O que considerar na terapia inicial de um paciente com LLA ?

Fabio Pires de Souza Santos

Hematologista

Hospital BP

Um complexo arsenal de ferramentas

Quimio

Anticorpos

TKI

TMO

CAR T Cells

RISCO

O que Considerar Antes, Durante e Após o

Tratamento da LLA ?

1. Caracteristicas do Paciente RISCO TOXICIDADE

• Idade

• Comorbidades

• Predisposição genética

2. Caracteristicas da Leucemia RISCO RECIDIVA

• Fenotipo

• Alterações Geneticas

• Resposta ao tratamento

RISCO DO PACIENTE

Idade e Prognóstico em LLA

100

1 432 50

25

50

75

0

45%

34%

23%

15%

44%

MRC UKALLXII/ECOG E2993 < 20

20-29

30-39

40-49

> 50

Tempo (Anos)

Po

rcen

tag

em

N=234

N=301

N=217

N=163

N=108

Rowe J et al, Blood 2005

Idade, Recidiva e Mortalidade em LLA

Huguet F et al, J Clin Oncol 2008

64%

25%

2%

47%

20%15%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

Sobrevida Global Recidiva Mortalidade portoxicidade

15-45 anos

46-60 anos

Toxicidade Vincristina – Polimorfismo CEP72

Diouf B et al, JAMA 2015

RISCO DA DOENÇA

Escala de Risco Clínica em LLA do

Adulto – MRC/ECOG e GRAALL

Alto Risco – MRC/ECOG e GMALL Alto Risco – GRAALL 2003/2005

Idade ≥ 35 anos CNS+

Leucócitos ≥30.000/mm3 (LLA-B) Cariótipo Hipodiploidiabaixa/Quase triplóide

Leucócitos ≥100.000/mm3 (LLA-T) Cariótipo Complexo (5+anormalidades)

Sobrevida Global (5a) 29% t(v;11q23) ou gene fusão MLL

t(1;19) e/ou gene fusão E2A-PBX1

CD10-negativo e fenótipo imaturo

Leucócitos ≥30.000/mm3 (LLA-B)

Resistência a corticóide (D1)

Resistência a quimioterapia (D8)

Refratariedade após indução

Rowe J et al, Blood 2005, Beldjord K et al, Blood 2014

Alterações Citogenéticas em LLA do

Adulto

Dados extraidos de Moorman AV et al, Blood 2010

t(9;22)15%

t(4;11)4%

t(1;19)3%

t(8;14)7%

Hiperdiploide7%

Hipodiploide3%

Complexo7%

Outros28%

Normal26%

Prognóstico e Alterações Genético-

Moleculares

Risco Alteração Citogenética

Favorável • Hiperdiploidia alta (51-65 crom.)• Del(9q)• Mutação NOTCH1/FBXW7 (em LLA-T)

Intermediário Todas as outras

Desfavorável • t(9;22)(q34;q11)• t(4;11)(q21;q23)• Hipodiploidia baixa (30-39 crom.)• Quase Triploide (60-78 crom.)• Car. Complexo (5+ alterações)• Deleção IKZF1 (em LLA-B)• LLA Ph-like

Modificado de Moorman AV et al, Blood 2007

Deleção do IKZF1 e prognóstico em LLA-B

Ph-negativo em adultos

Moorman AV et al, J Clin Oncol 2012

Estudo Genético de 154 pacientes com LLA Ph-Like

(Roberts K et al, NEJM 2014)

CD20 em LLA

Positivo (≥ 20%) em 47% dos casos em adultos

Associado c/ pior sobrevida e maior recidiva

Thomas DA et al, Blood 2009

Imunofenotipagem em LLA-T – CD1a

Marks D et al, Blood 2009

64%

23%

39%

50%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

Sobrevida Global Recidiva

CD1a-positivo

CD1a-negativo

LLA-ETP em Adultos(CD1a/CD8 neg, CD5 neg/fraco, positividade marcador mielóide [CD11b,

CD13, CD33, CD117] ou célula tronco [CD34, HLA-DR])

Jain N et al, Blood 2016

Doença Residual Mínima

Van Dongen JJM et al, Blood 2015

Doença Residual Minima

Técnicas convencionais

• PCR de junção IGH e TCR

• Citometria de Fluxo

• PCR de genes de fusão (ex.: BCR-ABL1)

• Next-Generation Sequencing

Utilidade

• Fator Prognóstico

• Monitoramento para detecção precoce recidiva

Impacto DRM na evolução da LLA

• Fator prognóstico

• Modificação tratamento

DRM por

Citometria

Fluxo –

Hyper-CVAD

Ravandi F et al, Br J Haematol 2015

GRAALL

2003/2005 –

Recidiva por

DRM em 6

semanas (PCR;

positivo ≥10-4)

Beldjord K et al, Blood 2014

Como Escolher Qual a Melhor Quimioterapia ?

