",%
首次研究了与穿透肽非共价连接
"仅与胰岛素物理混合#的口服胰岛素传递系统!并
为其药理活性提供证据' 小鼠口服给予胰岛素与 4
或 L型穿透肽物理混合物!胰岛素的半衰期从
""&c( b&6%# /14 分别增加到"%%6' b$&#和"(#6% b
!"#$%&% '()*$+, (- .%/ 0*)1& 23456278229
!"'&$
中国新药杂志 "#$% 年第 "& 卷第 "" 期
$$c+# /14!胰岛素与 L型穿透肽混合给药的生物利
用度达 $+6"\!其中 L型穿透肽具有更好的酶抑制
活性和生物有效性'
f<045等$"&%
采用自乳化溶剂扩散法制备以硬脂
酸.聚精氨酸" XE.L+#为载体的口服胰岛素固体脂
质纳米粒"XPN#制剂" XEL+.Q4R.XPNR#!并采用动态
光散射法*高效液相色谱法*透射电子显微镜法等分
析方法!对其加以表征与评价' 结果表明其呈球形!
大小均匀!带正 fJ30电位!胰岛素包封率高' 细胞
穿透肽 XE.L+ 被有效吸收到 XPNR!fJ30电位值为
*," ],# /g!表明带负电荷的胰岛素*大豆磷脂*
硬脂酸和带较多正电荷的 XE.L+ 之间发生相互作
用' 胰岛素与 XPNR!XE.L+ 的结合!可减少胃肠道
酶降解!增强胰岛素稳定性' 该制剂增加了药物在
K09>." 细胞的吸收!在糖尿病大鼠体内产生仅次于
十二指肠给药的有效降糖作用'
"6$6"6&!脂质体!脂质体是利用磷脂双分子层膜
形成的囊泡包裹药物分子所形成的制剂!具有与生
物细胞膜类似的结构!生物相容性良好' 脂质体作
为胰岛素的载体!通过膜融合或表面吸附的方式释
放药物!增强药物的体内转运!提高药物包载率并保
护其结构稳定' 同时!还具有肝细胞靶向作用!对于
肝功能受损糖尿病患者的治疗具有重大意义$"%%
!因
此!脂质体在口服胰岛素给药系统中具有较大研究
前景' 研究者通过将脂质体与胆盐结合!表面聚合
物涂层或设计成多层或多囊泡脂质体形式!延长脂
质体给药系统在胃肠道的保留时间'
N1F 等$"'%
研究了含胆盐脂质体"BX 脂质体#的
胰岛素口服制剂!采用荧光成像技术证明了该脂质
体对药物胃肠道稳定性的增强' 通过研究在 K09>."
细胞 BX 脂质体和生物膜之间的相互作用!证实药
物跨细胞渗透能力增强' BX 脂质体与普通脂质体
比!胰岛素滞留时间延长!更稳定!细胞吸收和运输
效果更佳!且具有浓度依赖性' "& < 检测表明!BX
脂质体细胞毒性小!不引起细胞凋亡!具有较好生物
相容性'
"6$6"6%!受体靶向!受体靶向制剂的吸收促进方
法是通过与配体结合!使受体介导的吸收作用增强'
受体介导的内吞作用!即通过药物分子和受体之间
的结合内化细胞外分子的过程!它是激素*生长因子
和蛋白质*脂肪营养物质等的重要吸收机制$")%
' 在
肠腔内肠上皮细胞膜上分布有维生素*转铁蛋白*氨
基酸*糖类和胆盐等物质的受体$"+%
'
维生素作为配体!特异性结合其肠上皮细胞受
体!因此!其在低渗透分子的口服给药领域被广泛研
究' /1S 等$"(%
将壳聚糖衍生物三甲基壳聚糖与甘
氨酰甘氨酸!丙氨酰丙氨酸和维生素 B
$"
相结合!不
同的表征方法确定所需共聚物的合成!制备上述聚
合物的胰岛素纳米颗粒!并对其表面电荷!形态特征
和释放曲线加以研究' 结果表明!该制剂是一种有
潜力的药物载体'
生物素受体分布于小肠!部分分布于结肠!负责
通过非特异性受体介导的内吞作用吸收生物素' 此
外!生物素在维持血糖动态平衡中起到重要作
用$,#%
' 生物素标记的胰高血糖素样肽.$!经口服给
药后!细胞渗透性和降糖作用均增强$,$%
' f<045
等$,"%
考察了生物素脂质体 " A1>314./>S1T1JS 21:>.
R>/JR!BPYR#作为口服胰岛素新型纳米载体的潜力'
将生物素.二硬脂酰磷脂酰乙醇胺"DXY-#混合到脂
质双层!采用反相蒸发超声法制备该脂质体' 结果
表明该制剂的胃肠吸收能力和稳定性均显著增强!
