Coordinadores

Ana BalanzatElizabeth García GómezRosario Pérez ChaviraIgnacio Ortiz AldanaAgustín Acuña

Emilio PizzichiniJuan Manuel Rodriguez B.Mario Sánchez BorgesRicardo SepúlvedaRoberto Stirbulov

Hugo NeffenCarlos Tálamo

Daniel ColodencoDirceu Solé

Rodolfo Dennis

Participantes

Epidemiología y Fisiopatología

Asma de difícil control: diferentes fenotipos

Asma lábil tipo I

Asma lábil tipo II

Asma resistente a los corticosteroides

Asma dependiente de corticosteroides

Asma casi mortal

Prevalencia del asma

ISAAC: aumento medio anual entre 1996 y 20031

– Mundial 0,13% entre 6-7 años (10,7% a 11,6%)

0,06% entre 13-14 años (13,3% a 13,7%)

– América Latina 0,07% entre 6-7 años (19,9% a 21,4%)

0,32% entre 13-14 años (16,5% a 18,8%)

European Community Respiratory Health Survey (ECRHS)

– Prevalencia media en adultos de 22 a 40 años: 4,5%2

1 - Pearce N et al - Thorax 2007;62:758-662 - Jason C et al - Eur Respir J 2001;18:598-611

ASMA DE DIFICIL CONTROL

PREGUNTA No 3

Asma grave

Prevalencia real desconocida

Estimada en 5% a 10%

Responde en hasta 50% de los costos totales con asma

– Hospitalizaciones

– Servicios de emergencia

– Visitas médicas no programadas

Godard P et al - Eur Respir J 2002;19:61-7

Asma grave/difícil control: Estudio TENORThe Epidemiology and Natural History of Asthma: Outcomes and Treatment Regimens

Pacientes mayores de 6 años de edad

Seguimiento de dos años

83% pacientes hospitalizados = no controlados1

Mayor pérdida de días de trabajo/escuela

Mayor frecuencia de consultas médicas

Costo directo anual 2,5 veces mayor que controlados2

Mayor tendencia a exacerbaciones graves3

1 – Dolan CM et al - Ann Allergy Asthma Immunol 2004; 92:32-92 – Sullivan SD et al - Allergy 2007;62:126-333 – Sullivan SD et al - Allergy 2007;62:655-60

Fenotipos asma grave/difícil control: Estudio ENFUMOSAEuropean Network For Understanding Mechanisms of Severe Asthma

Europa: nueve países1

Mayor prevalencia entre mujeres1

Predomina inflamación neutrofílica1

Liberación continua de mediadores1

Menor frecuencia de atopia1

Evolución:

Mayores problemas con actividad laboral2

Menor asociación con antecedentes personales y familiares de atopia2

1 - The ENFUMOSA - Eur Respir J 2003;22:470-7 2 – Gaga et al - Clin Exp Allergy 2005;35:954-9

Bases fisiopatológicas del asma

Busse & Rosenwasser - J Allergy Clin Immunol 2003, 111(3, Part 2): S799

Interacción IgE-receptor FcRI

Tonnel AB et al - Rev Prat. 2007;57(12):1306-12

Síntesis de IgE

Holgate ST - Lancet 1997, 350(Suppl. 2): SII5

Hiperreactividad bronquial y niveles de IgE

1 – Borish L et al - Ann Allergy Asthma Immunol2005, 95: 247-53.2 – Sherrill DL et al - J Allergy Clin Immunol 1999, 104: 28-36

Definición y Diagnóstico

ASMA DE DIFICIL CONTROL

PREGUNTA No 4

Asma mal controlada, con síntomas crónicos, exacerbaciones episódicas, obstrucción aérea persistente o variable y necesidad permanente de agonistas β2, a pesar de recibir corticosteroides inhalados a las dosis recomendadas.

European Respiratory Society Task Force: Difficult/Therapy-resistant asthma, 1999.

Pacientes que: 1) precisan altas dosis de medicamentos para mantener un control adecuado y 2) presentan persistencia de síntomas, exacerbaciones u obstrucción de las vías respiratorias a pesar de usar altas dosis de medicamentos.

Proceedings of the American Thoracic Society Workshop of Refractory Asthma, 2000.

Definiciones de asma de difícil control

Definiciones de asma de difícil control

Asma que no responde adecuadamente al tratamiento habitual; de ahí que también se la conozca como “asma refractaria”. Se desconocen las causas de su existencia.

Guía Española para el Manejo del Asma (GEMA), 2003.

Asma insuficientemente (o mal) controlada a pesar de una estrategia terapéutica apropiada y ajustada a la gravedad clínica.

