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NAFLD EN POBLACIÓN PEDIÁTRICA Y ADOLESCENTE
JMª Navarro JaraboAgencia Sanitaria Costa del sol
¿Es NAFLD pediátrica un problema relevante?
• EPIDEMIOLOGIA Y FACTORES DE RIESGO
• PRONÓSTICO
• CRIBADO Y DIAGNÓSTICO
• PAPEL DE LA BIOPSIA Y MARCADORES
PRONÓSTICOS NO INVASIVOS
• TRATAMIENTO
• EPIDEMIOLOGIA Y FACTORES DE RIESGO
• PRONÓSTICO
• CRIBADO Y DIAGNÓSTICO
• PAPEL DE LA BIOPSIA Y MARCADORES
PRONÓSTICOS NO INVASIVOS
• TRATAMIENTO
¿Es NAFLD pediátrica un problema relevante?
Epidemiologia y Factores de riesgo
OBESIDAD
NAFLD
NASH
SM
Pandemia de Obesidad Infantil
Swinburn BA, Lancet 2011; 378: 804-‐814
Estimaciones de obesidad pre-‐escolar ( 6m-‐5 años)
De Onis, Am J Clin Nutr 2010; 92: 1257-‐64
Datos obtenidos de WHO Global Database on Child Growth and Malnutrition
Obesidad infantil en España
Martinez-‐AlvarezJR, Nutr. clín. diet. hosp. 2013; 33(2):80-‐88
POBLACION METODO DXO AUTOR Ref Muestra (n) %
GENERAL
TSM Park (AJCN 2005) 1594 3,3%
TSM Strauss (J Ped 2000) 2450 3%
TSM Fraser (Gastro 2007) 5580 8%
US Tominaga (Dig Dis Sc1995) 810 2,6%
US Nomura ( J Med 1998) 742 2,8%
OBESOS
US Chan (Int J Obes 2004) 84 77%
US Guzzanoli (Int J Obes 2000) 375 42%
RNM Burgert (JCEM 2006) 72 32%
US Navarro-‐Jarabo (JGH 2013) 144 34%
TSM Burgert (JCEM 2006) 392 14%
TSM Giegand S (Int J Obes 2011) 16400 11%
Prevalencia NAFLD pediátrica
2-‐4 5-‐9 10-‐14 15-‐19
Edad / años
0,7
3,3
11,3
17,3
%NAFLD
11,17,9
Género
V F
Raza
AA W As Hisp
1,5
8,610,2 10,8
üNAFLD: 9,6%üNASH:
§3% total §22% de NAFLD
ü4 F≥3
Prevalencia NAFLD
Factores de riesgoSM
Patton HM, Am J Gastroenterol 2010 105(9): 20193-‐2102
Nobili V, JPGN 2014; 58: 632-‐636
Factores de riesgoFactores genéticos
Schwimmer JB, Gastroenterology 2009; 136(5):1585-‐92
Childrenwith NAFLD Childrenwithout NAFLD(p =0.029).
Factores de riesgoAsociación familiar
Factores de riesgoVisión de conjunto
Nobili V, JAMA Pediatr 2015: 169 (2):170
• EPIDEMIOLOGIA Y FACTORES DE RIESGO
• PRONÓSTICO
• CRIBADO Y DIAGNÓSTICO
• BIOPSIA Y MARCADORES PRONÓSTICOS NO
INVASIVOS
• TRATAMIENTO
¿Es NAFLD pediátrica un problema relevante?
