Nuevas estrategias de tratamiento para HIV:

Terapia doble

Maria Inés Figueroa Médica Infectóloga/Fundación Huésped

XV Simposio Científico Fundación Huésped 20185 de Septiembre

Global cascade of care 2017

• 36.9 million Globally, 36.9 million people living with HIV in 2017

• 21.7 million21.7 million people were receiving antiretroviral treatment by end 2017

• 59% of people living with HIV were receiving antiretroviral treatment in 2017

El TARV de alta eficacia sigue siendo desde hace 20 años

el paradigma de tratamiento.

• Basado en 2 INTR mas INI o IP/r o INNTR, según las diferentes guías

Tratamiento de

por vida

• Co formulaciones

• Nuevas estrategias –biterapia-simplificación

• Drogas ARV inyectables, de larga duración

• Drogas nuevas

• Vacunas

TARV: De 1996 a 2018

✓Menor toxicidad corto y largo plazo

✓ Reducción del número de tabletas

✓ Mejor adherencia y calidad de vida

✓ Menos interacciones de drogas

✓ Menores costos

✓ Preservación de drogas/clases para futuras opciones

Reducción de drogas arv

¿Qué esperamos de la biterapia?

✓ ¿Potencia reducida?

✓ ¿Menor permisividad para dosis omitidas?

✓ ¿Penetración reducida en santuarios?

✓ ¿Requerimiento de monitoreo virológico mas frecuente?

Escenarios para la terapia dual

• Inicio de tratamiento

• Mantenimiento-Simplificación

• Fallo temprano

¿Qué se ha probado?

Inhibidores de proteasa

IP/r + INTRLOREDA (LPV/r+3TC)GARDEL (LPV/r+3TC)ANDES (DRV/r+3TC)

IP/r + INNTRBMS-121 (ATV/r+EFV)ACTG 5142 (LPV/r+EFV)MEDICLAS (LPV/r+NVP)CTN 177 (LPV/r+NVP)

IP/r + MVCMIDAS (MVC+DRV/r)MODERN (MVC+DRV/r)VEMAN (MVC+LPV/r)A4001078 (MVC+ATV/r)

Inhibidores integrasa

RAL+ IP/rPROGRESS (LPV/r+RAL)CCTG 589 (LPV/r+RAL)NEAT-01 (DRV/r+RAL)RADAR (DRV/r+RAL)ACTG A5262 (DRV/r+RAL)SPARTAN (ATV+RAL)

DTG + INTRPADDLE (DTG+3TC)ACTG 5353 (DTG+3TC)GEMINII (DTG+3TC)

Amit Achra , Mwasakifwa,Amin, Boyd LANCET HIV 2016

Terapia doble en primera línea

Estudio fase III, randomizado, internacional, controlado, abierto, que incluyó pacientes adultos de

Argentina, Chile, México, Perú, España y EEUU.

DT: LPV/r 400/100mg BID +

3TC 150 mg BID (n=217)

TT: LPV/r 400/100 mg BID

+3TC y 3º INTR seleccio

por el investi

(n=209)

Pacientes naïve, 18

años, CV HIV-1

>1.000 copias/mL

Sin resistencia a

INTR o IP definida

por panel IAS-USA al

SCR*, HB(s)Ag

negativo (N = 426)

Estratificado en el SCR por CV

HIV-1 (≤ o >100.000 copias/mL)

Sem 48

objetivo

primario

Cahn P, et al. Lancet Infect Dis. 2014;14:572-580

Estudio GARDEL: LOP/r + 3TCNo inferior a Triple ART pacientes naïve a 48 sem

• EA G2-3 más frecuentes en la rama de triple terapia (88 vs 65 eventos)

• Hiperlipidemia más frecuente en TAR dual (23 vs 16 pts.)

