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Neurofarmacologia da neurotransmissão GABAérgica e
glutamatérgica
Prof. Aux. Sub. Caio Maximino2010
O sistema GABAérgico
Olsen, 2002
O receptor GABAA
O receptor GABAA
Eletrofisiologia do receptor GABAA: Condutância de cloro
Eletrofisiologia do receptor GABAA: Hiperpolarização versus shunting
Eletrofisiologia do receptor GABAA: Sítios sinápticos e extra-sinápticos
O receptor GABAA
Domínios funcionais
•Insensível a BZDs•Altamente sensível a alfaxolona
•Altamente sensível a BZDs•Sensível a alfaxolona
•Sensíveis a BZDs•Sensíveis a alfaxolona
Domínios funcionais
α4β3δ (atv. tônica)α1β2γ2 (atv. fásica)
Exemplo de seletividade ao domínio: Gaboxadol
• No receptor α1β2γ2, é um agonista parcial.
• No receptor α4β3δ, age como um superagonista (160% de eficácia).
• O gaboxadol é um sedativo-hipnótico com efeito tônico; funcionalmente diferente do zolpidem (BZD seletivo para receptores com domínio α1 [efeito fásico])
Exemplo de seletividade ao domínio: L-838,417
• Agonista parcial seletivo a subunidades.
• Não apresenta eficácia na subunidade α1.
• Efeitos: ansiolítico não-sedativo; antinociceptivo; antiinflamatório.
α1βxγ2 α2βxγ2 α3βxγ2 α4βxγ2 α5βxγ2
Afinidade 0.79 nM 0.67 nM 0.67 nM > 10.000 2.25 nM
Inibidores do metabolismo do GABA
Tiagabina• Inibidor competitivo do GAT-1
GABA em neurônios e glia.
• A inibição da recaptação de GABA resulta em aumento da concentração extracelular de GABA, que irá agir em sítios sinápticos e extra-sinápticos.
• Utilizada no tratamento da epilepsia.
γ-vinil GABA• Inibidor irreversível da GABA
transaminase.
• Bloqueia a conversão do GABA em semi-aldeído succínico, resultando em concentrações intracelulares elevadas de GABA e aumento da liberação.
• Utilizada no tratamento da epilepsia
Epilepsia: Nosologia e diagnóstico
• Convulsões parciais (foco epiléptico)– Convulsões parciais simples– Convulsões parciais complexas– Convulsões parciais complexas, evoluindo para convulsões
generalizadas secundárias• Convulsões generalizadas
– Mal de ausência• Típico (Pequeno mal)• Atípico
– Mioclônica– Clônica– Tônica– Tônico-clônica (Grande mal)– Atônica
Patofisiologia da epilepsia• O nrn “A” encontra-se no foco epiléptico,
apresentando descargas despolarizantes paroxísmicas.
• A atividade no nrn “A” pode ativar outro nrn (“B”); quando várias células se sincronizam dessa forma, uma onda pode ser observada no EEG.
• Um nrn tbm ativa internrns GABAérgicos (INH), e a INH por feedback por parte desses internrns pode reduzir a atividade dos nrns “A” e “B” (inibição circundante).
• Quando fatores extrínsecos ou intrínsecos alteram esse equilíbrio EXC-INH, a atividade epiléptica se espalha.
Atividade anormal dos canais na convulsão tônico-clônica
Convulsões e excitotoxicidade
Ação GABAérgica dos anticonvulsivantes
Anestesia geral
• Estado reversível de inibição do SNC, induzido por drogas, usado em procedimentos cirúrgicos que necessitam da eliminação da cs, da resposta à dor, de mvmts defensivos involuntários, e de reflexos autonômicos.
Monoanestesia vs. anestesia balanceada
Anestesia balanceada
Anestésicos e analgésicos
Anestésicos inalados
Anestésicos inalados
Vias de eliminação de anestésicos voláteis
Anestésicos intravenosos
Benzodiazepínicos
• Potencializam a ativação do receptor GABAA pelo agonista, causando um deslocamento da curva concentração-resposta para a esquerda.
Benzodiazepínicos
Afinidade dos benzodiazepínicos: Relevância da subunidade α
Composto α1βxγ2 α2βxγ2 α3βxγ2 α4βxγ2 α5βxγ2 α6βxγ2
Clonazepam 1.3 nM 1.7 nM 2.0 nM - - > 10.000
Diazepam 16.1 nM 16.9 nM 17 nM > 10.000 14.9 nM >10.000
Triazolam 1.8 nM 1.2 nM 3.0 nM - 1.2 nM -
Zolpidem 17 nM 291 nM 257 nM > 10.000 > 10.000 -
Eficácia de benzodiazepínicos: Relevância da subunidade α
Composto α1βxγ2 α2βxγ2 α3βxγ2 α4βxγ2 α5βxγ2
Clordiazepóxido - - 4% 134%
Diazepam 156% 89% 211% - 73%
Triazolam 81% 109% 90% - 77%
Zolpidem 133% 187% 142% -22% -16%
Percentual de aumento do efeito do GABA em receptores compostos por diferentes subunidades
Subunidade α2 e efeitos do diazepam
• Uma mutação pontual H101R no gene que codifica a subunidade α2 elimina o efeito ansiolítico do diazepam.
• O mesmo não é observado em mutações α1H101R, α3H126R e α5H105R.
• A mutação é específica para BZDs, porque o pentobarbital continua produzindo um efeito ansiolítico.
Modulação alostérica de outros sítios
Barbitúricos
Sítios de ação de BZDs e barbitúricos na insônia
Barbitúricos: Ação sobre receptores GABAA e AMPA
Receptor GABAB
Modulação alostérica no receptor GABAB
Modulação alostérica no receptor GABAB
Baclofen
• Agonista seletivo dos receptores GABAB.
• Ação antiespástica; utilizado principalmente no tratamento da espasticidade associada a doenças dos neurônios motores ou de lesão da medula espinhal.
• Produz sedação, sonolência e ataxia.
GLUTAMATO
Receptores ionotrópicos
Receptores ionotrópicos
Receptores metabotrópicos
Transdução de sinal nos mGluRs
Glutamato e excitotoxicidade
Mecanismos da farmacoterapia da convulsão