Embed Size (px)
Citation preview
Farmacologie bij CROI 2018TB/HIV interacties & andere hoogtepunten
Post CROI meeting 10 april 2018, Utrecht
Prof. dr. David Burger, ziekenhuisapotheker/klinisch [email protected]
Disclosures DM Burger
• Janssen: research grants, advisory board, speaker at symposia
• Merck: research grants, advisory board, speaker at symposia
• Abbvie: advisory board, speaker at symposia
• ViiV Healthcare: research grant, advisory board, speaker at symposia
• Bristol-Myers Squibb: research grants, advisory board, speaker at symposia
• Gilead: advisory board, speaker at symposia
NB all payments have been invoiced by the financial department of Radboudumc
Indeling
• TB/HIV interacties bij volwassenen
• TB/HIV interacties bij kinderen
• Overige PK studies bij kinderen
• Geneesmiddelinteracties
• PK van geneesmiddelen in de zwangerschap & bij borstvoeding
• PK/PD studies
Indeling
• TB/HIV interacties bij volwassenen
• TB/HIV interacties bij kinderen
• Overige PK studies bij kinderen
• Geneesmiddelinteracties
• PK van geneesmiddelen in de zwangerschap & bij borstvoeding
• PK/PD studies
RIFAMPIN EFFECT ON TENOFOVIR
ALAFENAMIDE ONCE DAILY
PLASMA AND INTRACELLULAR
PHARMACOKINETICS
Maddalena Cerrone1, Omamah Alfarisi2, Megan Neary3, Mark A Marzinke2, Teresa Parsons2, Andrew Owen3, Gary Maartens4, Anton Pozniak1, Charles
Flexner2, Marta Boffito1,5
1St Stephen’s Clinical Research, Chelsea and Westminster Hospital, London, UK2Johns Hopkins University, Baltimore, MD, USA
3Molecular and Clinical Pharmacology, Institute of Translational Medicine, University of Liverpool, Liverpool, UK4University of Cape Town, Cape Town, South Africa
5Imperial College London, London, UK
Study Design
Phase I, open-label, single arm, single centre study in 23 healthy volunteers (21 completed)
TAF/FTC 25/200 mg ODTAF/FTC 25/200 mg +
RIF 600 mgTDF 300 mg OD
Day 1-28 Day 29-56 Day 57-84
Intensive PK sampling Intensive PK sampling Intensive PK sampling
Plasma TAF PK: TAF + RIF vs TAF
020
40
60
80
Mea
n T
AF
co
nce
ntr
ation
in P
lasm
a (
ng
/ml)
0 5 10 15 20 25Time hr
TAF TAF+RIF
95% CI 95% CI
By Treatment Group
Mean Plasma Concentrations of TAF
GMR(90%CI)
TAFPK
parameterTAF/FTC+RIF TAF/FTC TAF/FTC+RIFvsTAF
Cmaxng/mL 32(27-39) 64(51-80)CV 44% 53%
AUC0-24ng*h/mL 39(31-49) 88(69-112)
CV 53% 59%
GM(95%CI)
0.50(0.42-0.61)
0.45(0.33-0.60)
TAF = tenofovir alafenamide; RIF= rifampicin; RIF = rifampici; AUC = area under the curve; Cmax = maximum concentration; GMR = geometric mean ratio; CI = confidence interval
n = 21
50%
55%
I.C. TFV-DP PK: TAF + RIF vs TAF
20
00
40
00
60
00
80
00
10
00
012
00
0
Mea
n T
FV
co
nce
ntr
ation
in P
BM
C (
fmo
l/m
illio
n-c
ells
)
0 5 10 15 20 25Time hr
TAF TAF+RIF
95% CI 95% CI
By Treatment Group
Mean PBMC Concentrations of TFV
GMR(90%CI)
ICTFV-DPPK
parameterTAF/FTC+RIF TAF/FTC TAF/FTC+RIFvsTAF
Cmaxfmol*h/106 4994(3758-6635) 8082(6184-10564)
CV 69% 64%
AUC0-24fmol*h/106 83258(60150-115243) 130526(88648-192188)
CV 82% 102%
C24hfmol*h/106 3529(2507-4967) 6138(4811-7831)
CV 87% 58%
0.64(0.54-0.75)
0.57(0.47-0.71)
GM(95%CI)
0.62(0.52-0.74)
TFV = tenofovir; TAF = tenofovir alafenamide; RIF= rifampicin; TFV-DP = tenofovir-diphasphate; RIF = rifampicin; AUC = area under the curve; Cmax = maximum concentration; GMR = geometric mean ratio; CI = confidence interval; C24h = trough concentration; PBMC = peripheral blood mononuclear cell
n = 21
36%
43%
38%
I.C. TFV-DP PK: TAF + RIF vs TDF
10
00
20
00
30
00
40
00
50
00
60
00