• Limitada resistencia (2 con mutación M184V en rama LPV/3TC)

Estudio fase 4, randomizado, multicéntrico, abierto, objetivo primario de Sem 48

DT: DRV/r 800/100mg QD

+ 3TC 300 mg QD

n=75

TT: DRV/r 800/100mg QD +

3TC/TDF 300/300mg QD

n=70

145 pacientes naïve en 5 sitios de Argentina, 18 años, 30 años, CV BSL 4.5 log copias/mL, 24% >5 log, CD4 de 383/mm3, s/R definida por el panel IAS-USA para INTR o IP al SCR, HB(s)Ag negativo

ClinicalTrials.gov. NCT02770508P. Cahn IAS 2017 Week 24 resuts ,MoAB0106LBFigueroa M, et al. 25th CROI; Boston, MA; March 4-7, 2018. Abst. 489

Estratificado en el SCR por CV

HIV-1 (≤ o >100.000 copias/mL)

A 24 sem, CV <400 en el 95%DT y 97% TT (diferencia -

2.5%, 95% CI -7.0 a 2.9)

Ganancia de CD4: 206 con DT y 204 con TT.

Estudio ANDES: DRV/r + 3TC

Fallo virológico:1(W24)en TT .

En la segunda etapa, 190 nuevos pacientes serán enrolados en2018 (330 aleatorizados).

Terapia doble en primera línea

• ATV/r+EFV (BMS121)

• LPV/r+EFV (ACTG 5142)

• LPV/r+NVP (MEDICLAS, CTN-177)

demostraron adecuada supresión virológica pero mayor toxicidad que la rama triple

Ward D et al. BMS-121 study. 46th ICAAC, San Francisco, abstract H-1057, 2006.Van Vonderen MG, et al. MEDICLAS study group.PLoS One. 2009 May 21; 4(5):e5647

Harris M, et al .CTN 177 Study Team. JAIDS 2009 Mar 1; 50(3):335-7

Haubrich RH et al. AIDS Clinical Trials Group (ACTG) A5142 Study Team. AIDS. 2009 Jun 1; 23(9):1109-18

IP + INNTR

Study Treatment ArmHIV-1 RNA < 50

Copies/mL

A4001078

ATV/r + MVC(n = 60)

48 wk: 74.6% (ITT) 96 wk: 67.8% (ITT)

ATV/r + TDF/FTC (n = 61)

48 wk: 83.6% (ITT) 96 wk: 82.0% (ITT)

MIDAS DRV/r + MVC (N = 24)24 wk: 87.5%48 wk: 83.3%

MODERN

DRV/r + TDF/FTC(n = 406)

48 wk: 86.8%

DRV/r + MVC (n = 406)

48 wk: 77.3%

VEMAN

LPV/r + MVC (n = 26) 48 wk: 100% (PP)

LPV/r + TDF/FTC(n = 24)

48 wk: 96% (PP)

IP + MVC

Baril JG, et al. PLoS One. 2016;11:e0148231

SPARTAN: ATV 300 mg BID + RAL en NAÏVE vs ATV/r 300 + TDF/FTC

El perfil general no óptimo para el desarrollo clínico adicional : alta tasa de resistencia a RAL (4/6 FV) y mayor % de hiperbilirrubinemia G4 con dosis BID de

ATV comparado con ATV/RTV (21% vs 0%)

KozalMJ, et al. HIV Clin Trial 2012;13:119–30

Weeks

0

20

40

60

80

100

J0 4 8 12 16 20 24

ATV + RAL (n=63)ATV/RTV + TDF/FTC (n=30)

74.6%

63.3%

NC = F NC=M

Weeks

0

20

40

60

80

100

J0 4 8 12 16 20 24

81%

70.4%

HIV-1 RNA <50 c/mL (%), CVR

NEAT-001: DRV/r+RAL vs. DRV/r+TDF/FTC en pacientes NAÏVE

•Estudio estratégico Fase III, randomizado, abierto, multicéntrico, de grupos paralelos, no inferior•78 centros, 15 países (Austria, Bélgica, Dinamarca, Francia, Alemania, Gran Bretaña, Grecia, Hungría, Irlanda, Italia, Holanda, Polonia, Portugal, España, Suecia)

DRV+r 800+100 mg QD + TDF/FTC FDC QDn404

DRV+r 800+100 mg QD + RAL 400 mg BID N 401

96 semanas

Randomización 1:1 Estratificado por país y participación en subestudiovirológico/inmunológicoObjetivo primario virológico y clínico (6 componentes)

HIV-1 ART-naïve, ≥ 18 añosHIV-1 RNA > 1000 c/ml

CD4 ≤ 500/mm3

HBs Ag negativoN 805

Otros estudios pequeños (RADAR, ACTG 5262) mostraron

baja eficacia

Análisis general (n=805): RAL + DRV/r no inferior a TDF/FTC + DRV/r *

DTG + 3TC en naiveEstudios pilotos

a−10% noninferiority margin for individual studies.