且口服吸收能力的增强主要归因于配体对肠上皮细
胞表面生物素受体的靶向作用!脂质体可改善药物
稳定性' 与普通脂质体相比!BPYR对大鼠降糖作用
更加明显'
><>=改善血糖控制
目前的胰岛素制剂均无法完全模拟生理胰岛素
分泌模式!从而导致一系列并发症的产生' 因此!急
需开发一种可感应体内环境血糖含量!以恰当时间
准确剂量释放药物的口服胰岛素制剂' 葡萄糖敏感
型胰岛素制剂通过对体内血糖含量的感应!控制胰
岛素的释放!可改善血糖控制'
聚阳离子型 :`敏感水凝胶中加入葡萄糖氧化
酶 " I D#!将 I D固定在含碱性基团载体上'
I D可将葡萄糖氧化为葡萄糖酸!酸性的增强使碱
性基团质子化!水凝胶溶胀!胰岛素释放量增加!同
时!胰岛素的释放使葡萄糖含量降低!导致 :`值升
高!水凝胶收缩!胰岛素释放减少$,,%
' 伴刀豆球蛋
白"9>49040V0214 E!K>4E#与葡萄糖有 & 个结合位
点!可与其特异性结合$,&%
' 利用此特性!将 K>4E与
多糖结合作为胰岛素载药骨架!体内游离的葡萄糖
竞争性结合 K>4E!导致骨架溶胀!以控制载药系统
中胰岛素的释放'
I D与 K>4E均为天然蛋白质!具有免疫原性!
限制了其临床应用' 全合成材料苯硼酸"YBE#及其
衍生物在水溶液中存在解离平衡!其带电荷部分可
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中国新药杂志 "#$% 年第 "& 卷第 "" 期
与多羟基化合物如聚乙烯醇 "YgE#*葡萄糖等可逆
性共价连接' XF4 等$,%%
通过使用表面带有敏感性
外壳的改性介孔二氧化硅纳米颗粒"/JR>:>=>FRR121.
90404>:0=3192JR!HXN#!设计并研究了模拟生理胰岛
素释放的新型口服葡萄糖敏感纳米载体' HXN涂
有 :`敏感的葡聚糖.马来酸"DJZ.H0#!然后接枝葡
萄糖敏感的 ,.氨基苯硼酸' 通过 CG.QL!G-H!GIE!
氮气吸附.解吸法和元素分析法加以表征' 结果表
明!HXN颗粒可增加对胰岛素的包载能力!体外胰
岛素释放具有良好的葡萄糖敏感性!可通过改变壳
厚度调整胰岛素的释放速率' 纳米载体对 902F., 细
胞表现出良好的细胞相容性!可进入细胞内部' 根
据糖尿病大鼠体内研究!口服该纳米载体比直接口服
胰岛素降糖效果更加明显' 结扎肠道循环吸收研究
表明!该材料可增强胰岛素在小肠表皮的渗透!促进
胰岛素的吸收' 因此!简单有效的 :`和葡萄糖敏感
性纳米载体!对于模拟体内胰岛素释放有较大价值'
#
!国内外临床研究进展
为实现胰岛素口服给药!全球各地许多公司针
对不同的改进技术对口服胰岛素制剂加以研究与开
发!表 $ 对近期国内外进入临床研究的口服制剂进
行了简要总结!为进一步的研究方向提供参考'
表 :!近期国内外进入临床研究的口服制剂总结
产品名称!! 公司 技术 临床阶段 来源
Dg.Q D10R>/J 胰岛素脂质体!肝靶向囊泡 QQQ期 <33:R(??921419023=102Rc5>V?93"?R<>7?R3FS@?
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EZ9JRR
GH技术(胰岛素肠溶胶
囊(包括吸收促进剂&增溶剂
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K0:RF214 QL D10AJ3>2>5@
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LE" B MX Y<0=/09JF31902REI 装载胰岛素的葡聚糖基质 G"DHQQ期 <33:R(??921419023=102Rc5>V?R<>7?NKG##((#&&&
油相制剂与自乳化体系 清华大学生物科学与技术
系和香港福仕生物工程
有限公司
胰岛素肠溶包衣软胶囊 QQ期 <33:(??777cJZ3=07J22c9>/c<U
NN$(%" N>V>N>=S19R 来自 HJ==1>4 Y<0=/09JF31902R
公司的 IQY-G
- 技术' 胶
囊或片剂(含可激活胶束形
成!促进胰岛素运输!增强
吸收的吸收促进剂
QQ期 <33:(??777c4>V>4>=S1RUc9>/?c
<33:(??777c/J==1>4:<0=/0c9>/?c
QN.$#% B1>9>4 双亲性低聚物与胰岛素共价
连接(Y-I化胰岛素!增强
药物稳定性与溶解性
QQ期 <33:(??777cA1>9>4c9>/?c
N>S214 B1>20Z@"中国!上海# N D技术(包载胰岛素的生
物黏附性纳米粒!并进一步
制成单向剂型克服其口服
给药障碍
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-胰岛素 -/1R:<J=JGJ9<4>2>51JR
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!讨论与展望
胰岛素注射给药可引起严重不良反应!在非注
射给药途径中!口服给药具有优越的临床应用条件!