Como Escolher o Protocolo de LLA ?

R1

Hemato

Hyper-CVAD GMALL

MRC/ECOG

CALGB

Etapas Essenciais Terapia LLA

INDUÇÃO

PR

OFI

LAX

IA S

NC

TMO

CONSOLIDAÇÃO

RE-INDUÇÃO

MANUTENÇÃO

Qual o esquema ideal ?

Diferentes esquemas taxas de remissão morfológica e

sobrevida semelhantes

Como melhorar ?

• Esquemas baseados em protocolos pediátricos melhora

recidiva

• Modificar intensidade das drogas conforme idade e

comorbidade melhora toxicidade

• Terapia alvo Anticorpos monoclonais, TKIs

• Erradicação da Doença Residual Minima Persistente

• Indicação precisa de TMO

LLA Adolescente – Regime Pediátrico vs

AdultoPais Estudo Idade No. % RC % SLE 5a

EUA CCG (P) 16-21 196 96 64

CALGB (A) 103 93 38

França FRALLE 93 (P) 15-20 77 94 67

LALA 94 (A) 100 83 41

Holanda DGOG (P) 15-18 47 98 69

HOVON (A) 44 91 34

Italia AIEOP (P) 14-18 150 94 80 (2a)

GIMEMA (A) 95 89 71 (2a)

Protocolo Pediátrico em Adultos c/ LLA-

GRAAL 2003

Huguet F et al, J Clin Oncol 2008

Sobrevida Global Risco Padrão (MRC/ECOG) em 3 anos: 76%

Uso de Rituximab em LLA CD20+

Maury S et al, N Engl J Med 2016

Protocolo para LLA Idoso – Mini-HCVD +

Inotuzumab + Rituximab

Kantarjian H et al, Lancet Oncol 2018

Tratamento de DRM-Positiva-Blinatumomab

aOverall survival not censoring at alloSCT and post-blinatumomab chemotherapy.

alloSCT = allogeneic stem cell transplantation; CI = confidence interval; MRD = minimal residual disease; NR = not reached.

Graphic adapted from Gökbuget N, et al; Blood.2018;131(14):1522-1531.

22 17 14 12 11 10 6 6 6 6 4 4 1 1 1 1 0 0 085 82 78 74 69 66 43 41 31 30 20 20 10 8 3 3 3 1 0

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54

Study Month (Landmark Analysis Beginning on Study Day 45)

2:1:

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Number of Patients at Risk

Pro

bab

ilit

y o

f O

vera

ll S

urv

ival

Overall Survivala by MRD Response1 During Cycle 1

Median (95% CI) overall survival was 38.9 (33.7–NR) vs 12.5 (3.2–NR) months (P =

0.002) in patients with and without a complete MRD response in cycle 1, respectively

Consolidação c/ TCTH Alogênico

Modalidade de tratamento mais potente para

todos os pacientes com LLA

Menor incidência de recidiva efeito GVL

Única razão para não oferecer este tratamento p/

todos os pacientes são os risco significantes

associados com o procedimento

Avaliação RISCO:BENEFÍCIO

TMO em LLA: MRC/ECOG Trial

Goldstone AH et al, Blood 2008

TMO em LLA: MRC/ECOG Trial

Goldstone AH et al, Blood 2008

TMO em LLA: MRC/ECOG Trial

Goldstone AH et al, Blood 2008

TMO em LLA: GRAALL 2003/2005

Dhédin N et al, Blood 2015

Conclusão

Tratamento da LLA é extremamente complexo e deve considerar

fatores relacionados ao paciente e a doença para controle de risco

Avaliação adequada do risco idade, comorbidades, perfil

genético, marcadores fenotípicos

Esquemas quimioterápicos atuais funcionam como plataforma

para modificação e inclusão de novos agentes e estratégias

terapêuticas com o intuito de aumentar a cura desta doença

Obrigado!!fabiopss@gmail.com

(11) 960621213