SEPAR: Normativa para el asma de control difícil, 2005.

Pacientes que permanecen siendo difíciles de controlar a pesar de una exhaustiva reevaluación del diagnóstico, del seguimiento del tratamiento y un periodo de observación de al menos 6 meses por un especialista

American Academy of Allergy, Asthma & Immunology (workshop) 2007

Definición del Consenso

Asma insuficientemente controlada a pesar de una estrategia terapéutica apropiada y ajustada al nivel de gravedad clínica (> Nivel 4, GINA) indicada por especialista y al menos durante 6 meses.

Criterios diagnósticos del asma de difícil control

Criterios mayores

– Uso de un corticosteroide oral continuo o durante más de seis meses en el año en curso.

– Uso continuo de corticosteroides inhalados a dosis alta con un agonista beta 2 de acción prolongada.

Criterios diagnósticos del asma de difícil control

Criterios menores

– VEF1 <80% o variabilidad del FEM >20%.

– Uso diario de agonistas beta 2 de acción corta.

– Uso de ciclos de corticosteroide oral más de tres veces en el año anterior.

– Una o más consultas en servicios de urgencias en el año anterior.

– Haber presentado un episodio de asma con riesgo de muerte.

– Deterioro rápido de la función pulmonar al disminuir el tratamiento con un corticosteroide.

Prerrequisitos para el diagnóstico de asma de difícil control

El paciente debe ser asmático.

La limitación al flujo aéreo ha de estar confirmada y su gravedad ha de estar clasificada con espirometría (VEF1,VEF1/CVF), curva flujo-volumen, flujo espiratorio máximo (FEM) o pico (FEP), volúmenes pulmonares y capacidad de difusión (DLCO), pruebas de broncoprovocación cuando sea necesario y la medición de resistencia puede ser útil en pediatría.

Considerar otros diagnósticos.

El paciente no debe presentar factores agravantes ni comorbilidades o, si los hay, deberán estar adecuadamente identificados y controlados.

El paciente ha de cumplir en forma correcta el tratamiento farmacológico y no farmacológico prescrito.

1

SOSPECHA DE ADC

Descartar otras patologías F-V, VR, DLCO, RX, TC, ORL y pH.

Educación para asegurar Tratamiento adecuado

Considerar prueba con esteroides orales

Con respuesta

Tolera retirar esteroide oral

Sin respuesta

Incumplimiento de tratamiento

Cumplimiento de tratamiento:CONFIRMACIÓN DE ADC

Tratamiento adicional

Seguimiento

Primera etapa

Segunda etapa

Consultas sucesivas

GINA nivel 5

+

NO SI GINA nivel 4

Tratamiento

ASMA DE DIFICIL CONTROL

PREGUNTA No. 5

Aspectos no farmacológicos

Evaluación exhaustiva de potenciales factores predisponentes mediante seguimiento más estricto del paciente:– Cumplimiento/adherencia del paciente con las

recomendaciones terapéuticas– Descartar uso por el paciente de medicamentos que

exacerben el asma– Cesar exposición activa o pasiva al cigarrillo– Descartar presencia de comorbilidades que perpetúen los

síntomas de asma (sinusitis, reflujo gastroesofágico, poliposis nasal)

– Descartar consumo de drogas psicoactivas inhaladas– Diagnosticar y manejar alteraciones psiquiátricas– Descartar la presencia de asma ocupacional– Revisar los aspectos del control ambiental intra-domiciliario

Tratamiento inicial

Iniciar tratamiento farmacológico intensivo:– Corticosteroides inhalados (CSI) en dosis altas (Dipropionato de

Beclometasona 1000 mcg/dia o equivalente en otros CSI);– Agonistas β2-adrenérgicos de acción prolongada dos veces al

día– Considerar el uso de corticosteroides orales temporalmente para

conseguir el control de la enfermedad o la mejor respuesta posible

Suspender corticosteroides orales y evaluar respuesta; Si se observase deterioro clínico o funcional, se debe

considerar su utilización prolongada;– Recordar el instaurar medidas preventivas contra la

osteoporosis Considerar agregar otros medicamentos en combinación:

– Probar los medicamentos en cada caso particular, monitorizando los parámetros clínicos, funcionales y de inflamación

Mecanismo de resistencia a corticoesteroides

Los mecanismos más frecuentes de resistencia a los corticosteroides incluyen:– Farmacocinéticas

Absorción incompleta de los glucocorticoides por trastornos gastrointestinales Fallo en la conversión de la forma inactiva (prednisona) en activa