受到了国内外研究者的广泛关注!有些口服胰岛素
制剂已进入临床试验阶段' 本文从提高口服生物利
用度及改善血糖控制两方面!阐述了具有较好研究
前景的提高胰岛素口服临床疗效方法!其中口服生
物利用度主要取决于药物跨过胃肠黏膜到达全身循
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中国新药杂志 "#$% 年第 "& 卷第 "" 期
环的能力!可通过减少胃肠道对胰岛素的破坏和增
强药物渗透吸收两方面加以提高' 以上方法在提高
胰岛素口服给药临床疗效的同时!往往也伴有不良
反应的发生!使临床应用受限!如口服胰岛素制剂中
酶抑制剂用量一般较大!可导致严重不良反应如胰
腺肥大!影响人体对膳食蛋白的消化与代谢&吸收促
进剂主要通过改变膜结构以促进吸收!细胞膜结构
是保护身体免受病原体与毒素侵害的天然防御机
制!加入吸收促进剂渗透性增强的同时!病原体如细
菌*病毒以及毒素等也更易进入全身循环!增强对机
体的危害&脂质体虽被认为是较为稳定的载体!也存
在以下缺点$$)%
(
&
在胃肠道对水溶性药物的泄漏'
'
囊泡大小不均匀!包封率较低'
(
不够稳定!易
聚集!影响药物的吸收' 因此!脂质体的研究报道虽
多!多用于胰岛素的黏膜给药等非口服给药方式'
口服胰岛素制剂现有的技术与方法仍处于初级
试验或临床研究阶段!临床应用还未得到真正意义
上的实现' 为提高胰岛素口服临床疗效!应从多方
面加以研究!包括对药物剂型*载体材料!以及对制
药技术的改良与开发' 为增强制剂稳定性与用药安
全性!应加强对药理学评价与临床试验相关数据的
报道!尤其是对糖化血红蛋白" AE$9#的监控!以及
对相关高分子材料*载药系统所用辅料长期毒性的
研究' 随着药学*高分子生物学*材料化学等各交叉
学科的快速发展!药物新剂型*载体材料和制药技术
的研究将更加全面与深入!我们将有希望研发出安
全*方便*稳定*满足临床需求的口服胰岛素制剂!从
而造福于广大糖尿病患者'
!!参!考!文!献!"
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威胁$$%%
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新上市的有限几个药物难以满足临床需求' 从
"$ 世纪上市的新抗菌药物来看!治疗多重耐药革兰
阳性菌的新药相对较多$$'%
!而针对广泛耐药*泛耐
药革兰阴性菌!尤其是非发酵菌中的铜绿假单胞菌
和鲍曼不动杆菌的药物非常缺乏!开发具有新型作
用机制的抗菌药物已成为一个十分紧迫的任务' 我
国的制药公司可以依据自身条件开发针对广泛耐
药*泛耐药革兰阴性菌的药物'
!!参!考!文!献!"
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生物制品加快审批计划 $h%6中国新药杂志!"#$&! ", "" # (
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$'%!国家食品药品监督管理总局6抗菌药物临床试验技术指导原
则"第三稿网上征求意见稿# $-B?P%6$"#$& *#+ %6<3.
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$)%!国家食品药品监督管理总局6抗菌药物药代动力学?药效学
研究技术指导原则 "讨论稿# $-B?P%6$"#$% *#) %6<3.
3:(??77769SJ6>=5694?[S@[6S>+ /J3<>S d20=5JY05Jn1S d""%
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解读与反思 $h%6华南国防医学杂志!"#$&!"+ " + # (+$& *
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$$"%!朱德妹! 杨洋! 蒋晓飞6"#$$ 年上海地区细菌耐药性监测
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报告对比分析$h%6中国抗生素杂志!"#$$! ,' "$"# ( (%" *
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$$&%!侯芳!郑波! 吕媛6"#$" 年度全国细菌耐药监测报告(三级医
院非重症监护病房住院患者细菌耐药监测$h%6中国临床药
理学杂志!"#$%!,$"$$# (('& *('(6
$$%%!胡付品!朱德妹!汪复6"#$, 年中国 K<14J3细菌耐药性监测
$h%6中国感染与化疗杂志! "#$&! $&"%# (,'( *,)+6
$$'%!GWKi-Lh6E431A1>319R04S =JR1R3049J$-B?P%6$"#$& *#(%6
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编辑'罗娟?接受日期'
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