Mea
n T
FV
co
nce
ntr
ation
in P
BM
C (
fmo
l/m
illio
n-c
ells
)
0 5 10 15 20 25Time hr
TAF+RIF TDF
95% CI 95% CI
By Treatment Group
Mean PBMC Concentrations of TFV
GMR(90%CI)
ICTFV-DPPK
parameterTDF TAF/FTC+RIF TDFvsTAF/FTC+RIF
Cmaxfmol*h/106 1135(819-1572) 4994(3758-6635)
CV 82% 69%
AUC0-24fmol*h/106 19764(14844-26316) 83258(60150-115243)
CV 70% 82%
C24hfmol*h/106851(637-1137) 3529(2507-4967)
CV 71% 87%
GM(95%CI)
0.23(0.17-0.30)
0.24(0.18-0.32)
0.24(0.18-0.32)
TDF = tenofovir disoproxil fumarate; TFV = tenofovir; TAF = tenofovir alafenamide; RIF= rifampicin; TFV-DP = tenofovir-diphasphate; AUC = area under the curve; Cmax = maximum concentration; GMR = geometric mean ratio; CI = confidence interval; C24h = trough concentration; ; PBMC = peripheral blood mononuclear cell
n = 21
76%
76%
77%
Custodio et al. CROI 2018; O34
Custodio et al. CROI 2018; O34
Lage EFV spiegels; VL<100 c/mL: 70-72%
Atwine et al. #456
Rajoli et al. CROI 2018; P458
Indeling
• TB/HIV interacties bij volwassenen
• TB/HIV interacties bij kinderen
• Overige PK studies bij kinderen
• Geneesmiddelinteracties
• PK van geneesmiddelen in de zwangerschap & bij borstvoeding
• PK/PD studies
Kwara et al. CROI2018; P837
Meyers et al. CROI2018:P845
Rabie et al. CROI2018; P838
Indeling
• TB/HIV interacties bij volwassenen
• TB/HIV interacties bij kinderen
• Overige PK studies bij kinderen
• Geneesmiddelinteracties
• PK van geneesmiddelen in de zwangerschap & bij borstvoeding
• PK/PD studies
Bekker et al. CROI2018:P841
Indeling
• TB/HIV interacties bij volwassenen
• TB/HIV interacties bij kinderen
• Overige PK studies bij kinderen
• Geneesmiddelinteracties
• PK van geneesmiddelen in de zwangerschap & bij borstvoeding
• PK/PD studies
Reynolds et al. CROI2018:P470
Indeling
• TB/HIV interacties bij volwassenen
• TB/Hiv interacties bij kinderen
• Overige PK studies bij kinderen
• Geneesmiddelinteracties
• PK van geneesmiddelen in de zwangerschap & bij borstvoeding
• PK/PD studies
Waitt et al. #807
Pyra et al. #809
? ?
Madelain et al. #810
ART in Breast MilkDefining the Risk: Benefit Ratio
Catriona WaittSenior Lecturer in Clinical Pharmacology, University of Liverpool
Wellcome Postdoctoral Clinical Training Fellow
Symposium at 25th CROI, Boston“Breast Is Best” – but it’s a viral milkshake
5 March 2018
Risks and Benefits of ART whilst Breastfeeding
Risks• Infant exposure to drug• Risk of HIV-resistance if infant
becomes HIV+• Possible ongoing transmission risk• Risk of toxicities to breastfed infant
Benefits• MTCT rates of <1% even in
breastfeeding populations • Improved maternal health• Multiple wider benefits of
breastfeeding
Milk to Plasma Ratio: PIs
Milk to Plasma Ratio
Waitt et al. JAC 2015
PI reach very low concentrations in breast milkProbably due to high degree of protein binding
Indeling
• TB/HIV interacties bij volwassenen
• TB/Hiv interacties bij kinderen
• Overige PK studies bij kinderen
• Geneesmiddelinteracties
• PK van geneesmiddelen in de zwangerschap & bij borstvoeding
• PK/PD studies
Force et al. CROI2018; P415
Nicoll et al. CROI2018:P474
Hoffmann et al. CROI2018; P424
Conclusies
• Veel TB/HIV studies, toeval?
• Soms verrassende uitkomsten: TAF kan wel met rifampicine, BIC (2dd) niet
• Belangrijk om bevestigende studies te doen:• Gezonde vrijwilligers → HIV/TB patiënten• Volwassenen → Kinderen
• “Nieuw” onderwerp: PK HIV medicatie in moedermelk
• Relatief veel HIV farmacologie, maar van beperkt aantal groepen
Hartelijke groeten uit Nijmegen!