(prednisolona) por alteraciones enzimáticas Depuración acelerada del glucocorticoide por aumento de su metabolismo Posible interacción de otros fármacos que inducen el citocromo P-450, como

rifampicina, fenitoína, carbamazepina y fenobarbital

– Anatómicas Remodelación bronquial significativa

– Moleculares Alteraciones del receptor de glucocorticoides (GCR)

– Inflamatorias Aumento de citocinas (IL-2, IL-4, IL-13, TNF-α) en asma refractaria Desequilibrio entre MMP-9 vs. TIMP-1 Perfil neutrofílico en esputo inducido

Opciones terapéuticas en asma severa

Fármaco E/n Variables evaluadas ResultadoGrado de evidencia Referencia

Sales de oro 3/311

1/28

1/28

Uso de corticosteroides orales

Exacerbaciones

VEF1

Reducción

Reducción

NS

B

B

B

Cochrane Database Syst Rev. 2001, (2): CD002985

Metotrexato 3/98 Uso de corticosteroides orales

Reducción B Cochrane Database Syst Rev. 2000, (2): CD0000391

Ciclosporina 2/68

1/30

Uso de corticosteroides orales

FEM

Reducción

NS

B

B

Cochrane Database Syst Rev. 2001, (2): CD0002993

Azatioprina 2/23

1/23

Síntomas

VEF1

NS

NS

B

B

Cochrane Database Syst Rev. 2004, (1): CD003270

Opciones terapéuticas en asma severa

Fármaco E/n Variables evaluadas ResultadoGrado de evidencia Referencia

Macrólidos: claritromicina/ roxitromicina

2/62

2/62

Síntomas

VEF1

Mejoría

NS

B

B

Cochrane Database Syst Rev. 2005, (4): CD002997

Macrólidos: troleandomicina

3/77

1/11

1/11

2/21

Uso de corticosteroides orales

Exacerbaciones

Síntomas

Espirometría

NS

NS

NS

NS

B

B

B

B

Cochrane Database Syst Rev. 2001, (2): CD0002987

Omalizumab 6/2151

4/1634

4/1634

5/1799

5/2131

3/1317

3/1405

2/1071

1/92

Exacerbaciones

Uso de corticosteroides inhalados

Uso de corticosteroides inhalados

Uso de medicamentos de rescate

Calidad de vida

Síntomas

Hospitalizaciones

VEF1

Uso de corticosteroides orales

Reducción

Disminución ≥50%

Retiro

Reducción

Mejoría

Mejoría

Disminución

NS

NS

A

A

A

A

A

B

B

B

B

Cochrane Database Syst Rev. 2006, (2): CD0003559

Clasificación del grado de evidencia

Grado Fuentes Definición

A Estudios clínicos controlados y aleatorizados.Numerosos datos disponibles.

La evidencia procede de criterios de valoración en estudios controlados y aleatorizados bien diseñados que aportan hallazgos fiables referentes a la población para la que se hacen las recomendaciones. Esta categoría exige una cantidad importante de estudios con un gran número de pacientes.

B Estudios clínicos controlados y aleatorizados. Datos disponibles limitados.

La evidencia procede de criterios de valoración en estudios de intervención con un número limitado de pacientes, análisis post hoc o subgrupos de estudios clínicos controlados y aleatorizados, o metaanálisis de éstos. Se dispone de pocos estudios, la población de los estudios es pequeña o no se corresponde con la que es objeto de la recomendación, o bien los resultados no son coherentes.

C Estudios observacionales o no aleatorizados.

La evidencia procede de estudios observacionales o sin aleatorización.

D Opinión de un grupo de expertos. Sólo se usa cuando no se dispone de suficientes datos publicados pero se considera necesario hacer unas recomendaciones

Resumen de la cascada alérgica inflamatoria en pacientes con asma mediado por IgE

Célula plasmática

Linfocito B

Cambio -

Alergenos

MastocitoBasófilo

Mediadores alérgicos

Exacerbación del asma

Inflamación alérgica:

eosinófilos y linfocitos

Liberación de IgE

Mecanismo de acción del omalizumab en el asma mediado por IgE

Aeroalergenos perennesOmalizumab

Se une a la IgE libre, por lo que reduce la unión de las IgE a la

célula

Reduce los receptores de alta afinidad

Reduce la liberación de mediadores

Reduce las exacerbaciones y los síntomas del asma

Plasmocito

Linfocito B

Liberación de IgE

MastocitosBasófilos

Exacerbación del asma

Inflamación alérgica:

eosinófilos y linfocitosCambio -

Mediadores alérgicos

El tratamiento con omalizumab reduce las exacerbaciones graves y el número de visitas a emergencias

Bousquet, J., Cabrera, P., Berkman, N. et al. The effect of treatment with omal- izumab, an anti-IgE antibody, on asthma exacerbations and emergency medical visits in patients with severe persistent asthma. Allergy 2005, 60: 302-8.