GEMINI-1 and -2 Phase III Study Design

Cahn et al. AIDS 2018; Amsterdam, the Netherlands. Slides TUAB0106LB.

DTG + 3TC (N=716)

Day

1

Screening

(28 d)

Identically designed, randomized, double-blind, parallel-group,

multicenter, noninferiority studies

DTG + TDF/FTC (N=717)

DTG + 3TC

Week

48

Primary endpoint

at Week 48:

participants with

HIV-1 RNA <50 c/mL

(ITT-E snapshot)a

Double-blind

phase

Open-label

phase

Continuation

phase

CountriesArgentina Australia Belgium

Canada France Germany

Italy Republic of Korea Mexico

Netherlands Peru Poland

Portugal Romania Russian Federation

South Africa Spain Switzerland

Taiwan United Kingdom United States

Week

144

Week

24

Week

96

• ART-naive adults

• VL 1000-500,000 c/mL

1:1

Eligibility criteria• ≤10 days of prior ART

• No evidence of pre-existing viral resistance

based on presence of any major resistance-

associated mutation

• No HBV infection or need for HCV therapy

Baseline stratification factors: plasma HIV-1 RNA (≤100,000 c/mL vs >100,000 c/mL) CD4+ cell count (≤200 cells/mm3 vs >200 cells/mm3).

Pooled Snapshot Outcomes at Week 48: ITT-E and Per Protocol Populations

Cahn et al. AIDS 2018; Amsterdam, the Netherlands. Slides TUAB0106LB.

Virologic outcome

DTG + 3TC is non-inferior to DTG + TDF/FTC with respect to

proportion <50 c/mL at Week 48 (snapshot, ITT-E population) in

both studies

91

36

93

25

93

25

94

14

0

20

40

60

80

100

Virologicsuccess

Virologicnonresponse

No virologicdata

HIV

-1 R

NA

<50 c

/mL, %

ITT-E DTG + 3TC (N=716) DTG + TDF/FTC (N=717)

PPb DTG + 3TC (N=694) DTG + TDF/FTC (N=693)

Wk 48 HIV-1 RNA < 50

copies/mL, % (n/N)

Dual ART Triple ART

ITT-E* 91 (655/716) 93 (669/717)

BL HIV-1 RNA

▪ ≤ 100,000 copies/mL

▪ > 100,000 copies/mL

91 (526/576)

92 (129/140)

94 (531/564)

90 (138/153)

BL CD4+ cell count

▪ > 200 cells/mm3

▪ ≤ 200 cells/mm3

93 (605/653)

79 (50/63)†

93 (618/662)

93 (51/55)

• No emergent INSTI or NRTI resistance in 10 patients

with VF

– DTG + 3TC, n = 6

– DTG + FTC/TDF, n = 4

• Virologic efficacy consistent across subgroups stratified by

baseline HIV-1 and CD4 cell count

• Overall safety comparable between arms

• Significant differences in renal and bone biomarkers observed in

favor of DT arm

Guias :Terapia dual en primera línea (alternativa)

EACS1 Alternativa

RAL 400 mg, 1 tableta bid

+ DRV/c 800/150 mg, 1 tableta qd o

+ DRV 800 mg, 1 tableta qd + RTV 100 mg, 1 tableta qd

Sólo si el CD4 > 200 céls/µL y CV HIV < 100.000 copias/mL

DHHS2

IAS3 Cuando TDF/TAF o ABC no pueden usarse

DRV/r + RAL o 3TC (BIa)

1 EACS 2017 2 DHHS Guidelines. May 2018

3 Michael S. Saag et al JAMA 2018 *GEMINI results not yet available at time of guideline release.

¿Qué se ha probado?