Pronóstico
Ø66 pacientes NAFLD (8-‐19 añosØSeguimiento retrospectivo 20 añosØDxo biopsia en 29ØSeguimiento con Bx en 5 ptes: 4 progresión de fibrosisØ2 THO, las dos recidivas de enfermedad
Observed NAFLD cohort
Expected(same age and sex)
Feldstein AE, Gut 2009; 58:1538-‐1544
Riesgo cardiovascular
Cusi K. Gastroenterology. 2012;142:711-‐725
Riesgo cardiovascular post-‐puberal
Stary H, Am J Clin Nutr 2000;72(suppl):1297S–306S
RCVLesiones microvasculares retinianas
Licardo D, J Gastroenterol 2015 (50): 903-‐912
54 niños (Edad media 10,9±3,1 con EHGNA histológica53% algún grado retinopatia15% retinopatia severa
Grado FibrosisDislipemiaResistancia InsulinicaAusencia ↓ TA Nocturna
Incremento de RCV en población pediátrica con EHGNA
Autor Diseño (n) Dxo NAFLD Dxo RCV ↑RCV en NAFLSchwimmer Prevalencia( 817) Autopsia Aterosclerosis
coronorariaSI
Schwimmer Casos-‐Control (150) Biopsia SM SI
Pacífico Caso-‐control ( 400) US cIMT SI
Demircioglu Caso-‐control (100) US cIMT SI
Keleshadi Casos-‐control (100) US+ ALT cIMT Si
Manco Casos-‐control Biopsia cIMT NO
Caserta Prevalencia (642) US cIMT SI
Nobili Prevalencia (118) Biopsia Perfil lipídicoaterogénico
SI
Geghuber Caso-‐control(28)
H-‐RM FMD NO
Adaptado de: Pacífico L, World J Gastroenterol 2011; 17(26): 3082-‐3091
• EPIDEMIOLOGIA Y FACTORES DE RIESGO
• PRONÓSTICO
• CRIBADO Y DIAGNÓSTICO
• BIOPSIA Y MARCADORES PRONÓSTICOS NO
INVASIVOS
• TRATAMIENTO
¿Es NAFLD pediátrica un problema relevante?
Algoritmo ESPGHAN Hepatology Committee( J PediatrGastroenterol Nutr. 2012;54(5):700-‐713)
Diagnostico diferencial
Otras causas de esteatosis• Consumo de alcohol• Malnutricion
Otras causas de hepatopatía• Hepatitis B o C
(HBsAg, HBcAb, anti-‐HCV)• Déficit α1-‐Antitripsina• Enfermedad Wilson
(ceruloplasmina)
• Medicamentos• Nutrición parenteral
• Autoimmune (*ANA, ASMA, LKM)
• Déficit Lipasa AcidaLiposomal
• Hemocromatosis(ferritina/TIBC)
* Titulos positivos ANA en 30% de NAFLD
Diagnostico imagen
Método S % E % Esteatosis Esteat Vs NASH
Coste/Dis Val Pediatria
US 60-‐90 84-‐100 > 20 % No +++ +
TAC 82 100 >30 % No NA NA
RNM 100 90 > 5% No + +
H-‐RM 87-‐100 85 >5% No -‐ +
Adaptado: Roldan-‐Valadez Ann Hepatol 2008 (7):212-‐20; Bohte AE EurRadiol 2011; 21: 87-‐97; Vajro P, JPGN 2012 (54): 700-‐713
Cutt-‐off de ALT en población adolescente sana
Schwimmer JB, Gastroenterology 2010, 138(4): 1357
SAFETY Study: Aplicado de NHANES 1999-‐2006 para detectar NAFLD adolescente
NIÑOS NIÑAS
Recomendaciones IEpidemiologia, cribado y diagnostico
• NAFLD es el trastorno hepático más frecuente en edad pediátrica debido a
la elevada prevalencia de obesidad en la infancia y la adolescencia (1A)
• Cribado se debe hacer en niños por encima de los 10 años con (1B)
– Obesidad (IMC Percentil≥95)
– Sobrepeso (IMC Percentil≥85) con factores de riesgo asociado (obesidad
central, síndrome metabólico, diabetes ó RI, asociación familiar)
• Las herramientas de diagnóstico recomendadas en práctica clínica son la
actividad de transaminasas y la ecografía abdominal (1B)
• EPIDEMIOLOGIA Y FACTORES DE RIESGO
• PRONÓSTICO
• CRIBADO Y DIAGNÓSTICO
• PAPEL DE LA BIOPSIA Y MARCADORES
PRONÓSTICOS NO INVASIVOS
• TRATAMIENTO
¿Es NAFLD pediátrica un problema relevante?
