UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTECENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDEDEPARTAMENTO DE TOCOGINECOLOGIAESTÁGIO SUPERVISIONADO DE TOCOGINECOLOGIA I

Natal, 15 de Abril de 2011Ddo Adriano SeabraDdo Anderson MartinsDdo Manoel Lourenço

INTRODUÇÃO O Papanicolau - primeiro esforço sistemático para a

detecção precoce do câncer cervical uterino;

Associado ↓ sustentada na incidência e mortalidade;

Eficácia nunca demonstrada em um ensaio randomizado;

Rastreio >>> campo em desenvolvimento com reavaliação contínua das práticas e desenvolvimento de novas tecnologias;

Papanicolaou convencional;

Tecnologia mais recente (citologia em meio líquido).

EPIDEMIOLOGIA E FATORES DE RISCO

Carcinoma de células escamosas e o adenocarcinoma;

O carcinoma de células escamosas > prevalente (ambos em mulheres sexualmente ativas);

Tipos específicos de alto risco >>> patogênese do câncer cervical;

30 a 40 genótipos de HPV >>> oito (tipos 16, 18, 45, 31, 33, 52, 58 e 35) >>> 95% cânceres cervicais, e dois (tipos 16 e 18) >>> 70%;

Baixo risco (6 e 11) >>> 90% das verrugas anogenitais benignas;

O risco de transmissão @ o número de parceiros sexuais (mas prevalência é substancial (4 a 20 por cento), mesmo naquelas com um parceiro);

EUA, até 50% mulheres jovens sexualmente ativas >>> HPV em 36 meses após coitarca; E até 57% >>> HPV em qualquer momento da vida;

EPIDEMIOLOGIA E FATORES DE RISCO

Maioria >>> infecção pelo HPV >>> clareamento viral em 8 a 24 meses (adolescentes e mulheres jovens);

O tipo de HPV e persistência da infecção >>> determinantes mais importantes na progressão para lesões intra-epiteliais;

Estudo com mulheres jovens >>> teste para o HPV no início e dois anos e foram acompanhados por 12 anos >>> probabilidade de NIC III = 47,4% para aquelas com HPV 16 versus 2,3% para aquelas com os 2 testes negativos;

O tabagismo ↑ risco de câncer cervical em até 4x;

EUA (2010) >>> 12.200 novos casos de câncer cervical invasivo >>> 4.210 mortes >>> 1,5 por cento das mortes por câncer em mulheres;

Metade dos cânceres cervicais nos EUA (2004 e 2006) >>> estágio avançado >>> falta de triagem (mulheres mais velhas e mulheres latino-americanos);

2º câncer mais comum entre mulheres no mundo >>> 83% países em desenvolvimento.

PATOGÊNESE E HISTÓRIA NATURAL O espectro de lesões >>> verrugas genitais externas ou condiloma

acuminado (1% mulheres infectadas), anormalidades citológicas representando replicação viral ativa, displasia cervical e câncer;

Neoplasia intraepitelial cervical (NIC) >>> displasia pré-invasiva do colo do útero por células epiteliais >>> precursor maligno;

NIC é categorizada pelo grau envolvimento e da atipicidade da célula;

NIC 1 não é considerado um precursor maligno >>> tipos de HPV de baixo risco;

Taxas de regressão para lesões de baixo >>> 75% em cinco anos para os adultos e até 91% em três anos em adolescentes;

NIC II e NIC III >>> verdadeiros precursores malignos;

Mesmo assim, até 40% NIC II podem regredir espontaneamente (mulheres mais jovens);

Neoplasia intraepitelial cervical (histopatológico) X Neoplasia intra-epitelial escamosa (citológico).

George N. Papanicolaou, zoólogo >>> técnica para examinar os debris celulares vaginais em porcos fêmeas;

Descrição do Papanicolau >>> identificar células anormais, da zona de transformação, na junção das ecto e endocérvice, onde a displasia cervical e o câncer surgem;

Papanicolau normal e anormal;

Descrição do Exame Convencional Papanicolau;

Thin layer (or liquid-based) cytology.