Inhibidores de proteasa IP + 3TCATLAS-M (ATV/r+3TC)SALT (ATV/r+3TC)OLE (LPV/r+3TC)ANRS 12286/MOBIDIP trial

(LPV/r+3TC, DRV/r+3TC

IP + INNTRA5116 (LPV/r+EFV)NEKA (LPV/r+NVP)

Inhibidores de integrasaRAL+ IPBATAR (RAL+ATV/r)HARNESS (RAL+ATV/r)Ruane study (RAL+ATV)KITE (RAL+LPV/r)SPARE (RAL+DRV/r)Calza 2013 (RAL+DRV/r)

INIs + INNTRRequilet et al. (RAL+NVP)Calin et al. (RAL+ETV)SWORD I-II (DTG+RPV)LAMIDOL (DTG+3TC)ASPIRE (DTG+3TC)LATTE-2 (CAB+RPV)

RAL+ MVCROCnRAL ANRS 157 (RAL+MVC) NoNucNoBoos (RAL+MVC)

Amit Achra , Mwasakifwa,Amin, Boyd LANCET HIV 2016

MANTENIMIENTO EN PACIENTES CON SUPRESION VIROLOGICA

IP/r + 3TC en simplificacion

Estudio OLE: LPV/r 3TC en simplificación

• Estudio multicéntrico de 48S, prospectivo, randomizado, abierto, de no inferioridad

• Ptes. HIV+ con CV < 50 copias/ml por ≥ 6 meses en TT con LPV/r + 3TC/FTC + NRTI y sin

resistencia a LPV/r o 3TC/FTC

Randomización 1:1 LPV/r BID + 3TC/FTC QD + NRTI (TT)

LPV/r BID + 3TC/FTC QD (DT)

48 semanas

Objetivo primario: Proporción de pacientes sin FV a las 48 semanas. Criterio de fallo: virológico (definido como 2 CV consecutivas >= 50 copies/ml), muerte, progresión a enf. Marcadoras de sida, pérdida de seguimiento o cambio de TAR.

(n: 250)

Diferencia (95% CI) 0,05% (-5,3% a + 5,1%)

Diferencia (95% CI) -0,25% (- 8,2 a + 7,6%) Diferencia (95% CI) 0,3% (- 8,5 a + 8,3%)

97,3% 97,3%

89,8% 90,1%87,3% 87,6%

DUAL-GESIDA Switch study: DRV/RTV + 3TC Dual ART Noninferior to Triple ART at Wk 48

• No resistance detected for 2 pts with resistance data in dual arm

• AE rates similar between arms

• D/c for AEs: 0.8% dual vs 1.6% triple ART (P = .55)

Pulido F, et al. HIV Glasgow 2016. Abstract O331.

Pts

(%

)

Wk 48 difference: -3.8%

(95% CI: -11.0% to 3.4%)

Dual ART

Triple ART

Virologic

Success

Virologic

Nonresponse

No Virologic Data at Wk

48

100

80

60

40

20

0

8993

3 28 6

• Stable regimen: DRV/r + TDF/FTC or ABC/3TC ≥ 2 months• VL < 50 c/mL > 6 months• HBs Ag (-)

Switch to Dual Therapy

(n = 126)

Continue Triple Therapy

(n = 123)

Clin Infect Dis. 2017;65:2112-2118

a. Pérez-Molina JA, et al. EACS 2017. Abstract PS1/1; b. Di Giambenedetto S, et al. J Antimicrob Chemother. 2017;72:1163-1171; c. Perez-Molina JA, et al. Lancet Infect Dis. 2015;15:775-784; d. Arribas JR, et al. Lancet Infect Dis. 2015;15:785-792; e. Pulido F, et al. Clin Infect Dis. 2017. [Epub ahead of print]

• Meta-analysis of individual patient data from 4 studies (N = 1051)[a]

• Assess noninferiority of boosted PI plus lamivudine vs triple therapy using past and current FDA-established endpoints (ie, a virologic failure noninferiority limit of 4%)

ATLAS-M[b]

(n = 266)SALT[c]

(n = 286)OLE[d]

(n = 250)DUAL[e]

(n = 249)