El tratamiento con omalizumab mejora significativamente la calidad de vida

Humbert, M., Beasley, R., Ayres, J. et al. Benefits of omalizumab as add-on ther- apy in patients with severe persistent asthma who are inadequately controlled despite best available therapy (GINA 2002 step 4 treatment): INNOVATE. Allergy 2005, 60: 309-16.

Comparación de resultados clínicos entre omalizumab + corticoides versus placebo + corticoides

Número de Estudios (n)

Tasa de eventos

Omalizumab + Placebo + esteroides esteroides

RRR* /IRB **

(95% I C **** )

NNT ***

(95% IC)

Exacerbaciones de

asma durante la

fase estable de

corticoides (12 - 28

semanas)

6 (2151) 16% 25% RRR: 38% (26 – 48) 12 (8 – 17)

Exacerbaciones de

asma durante la fase de

disminución

gradual de

corticoides

5 (1726) 19% 32% RRR: 40% (30 – 50) 8 (6 – 12)

Descontinuación

de corticoides

inhalados durante

la fase de disminución gradual de

corticoides

4 (1634) 40% 21% IRB: 85% (42 – 116) 6 (5 – 8)

*RRR: Reducción Relativa del Riesgo / **IRB: Incremento Relativo del Beneficio / ***NNT: Número Necesario de Tratar / ****IC: Intervalo de Confianza

Variable

Comparación de resultados clínicos entre omalizumab + corticoides versus placebo + corticoides (Continuación)

Variable Número de Estudios (n)

Tasa de eventos

Omalizumab + Placebo + esteroides esteroides (95% I C **** )

NNT ***

(95% IC)

*RRR: Reducción Relativa del Riesgo / **IRB: Incremento Relativo del Beneficio / ***NNT: Número Necesario de Tratar / ****IC: Intervalo de Confianza***** Este estudio sólo incluyó niños entre 6 y 12 años de edad

Reducción de

corticoides

inhalados (50% de

reducción de dosis)

4 (1634) 76% 56% IRB: 35% (26 – 45) 5 (5 – 7)

Descontinuación

de corticoides orales 1 (95) 42% 42% IRB: 1% ( -59 -38) NS

Hospitalizaciones 3 (1405) 0% 2% RRR: 89% (53 – 97) 50 (34 – 100)

Reducción de

corticoide inhalado,

BDP (75 -100% de

reducción de dosis

a las 34 semanas)

1 (334)* **** 65% 50% IRB : 32% (8 - 65) 7 (4 - 23)

Exacerbaciones de

asma a las 12

semanas

1 (334)* **** 18% 39% RRR: 53% (32 – 67) 5 (4 – 10)

RRR* /IRB **

* Corticoides Inhalados** Antagonista de receptor o Inhibidor de síntesis*** Las opciones preferidas de los fármacos controladores se muestran en cuadros de texto sombreados

CI* - dosis bajasCI* - dosis bajas plus β2

larga duración

CI* dosis medianas o altas - plus β2 larga

duración

glucorticoides orales (bajas dosis)

inhibidores de leucotrienos**

CI* - dosis medianas o altas

inhibidores de leucotrienos**

Tratamiento Anti-IgE

CI* - dosis bajas plus inhibidores de leucotrienos**

Teofilina de liberación sostenida

CI*- dosis bajas plus Teofilina de liberación

sostenida

AGREGAR UNO O MASAGREGAR UNO O

AMBOSSELECCIONAR UNOSELECCIONAR UNO

β2 de rápida acción a demanda

REDUCIR

ESTADIOS DEL TRATAMIENTO

INCREMENTAR

1Etapa

2Etapa

3Etapa

4Etapa

5Etapa

β2 de rápida acción a demanda

OPC

ION

ES D

E C

ON

TR

OL

educación en asma

control ambiental

Cuadro de tratamiento GINA 2007

Tratando de alcanzar el control del Asma

El agregado de corticoides orales puede ser efectivo (Evidencia D) pero se asocia con severos efectos colaterales (Evidencia A)

El agregado del tratamiento con anti-IgE a otras medicaciones de control, mejora el control del asma alérgico cuando este no ha sido alcanzado con otras medicaciones (Evidencia A)

Escalón 5 – Medicación de rescate más opciones adicionales de control

Abordaje escalonado del manejo del asma en jóvenes ≥12 años de edad y adultos

Etapa 6Preferencia: CI en dosis alta + ABAP + corticosteroides orales

y

Considerar Omalizumab para pacientes alérgicos

Etapa 5Preferencia: CI en dosis alta + ABAP

y

Considerar Omalizumab para pacientes alérgicos

Etapa 4Preferencia: CI en dosis media + ABAP

Alternativa:CI en dosis intermedia + ARL o teofilina o Zileuton

Etapa 3Preferencia: CI en dosis baja + agonistas beta de acción prolongada (ABAP) o CI en dosis media.