RELATÓRIO DA CITOLOGIAComponentes de um relatório de citologia incluem o seguinte:

Uma descrição do tipo de amostra - Papanicolau convencional ou citologia em base líquida;

Uma descrição da adequação da amostra = células endocervicais devem estar presentes para assegurar uma amostragem adequada;

Uma interpretação / resultado - ou a amostra é negativa para lesão intraepitelial e malignidade ou há uma anormalidade das células epiteliais, tal como definido pela classificação de Bethesda de 2001, ou há outra conclusão;

Uma descrição de análises acessórias ou novas revisões;

Notas de sugestões pelo patologista (opcional).

SISTEMA DE CLASSIFICAÇÃO DE BETHESDA Papanicolaou >>> análise citológica mas não da

estrutura do tecido; O diagnóstico de neoplasia intra-epitelial cervical

ou câncer do colo uterino requer uma amostra de tecido, obtido por biópsia de lesões suspeitas, para se fazer um diagnóstico histológico;

Resultados do Papanicolau >>> classificados pelo sistema de Bethesda, introduzido pela primeira vez em 1988, e revisto em 2001, para padronizar e melhorar a utilidade clínica dos relatórios de Papanicolau;

Bethesda >>> distinguir entre anomalias que não são susceptíveis de evoluir para o câncer e aquelas que são mais propensos a indicar uma lesão pré-cancerosa ou cancerosa;

CARACTERÍSTICAS DO CITOLOGIA CERVICAL Papanicolaou >>> teste de triagem ao invés de um teste de diagnóstico;

Sensibilidade e especificidade variam de forma significativa >>> variabilidade interobservador na interpretação;

Fontes de erro potencial na amostragem e avaliação do exame de Papanicolaou incluem:

O médico não pode precisar exatamente a região de anormalidade cervical;

As células anormais podem não ser transferidos para o meio líquido ou para a lâmina;

As células podem não ser adequadamente preservadas com o fixador;

O citopatologista pode não identificar as células anormais;

O citologista pode relatar erroneamente os achados.

CARACTERÍSTICAS DO CITOLOGIA CERVICAL

Citologia em meio líquido tem várias vantagens teóricas sobre a citologia convencional >>> Menos artefatos de fixação e de secagem >>> resultando em menos testes insatisfatórios;

As revisões sistemáticas >>> não têm demonstrado superioridade em detectar lesões precursoras em relação a citologia convencional;

EFICÁCIA EUA, os casos de câncer cervical invasivo >>> relação com screening

inadequado comparado a técnicas inadequadas;

Mais da metade das mulheres que desenvolvem câncer de colo uterino = ou nunca tiveram citologia cervical, ou foram rastreados de forma esporádica, ou naõ foram rastreadas nos últimos cinco anos;

Rastreio citológico para o câncer cervical nunca foi avaliado num ensaio clínico randomizado e controlado;

Provas da sua eficácia na redução da incidência e mortalidade por câncer de colo uterino vem exclusivamente de estudos observacionais;

Estes estudos fornecem evidências consistentes e convincentes, levando ao screening em todas as nações desenvolvidas e em muitos países em desenvolvimento de todo o mundo.

EFICÁCIAProvas da eficácia da citologia cervical convencional

(Papanicolau): Papanicolaou introduzido ao longo do tempo em

cinco províncias canadenses >>> Taxas de screening ↓ 2,5% >>> mortalidade aumentou para 27,5 por 100.000 mulheres;

Taxas de Screening acima de 25% >>> mortalidade diminuiu para 28,7 por 100.000 mulheres;

A Agência Internacional para Pesquisa sobre Câncer combinou dados de programas nacionais em oito países e projetou ↓ 90% na incidência do câncer do colo do útero para toda a população adulta feminina;

FOLLOW-UP DE CITOLOGIAS ANORMAIS Pacientes que apresentam alterações nas provas de rastreio

do colo do útero >>> indicado o seguimento;

O teste de HPV - O papel dos testes para os tipos de HPV de alto risco está em evolução;

Tem sido proposto tanto como uma modalidade de screening primário e como método de triagem nos resultados de Papanicolau que estão equivocados ou que apresentam alterações de baixo grau;

EUA, dois tipos de testes HPV estão disponíveis = A Captura Híbrida 2 (aprovado em 2003) e o Cervista HPV HR (aprovado em 2009) são projetados para identificar a presença de qualquer um dos 13 ou 14 tipos de HPV de alto risco;

Um segundo tipo de teste de HPV, comercializado em 2009 como Cervista HPV 16/18, detecta a presença do HPV dos tipos 16 e 18.