Dual Therapy

ATV/r + LMV ATV/r + LMV LPV/r + LMV DRV/r + LMV

TripleTherapy

ATV/r + 2 N(t)RTIs ATV/r + 2 N(t)RTIs LPV/r + 2 N(t)RTIs DRV/r + 2 N(t)RTIs

Terapia doble con IP/r + 3TC en simplificación

Terapia doble con DTG-3TC en simplificación

Fully powered phase III TANGO enrolling

Impact of M184V on Virologic Efficacy of Switch to 3TC-Based Dual ART

• Retrospective observational study comparing efficacy of 3TC-based dual ART for patients with or without M184V history in Antiretroviral Resistance Cohort Analysis database (N = 436)

• Inclusion criteria:HIV RNA ≤ 50 copies/mL,switching to dual therapy(3TC + either PI/RTV or INSTI),≥ 1 prior genotyping

• M184V determined in historicgenotypic resistance tests andlast genotyping

• Primary endpoint: time tovirologic failure in M184V-positivevs M184V-negative patients

Gagliardini R, et al. CROI 2018. Abstract 498. Slide credit: clinicaloptions.com

Dual Therapy Initiated

LPV/RTV + 3TC

ATV/RTV + 3TC

DRV/RTV + 3TC

DTG + 3TC

RAL + 3TC

10%

24%

36%

29%

1%

M184V and Switch to 3TC-Based Dual ART: More Blips But No Greater Risk of Virologic Failure

• No difference in 3-yr probability of remaining free from virologic failure without vs with M184V (P = .323)

• Significantly higher 3-yr probability of remaining free from viral blip‡ without vs with M184V (log-rank P = .016)

• M184V: 79.8% (95% CI: 67.8% to 91.8%)

• No M184V: 90.1% (95% CI: 84.0% to 96.2%)

Gagliardini R, et al. CROI 2018. Abstract 498. Slide credit: clinicaloptions.com

*VF: 2 HIV-1 RNA findings > 50 c/mL or 1 finding ≥ 200 c/mL. †No VF in 21 pts on DTG + 3TC over median f/u of 10 mos.‡Viral blip: single HIV-1 RNA finding 51-199 c/mL, not confirmed.

Estimated Probability of Remaining VF-

Free on Dual Therapy*†

Pro

port

ion F

ree F

rom

VF

Yrs From Dual ART Initiation

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

00 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0

M184V+ overall

M184V- overall

M184V+ with time of viral suppression ≤ 6.6 yrs

M184V- with time of viral suppression ≤ 6.6 yrs

M184V+ with time of viral suppression ≤ 3 yrs

M184V- with time of viral suppression ≤ 3 yrs

Estudios SWORD I y SWORD IIScreening

VL <50 c/mL on INI, NNRTI,

or PI + 2 NRTIs

Early switch phase

DTG + RPV (N=513)

CAR (N=511)

Late switch phase

DTG + RPV

Continuation phase

DTG + RPV

1:1

Day 1

Primary endpoint at 48 weeks: subjects withVL <50 c/mL

(ITT-E snapshot)a

Inclusion criteria

• On stable CAR >6 months before screening

• 1st or 2nd ART with no change in prior regimen due to VF

• Confirmed HIV-1 RNA <50 c/mL during the 12 months before screening

• HBV negative

Week 52 Week 148

CountriesArgentina Australia Belgium CanadaFrance Germany Italy NetherlandsRussia Spain Taiwan United KingdomUnited States

a-8% non-inferiority margin for pooled data. -10% non-inferiority margin for individual studies

Source: Llibre et al. CROI 2017; Seattle, WA. Abstract 2421.

One subject on DTG + RPV meeting virologicwithdrawal criteria had identified an NNRTIresistance–associated mutation (K101K/E)

No INI resistance–associated mutations wereidentified

Terapia doble con DTG+RPV en simplificación

What’s New? DTG/RPV FDA Approved for Maintenance Therapy

▪ Once-daily single-tablet regimen of DTG and RPV

▪ First 2-drug STR FDA approved for use as a complete regimen in the US(Juluca®)

Slide credit: clinicaloptions.comDTG/RPV [package insert]. November 2017.