ANATOMIA PATOLOGICA
Dificultades en interpretación de biopsia en NAFLD pediátrica
NAS
Esteatosis
Infiltrado lobulillarBalonización
Kleiner DE. Design and validation of a histological scoring system fornonalcoholic fatty liver disease. HEPATOLOGY 2005;41:1313-‐1321
Dificultades en interpretación de biopsia en NAFLD pediátrica
NAS
Esteatosis
Infiltrado lobulillarBalonización
Kleiner DE. Design and validation of a histological scoring system fornonalcoholic fatty liver disease. HEPATOLOGY 2005;41:1313-‐1321
Dificultades en interpretación de biopsia en NAFLD pediátrica
¿NAS?
Esteatosis
Fibrosis portal
Inflamación portal
Kleiner DE. Design and validation of a histological scoring system fornonalcoholic fatty liver disease. HEPATOLOGY 2005;41:1313-‐1321
Tipo 1: 8%
Tipo 2: 10%
SOLAPAMIENTO 82%
Dificultades en interpretación de biopsia en NAFLD pediátrica
Carter-‐Kent Ch, Hepatology 2009, 50: 1113-‐20
130 biopsias pediatricas de NASH-‐CRN (USA)Fibrosis 87%; grado 3 ( puentes): 20%Fibrosis severa (>2): en relación con
Inflamacion portal/lobularFibrosis perisinusiodalNAS >5
PNHS (Pediatric NAFLD Histology Score) http://rcc.simpal.com/RCEval.cgi?RCID=
RPCxtv#Result
Alkhouri N, J Hepatology 2012 57: 1312–1318
PNHS > 85
PNHS para diagnóstico de NASH
Marcadores pronósticos no invasivos Citoqueratina-‐18
Feldstein AE, Am J Gastroenterol. 2013;108(9):1526-‐1531
Alkhouri N, et al. PLoS One. 2014;9:e104558
Pediatric NAFLD Fibrosis Score (PNFS) Vs Predictores NAFLD adulta
üMuestra 242 niños (12,4 años) con diagnostico por biopsiaü15% Fibrosis avanzadaüModelo construido
ALT; FA; Plaquetas/ GGT
Fibroscan en NASH pediátrico
Cutt-‐off : F≥1 (5,1 Kpa) F ≥ 2 (7,4 Kpa) F≥3 (10,2 Kpa)
Nobili, Hepatology 2008 (48): 442
Poblacion de 52 niños con diagnosticode NASH indicado por hipertransaminasemiaNo Fibrosis 22%F1 54%F2 14%F3-‐4: 10%
• La biopsia hepática sólo debe recomendarse (1B)
– Sospecha de enfermedad avanzada
– En caso de duda diagnóstica, tras haber descartado otras enfermedades por
métodos no invasivos
– Cuando se vaya a derivar de ella una actitud terapéutica
– Requisito en un proyecto de investigación o ensayo clínico .
• Los métodos no invasivos para valorar pronóstico (EHNA, Fibrosis) no
están suficientemente validados en edad pediátrica para ser utilizados en
práctica clínica (2B).
Recomendaciones IIBiopsia Hepática
• EPIDEMIOLOGIA Y FACTORES DE RIESGO
• PRONÓSTICO
• CRIBADO Y DIAGNÓSTICO
• BIOPSIA Y MARCADORES PRONÓSTICOS NO
INVASIVOS
• TRATAMIENTO
¿Es NAFLD pediátrica un problema relevante?
Opciones de tratamiento: Potenciales dianasterapéuticas
RI• Ejercicio / Dieta• Metformina• Thiazolidindionas(adultos)
Estres Oxidativo• Dieta / Ejercicio• Antioxidantes• Disminuir inflamación• Antifibrosantes
Vitamin E
PlaceboMetformin
Mean Ch
ange in ALT (U
/L)
n = 47
n = 50
n = 50
Subjects With Paired Biopsies
TONIC Trial (Fase II): Metformina Vs Vit E Vs PlaceboObjetivo primario: Reducción ALT
No significant difference between vitamin E and placebo (P= .07) or metformin and placebo (P = .40)
0
-‐20
-‐40
-‐6004 12 24 48 72 96
WksLavine JE, et al. JAMA. 2011;305:1659-‐1668.