PRIMARY HPV SCREENING Teste de HPV, isoladamente ou em combinação com a citologia cervical

>>> mais sensível que a citologia cervical sozinha na detecção de histopatologia de baixo e alto grau;

Pobre especificidade e pobre valor preditivo positivo, no entanto o teste do HPV >>> screening primário em jovens;

A prevalência de HPV de alto risco entre um grupo geograficamente diversificado de 9.657 mulheres dos EUA, detectado pela Captura Híbrida 2, variou de 35% para mulheres entre 14 e 19 anos, a 6% para as mulheres de 50 a 65 ;

Se a colposcopia fosse realizada para todas as mulheres com HPV de alto risco, a maioria seria realizada em mulheres jovens com infecções transitórias pelo HPV;

Teste de HPV tem melhor especificidade em mulheres acima dos 30 anos do que em mulheres mais jovens;

PRIMARY HPV SCREENING Testes de HPV e exame de Papanicolau foram comparados em

vários ensaios de grande porte:

The Canadian Cervical Cancer Screening Trial >>> comparou a sensibilidade e a especificidade do teste de HPV com o Papanicolaou convencional em 10.154 mulheres com idades entre 30 a 69 anos submetidos aos dois testes >>> As mulheres com um teste de Papanicolau anormais ou um teste positivo para HPV foram aconselhadas à colposcopia;

Sensibilidade para a detecção de NIC II foi significativamente maior com o teste de HPV do que com o Papanicolau (94,6 versus 55,4 por cento);

Especificidade foi significativamente menor com o teste de HPV (94,1 versus 96,8 por cento);

Sensibilidade e especificidade de diferentes combinações de testes foi estimado (tabela) >>> não resultou em nenhum estratégia dominante.

PRIMARY HPV SCREENING The Population Based Screening Study Amsterdam

(POBASCAM) trial >>> analisou dados de 17.000 mulheres com idades entre 30-59 aleatoriamente designados para triagem inicial com Pap convencional mais HPV (grupo de intervenção), ou Papanicolau isoladamente (grupo controle);

Em cinco anos (o intervalo de rastreio de rotina nos Países Baixos), todas as mulheres foram submetidos a testes de Papanicolau e HPV;

NIC III foi detectada em 70% mais mulheres na intervenção que o grupo controle no screen inicial;

Em cinco anos de seguimento, as mulheres no grupo de intervenção tinha 55% menos lesões NIC III que os controles;

O número de lesões NIC III não diferiu entre os dois grupos ao longo das duas rodadas de testes. Assim, o teste HPV levou à detecção mais precoce de lesões. Estes dados sugerem que a maioria das lesões detectadas no screen inicial foi mantida;

PRIMARY HPV SCREENING The ARTISTIC trial na Inglaterra comparou rastreio por citologia em base líquida, com ou sem

teste de HPV em uma coorte de mulheres de 20 a 64 anos;

Na primeira rodada de seleção, houve um aumento (estatisticamente não significativa) leve em lesões de alto grau em mulheres que tiveram o teste HPV;

Aos três anos de seguimneto, as mulheres que tinham se submetido a testes de HPV tinham menos lesões de alto grau (NIC III), (OR 0,64, IC 95% 0,30-0,96);

No entanto, semelhante ao do julgamento POBASCAM, as taxas globais de NIC III foram equivalentes nos dois grupos ao longo de dois ciclos de seleção (OR 0,85, 0,67-1,08);

Um trial randomizado na Itália também avaliou a eficácia do rastreio do HPV versus citologia em reduzir a incidência de lesões de alto grau e câncer invasivo em mulheres com idade entre 25 a 60 anos;