Key US Label Information

Indication▪ For pts who have been virologically suppressed for ≥ 6 mos

▪ Pts must have no history of treatment failure and no resistance to DTG or RPV

Administration

requirements▪ Must be taken with a meal

Key DDIs▪ Separate dose of DTG/RPV and antacid/polyvalent cation–containing medications

▪ Avoid PPIs (eg, omeprazole, pantoprazole), dexamethasone

Dose adjustments▪ None required for pts with mild/moderate renal impairment; in pts with CrCl

< 30 mL/min, increase monitoring for AEs

1. Margolis DA, et al. Lancet 2017;390:1499-1510. 2. ClinicalTrials.gov. NCT02951052.

3. Clinical Trials.gov. NCT02938520. 4. Clinical Trials.gov. NCT03299049.

LATTE-2: 96-Wk Results for Cabotegravir IM + Rilpivirine IM as Long-Acting Maintenance ART

▪ Multicenter, open-label phase IIb study comparing continuation of oral CAB + ABC/3TC vs switching to IM CAB + RPV Q4W or Q8W (after induction with oral CAB + ABC/3TC)[1]

Virologic Outcomes

94

HIV

-1 R

NA

< 5

0 c

/mL

(%

)

Virologic

SuccessVirologic

Nonresponse

No Virologic

Data

87100

80

60

40

20

0

Q8W IM CAB + RPV (n = 115)

Q4W IM CAB + RPV (n = 115)

Oral CAB + ABC/3TC (n = 56)

84

40 2

132

14

Slide credit: clinicaloptions.com

▪ Few drug-related AEs.

▪ At 96 wks, ~ 30% pts receiving IM injection

experienced ISR )mild/moderate /

▪ AEs leading to withdrawal: Pooled Q4W/Q8W IM

arms, 4%. PO arm, 2%

▪ ~ 88% of pts receiving IM CAB very satisfied to

continue present treatment vs 43% receiving PO

CAB

Terapia doble con +RPV en simplificación

Fully powered phase III

ATLAS, FLAIR (every

month)[2,3] and ATLAS-2M

(every 2 months)[4] enrolling

Guias :Terapia dual mantenimiento EACS1 DTG + RPV

3TC + (DRV/r o DRV/c) o 3TC + (ATV/r o ATV/c)La biterapia con 3TC + IP/r sólo se deben dar a personas: a) sin resistencia a IP, b) con supresión del CV-VIH <50 copias al menos 6 meses, c)ausencia coinfeccion VHB

DHHS2 DTG +RPV can be a reasonable option when the use of NRTIs is not desirable and when resistance to either DTG or RPV is not expected (AI).

A ritonavir-boosted PI plus 3TC may be a reasonable option when the use of TDF, TAF, or ABC is contraindicated or not desirable (BI).

IAS3 DTG +RPV (evidence rating AIa),boosted PI with 3TC (evidence rating AIIa), or dolutegravir with 3TC (evidence rating AIIa) can be used in patients with no prior virologic failure or transmitted drug resistance. (Longer-term follow-up is needed to confirm the durability of these strategies)

1 EACS 2017 2 DHHS Guidelines. May 2018

3 Michael S. Saag et al JAMA 2018

Terapia doble con LPV/r+RAL en primer fallo

❑ Diferentes objetivos primarios: CLINICOS, VIROLOGICOS , TIEMPO AL FALLO❑ LPV mas RAL :Pueden ser opción efectiva en este escenario .

Boyd MA, et al. Lancet 2013;381:2091–99

Adapted from La Rosa et al. Lancet HIV. 2016 June ; 3(6): e247–e258.

Conclusiones terapia dual

La terapia dual está emergiendo como una estrategia viable

Primera línea (ALTERNATIVA) Los estudios muestran una buena eficacia de

• LPV/r +3TC

• DRV/r +3TC : buenos resultados, falta mas evidencia

• DRV/r + RAL eficaz en menos de 100.000 cp/ml y CD4 >200 cel

• DTG +3TC opción eficaz hasta 500.000 copias

Virológicamente suprimidos (mantenimiento) SI es una opción en pacientes

• Con al menos 6 meses de supresión virológica

• Historia de ARV conocida, susceptibilidad genética , buena adherencia,

• Basado IP/r +3TC

• DTG + RPV

• MCV o RAL no sustituyen dos INTR en pacientes virológicamente suprimidos tratados con

un IP/r.

Fallo temprano ( INNTR)

LPV/r +RAL

Muchas Gracias por su atención