OutcomeVitamin E
(n = 50)
Metform(n = 50)
Placebo(n = 47)
Vit E Vs Pbo
Metf Vs Pbo
Mean change in NAFLD activity score, points
-1.8 -1.1 -0.7 0.02 0.25
Resolved NASH, % 58% 41% 28% 0.006 0.23
TONIC Trial: Secondary Endpoint
Lavine JE, et al. JAMA. 2011;305:1659-‐1668.
Subjects Achieving
Prim
ary En
dpoint (%
)
Improvement in NAS ≥ 2 Points Without Worsening of Fibrosis
• End of treatment (Wk 52) biopsies in 81% on drug, 93% on placebo (P = .03)
• ITT analyses also performed for 4 histologic features including fibrosis, steatosis, ballooning and lobular inflammation– Not significant with
statistical correction0
20
40
60
80
CysteamineDR Placebo
2228
25/88n/N = 18/81
P = .34
100
Schwimmer JB, Lavine JE, et al. AASLD 2015. Abstract LB-‐31.
CyNCh: CysteamineDR for Treatment of Pediatric NAFLD
Randomized, double-‐blind, placebo-‐controlled, multicenter phase IIb trial70% boys, mean age 13.7 yrs
Tratamiento MecanismoAcción NAFLD Beneficio
PUFA (DHA) AntinflamatorioHepatoprotector RNM Mejoria
esteatosis
VSL#3 Flora Intestinal Ecografía Mejoríaesteatosis
AnálogosIncretina(GLP-1)
Aumentosecrecióninsulinica
ND ND
Ac Obeticólico Hepatoprotector ND ND
ALTERNATIVAS TERAPEÚTICAS ENSAYADAS EN POBLACIÓN ADULTA
CIRUGIA BARIÁTRICA en pacientes seleccionadosüIMC) > 40 Kg/m2 y comorbilidades severas (entre las que se (entre las que se incluye la esteatohepatitis)üIMC > 50 Kg/m2 y comorbilidades menores
ESPGHAN Hepatology Committee Position Statement. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2015; 60:550–561
• El tratamiento de la NASH en edad pediátrica debe basarse en recomendaciones
dietéticas y de ejercicio físico aeróbico, aunque no hay una guía de
recomendaciones protocolizada (1B)
• Las medidas farmacológicas (insulinosensibilizantes, antioxidantes, probióticos) no
están recomendadas por la escasez de evidencia disponible (1B)
• La cirugía bariátrica se debe realizar con la finalidad de tratamiento de la obesidad
mórbida, pero no con la finalidad de tratar NASH (1B)
Recomendaciones IIITratamiento
Recomendaciones ICribado y diagnostico
• EHGNA es el trastorno hepático más frecuente de en edad pediátrica debido a la elevada prevalencia de obesidad en la infancia y la adolescencia (1A)
• Cribado se debe hacer en niños por encima de los 10 años con (1B) – Obesidad (IMC Percentil≥95)– Sobrepeso (IMC Percentil≥85) con factores de riesgo asociado (obesidad central, síndrome metabólico, diabetes ó RI, asociación familiar)
• Las herramientas de diagnóstico recomendadas en práctica clínica son la actividad de transaminasas y la ecografía abdominal (1B)
• La biopsia hepática sólo debe recomendarse (1B)– Sospecha de enfermedad avanzada– Diagnóstico diferencial tras haber descartado otras enfermedades por métodos no invasivos
– Cuando se vaya a derivar de ella una actitud terapéutica– Requisito en un proyecto de investigación o ensayo clínico (1B).
• Los métodos no invasivos para valorar pronóstico (EHNA, Fibrosis) no están suficientemente validados en edad pediátrica para ser utilizados en práctica clínica (2B).
Recomendaciones IIBiopsia Hepática
• El tratamiento de la EHGNA en edad pediátrica debe basarse en remedidas de tipo dietético con dietas hipocalóricas y en recomendaciones de ejercicio físico aeróbico, aunque no hay una guía de recomendaciones protocolizada (1B)
• Las medidas farmacológicas (insulinosensibilizantes, antioxidantes, probióticos) no están recomendadas por la escasez de evidencia disponible (1 B)
• La cirugía bariátrica se debe realizar como parte de tratamiento de la obesidad mórbida pero no con la finalidad de tratar EHNA (1B)
Recomendaciones IIITratamiento