Embora as estratégias atravessassem as duas fases do julgamento, dois resultados significativos foram consistentes:Triagem inicial para o HPV (com ou sem citologia) reduziu a ocorrência de câncer cervical invasivo em uma segunda rodada de seleção (0 casos entre os pacientes que foram designados para rastreio do HPV contra 9 no grupo sem o exame de HPV).Um excesso de lesões de alto grau (NIC II) foi detectado em pacientes HPV-selecionados (RR 1,64, IC 95% 1,18-2,24 para todas as mulheres, e RR 2,78, 1,96-3,92 para as mulheres com idades entre 25 a 34);

PRIMARY HPV SCREENING Os resultados do estudo italiano representam a primeira evidência

direta da incidência de câncer reduzida através de rastreio do HPV nos países desenvolvidos;

Mas também sugere que o rastreio do HPV identifica um grande número de mulheres com lesões que teriam regredido espontaneamente sem tratamento;

Os autores de um editorial que acompanha a proposição do estudo sugere que, antes de encaminhar os pacientes com um teste de HPV positivo inicial e citologia normal para a colposcopia, um segundo teste de HPV ser realizada em 12 meses para confirmar a persistência da infecção pelo HPV (como era sugerido no ARTISTIC trial);

Qualquer estratégia que incluir o rastreio do HPV (com ou sem exame de Papanicolaou, ou com exame de Papanicolaou como triagem) aumenta o número de resultados positivos da triagem e do número de colposcopias realizadas;

Mais estudos serão necessários para desenvolver estratégias de rastreio adequados, intervalos de acompanhamento e algoritmos

SEGUIMENTO DO TESTE PARA HPV>30 anos

HPV ( - )

Risco < 2 % em 10 anos

Novo Screening em 3/3 anos

HPV ( + )

C.O. Normal

Refazer ambos em 12 meses

Colposcopia

C.O. Anormal

Investigar adequadamente independente do

resultado do HPV teste

POR QUE REFAZER EM 12 MESES? Mais de 50 % das mulheres com 30

anos de idade apresentarão HPV (+) em combinação com C.O. normal.

Apenas uma fração dessas mulheres têm NIC2 ou maior no momento da triagem, e a maioria irão eliminar o seu HPV de alto risco.

Porém, entre aquelas que não se tornam negativos para o HPV de alto risco, mais de 10% desenvolverão NIC3 no prazo de um ano.

GENOTIPAGEM DO HPV

>30 anos

HPV ( + )

C.O. Normal

Refazer ambos em 12 mesesColposcopia

16/18 (+) 16/18 (-)

Mostrou boa relação custo benefício, mas tem sua efetividade questionada

TESTE DE HPV COMO TRIAGEM Um único teste de HPV pode ajudar

a definir entre colposcopia imediata ou vigilância para lesões de baixo grau. (para mulheres > 40 anos).

OUTRAS MODALIDADES DE RASTREAMENTO

Inspeção visual: Usando Ácido acético, ou Lugol. Possui baixa eficácia

Rastreamento Papanicolau computadorizado ou Rescreening: releitura de Lâminas com alto grau e controle de qualidade das lâminas normais.

PARÂMETROS DE TRIAGEM Quando iniciar o Screnning? Vale a pena fazer em mulheres

muito jovens? Apesar de mais infectadas e de

apresentarem mais lesões, a maioria dessas regride espontâneamente

Procedimentos desnecessários (conizações, eletrocirurgias, ablações a laser)

Maiores riscos gestacionais como,, parto prematuro, baixo peso ao nascer.

Início: aos 21 anos

PARÂMETROS DE TRIAGEM Quando finalizar o Screnning? Vale a pena fazer em mulheres

muito velhas? Incidência de NICs e carcinomas in

situ, reduzem a partir da 4° década; Lesões de alto grau são raras nas

previamente rastreadas; Mortalidade por Ca cervical aumenta

após 65 anos, porém o benefício da triagem diminui

Não RASTREAR > 65 anos

PARÂMETROS DE TRIAGEM Em caso de sintomas, >65 anos

devem ser submetidas a avaliação diagnóstica Alteração do colo (toque ou

visualização) Sangramento pós menopausa Corrimento anormal Dor pélvica Mudança de hábitos urinários ou

intestinais

FREQUÊNCIA DA TRIAGEM No Brasil:

O exame citopatológico deve ser realizado em mulheres de 25 a 60 anos, uma vez por ano e, após dois exames anuais consecutivos negativos, a cada 3 anos.