Alternativa: CI en dosis baja + ARL o teofilina o Zileuton

Etapa 2Preferencia: CI en dosis baja

Alternativa:Cromolin, antagonistas de los receptores de leucotrieno (ARL), nedocromil o teofilina.

Etapa 1Preferencia:Agonistas beta de acción corta (ABAC) según sea necesario

Todas las etapas: Educación del paciente, control ambiental, y manejo de comorbilidades.Etapas 2-4: Considerar inmunoterapia subcutánea con alérgenos en pacientes con asma alérgica (ver notas).

Medicación de alivio rápido para todos los pacientes.

• ABAC a demanda para síntomas. La intensidad del tratamiento depende de la severidad de los síntomas: hasta 3 tratamientos con 20 minutos de intervalo a demanda. Puede que se necesite un curso corto de corticosteroides sistémicos orales.

• El uso de ABAC >2 días por semana para alivio de síntomas (no para prevención de broncoespasmo inducido por ejercicio) en general indica un control inadecuado y la necesidad de subir el tratamiento a la próxima etapa.

Asma persistente: Medicación diariaConsultar con un especialista en asma si se requiere atención de etapa 4 o superior.

Considerar la consulta en la etapa 3.

Asma intermitente

Aumentar si es necesario

(Primero verificar el cumplimiento, el

control ambiental y las comorbilidades)

Disminuir, si es posible (y hubo un buen control del asma durante al menos 3 meses)

Evaluar el control

Cuadro de tratamiento NAEPP 2007 (National Asthma Educational and Prevention Program)

Droga

Aprobación para ADC

según Guías

GINA y NAEPP

Racional de usoMecanismos que

explican eficaciaEventos adversos

Omalizumab Si

Rol central en la inflamación bronquial. Se une a IgE sérica y produce una disminución mayor del 90% de la IgE disponible

Reduce la expresión de receptores para IgE en mastocitos, basófilos y células dendríticas

Inhibe producción de IgE

Urticaria y reacción anafiláctica en el 0,2% de pacientes tratados.

Inhibidores de TNF-α No

TNF-α en BAL, sangre periférica y mucosa bronquial de asma grave

TNF-α se asocia con HRB, neutrofilia, eosinofilia refractaria a corticosteroides, contracción y proliferación de músculo liso bronquial, expresión de tenascina en matriz extracelular y activación de mastocitos y linfocitos T

Aumento de prevalencia de: Infecciones, particularmente

TBC Tumores Agravamiento de insuficiencia

cardíaca Enfermedades desmielinizantes

(muy raro)

Macrólidos No

Clamiydophila Pneumoniae se asocia con inducción, exacerbación y persistencia de asma, de perfil neutrofílico en esputo inducido, resistente a corticosteroides.

Los macrólidos han demostrado eficacia como:Anti-infecciosos contra ChlamydophilaEfecto antiinflamatorio por reducción de IL-6, IL-8, IL-5, IL-12 y TNF-α en epitelio bronquial, reduciendo los PMN

Hepatotoxicidad Reacciones alérgicas

Termoplastía bronquial No

Casi toda la resistencia de la vía aérea inferior reside en bronquios de > de 2mm

El músculo liso bronquial se contrae más fácilmente, está hipertrófico e hiperplásico y tiene un perfil inflamatorio liberando citocinas que favorecen inflamación y remodelación. Contribuye significativamente a la obstrucción tanto reversible como no-reversible

La radiofrecuencia a través de una sonda endobronquial reduce la masa bronquial de manera notable, minimizando los efectos obstructivos del músculo liso y el volumen de citocinas que estos producen

Incremento a corto plazo de la morbilidad por asma (Hospitalizaciones, aumento de síntomas y atelectasias segmentarias)

Cuadro comparativo nuevas alternativas

Seguimiento regular

Todos los pacientes con ADC deben contar con un plan de acción por escrito e individualizado, basado en los síntomas asmáticos y en los resultados del FEM domiciliario. El adecuado funcionamiento del plan de auto-tratamiento requiere una adecuada instrucción del paciente y sus familiares, y permitirá evitar crisis que pongan en peligro la vida y reducir las muertes por asma (grado de evidencia: C).