Caderno de Atenção Básica – Controle dos Cânceres do Colo de Útero e Mama, Ministério da Saúde 2006

VACINA CONTRA HPV Bivalente (HPV 16, 18);

Reação cruzada contra os HPV 31 e 45;

Está indicada entre mulheres entre 9 e 26 anos de idade.

Quadrivalente (HPV 16, 18, 6 e 11) 6 e 11 responsáveis pelos condilomas

acuminados. Lincenciada pela ANVISA, no Brasil.

RISCOS DO RASTREAMENTO EUA: 50-60 milhões de C.O. por ano 3,5 milhões => resultado anormal 2,5 milhões = > colposcopia

diagnóstica

Efeitos adversos: Desconforto e inconveniência Ansiedade quando encaminhadas a

colposcopia CAF e conização: Parto pré-termo,

BPN, infertilidade? Custos > U$ 7,5 bilhões

RECOMENDAÇÕES DE RASTREAMENTO USPSTF: Força Tarefa de Serviços de Prevenção dos

Estados Unidos

ACS: Sociedade Americana de Câncer

ACOG: Colégio Americano de Ginecologia e Obstetrícia

MS: Ministério da Saúde – Caderno de Atenção Básica: Controle dos Cânceres do Colo do Útero e da Mama. 2006

RECOMENDAÇÕES DE RASTREAMENTO Idade de Início:

ACOG (2009): 21 anos ACS e USPSTF : 21 anos ou 3 anos após a 1ª relação

sexual MS: 25 anos

Idade de suspensão: USPSTF: 65 anos ACS: 70 anos com C.O normal e não tenha alto risco ACOG: 65 - 70 anos, com 3 ou mais C.O. normais, sem

alteração nos últimos 10 anos MS: 60 anos

PANORAMA INTERNACIONAL

INTERVALO DO RASTREAMENTO USPSTF: No mínimo: 3/3 anos ACS: Anual (ou 2/2 se técnica baseada em líquido) ACOG:

2/2 anos até 30 anos de idade 3/3 anos em maiores de 30 anos com 3 exames consecutivos normais; ou 3/3 anos se pesquisar HPV-DNA

MS: Anual 3/3 anos após 2 exames consecutivos normais.

*Grupo de risco: HIV, imunussupressão, exposição a DES Necessita de uma frequência maior no rastreamento

*ACOG: NIC 2-3 ou câncer cervical: rastreamento anual

PACIENTES HISTERECTOMIZADAS Histerectomia total (colo removido)

Baixíssimo risco de câncer cervical

Histerectomia subtotal (colo preservado) Risco igual

PACIENTES HISTERECTOMIZADASRECOMENDAÇÕES

Histerectomia total (HT) por doença benigna ACS, ACOG e USPSTF: Parar rastreamento

HT por NIC 2-3 ACS: 3 testes anuais consecutivos normais antes ou

depois ACS: rastreamento contínuo para exposição a

Dietilestilbestrol (Destilbenol ou Rovan) *estrogênio não esteroidal => eleva o risco de câncer de colo,

vagina e mama ACOG: Continuar rastreamento, não especifica intervalo

PACIENTES HISTERECTOMIZADASRECOMENDAÇÕES

HT por Câncer cervical ou câncer uterino Consenso: Rastrear para avaliar

recorrência local; Frequência não definida

MS: não diferencia rastreamento por patologia HT: esfregaço do fundo de saco H. Subtotal: rotina normal

MODALIDADE DE RASTREAMENTO Citologia Convencional Citologia em base líquida Teste de HPV

ACS e ACOG: Citologia em base líquida Ou combinação de citologia + teste de HPV para > 30 anos,

3/3 anos USPSTF:

Não faz recomendações, refere falta de evidências MS:

Convencional

MENSAGEM A discussão sobre qual método, frequência ou

quando iniciar ou parar a rastreamento tem pouco impacto no rastreamento do câncer de colo uterino.

O importante é mulher realizar o rastreamento independentemente da estratégia utilizada.

Mais da metade das pacientes com carcinoma invasivo nunca realizaram a C.O. e 10% há 5 anos não realizavam.

OBRIGADO!!