Naar een betere behandeling voor hersentumoren

Olaf van TellingenNederlands Kanker Instituut/ Antoni van Leeuwenhoek

Promising drug combinations for the treatment of high‐grade glioma

Waarom zijn hersentumoren zo moeilijk te behandelen

• Een kankergezwel kent meestal meerdere  oorzaken van ongebreidelde groei

• De locatie en diffuse groei van hersentumoren maakt volledige verwijdering onmogelijk

De hersenen is een zeer goed doorbloed orgaan maar de Bloed‐Hersenbarriere (BHB) beperkt de toegankelijkheid van geneesmiddelen, zeker in de meer perifere delen van  de tumor

De bloedvatcellen in de hersenen vormen een aaneengesloten laag waardoor geneesmiddelen door de cel heen moet om in de hersenen aan te komen. Dit gebeurt het meest via passieve diffusie, hetgeen een minder efficient systeem is. Bovendien beperken transport‐eiwitten in de BHB de opname van deze geneesmiddelen, doordat zij deze weer terug het bloed in pompen.

Hersen‐zijde

Bloed‐zijde

Endothelial cellEndothelial cells

Pericyte

PIP3 AKT mTOR1

PI3K

Grb2

SOS

PIP2

PTEN

Astrocyte

Ras

SOS

Raf MEK

Cell growth and 

proliferation

ERK

mTOR2

GBM cell

P‐gp

BCRP

MRP1

Pericyte

MRP5

NF1

Blood

Brain

RapamycinEverolimusTemsirolimus

Palomid 529AZD8055

AZD6244AS703026PD0325901

GSK690693MK‐2206 

GDC0491ZSTK474 NVP‐BEZ235

KO‐143

Elacridar

ZosuquidarSorafenib

BBB

Tight junction

Target inhibition

Frequently deleted or mutated in GBM

Tight junction

Combinatory inhibition blocks PI3K & Ras signaling more  completely

Meerdere targets in een tumor, dus meerdere middelen tegelijkertijdnodig. En die moeten allemaal in voldoende mate aankomen

TipifarnibLonafarnib

MRP4

Astrocyte

Onderzoek in muismodellen• We proberen hierin menselijke hersentumoren zo goed mogelijk na te bootsen

– Tumoren met dezelfde genetische afwijking als die gevonden worden bij mensen– Groei in de hersenen, met een relevante bloed‐hersen barrière– Niet‐invasieve methodes (beeldvorming) voor het volgen van tumorgroei– Gebruik van middelen op doseringen die relevant zijn voor patiënten 

70000

60000

50000

40000

30000

20000

10000

ImageMin = 0

Max = 73752counts

Color BarMin = 369

Max = 73752

Naar een oplossing voor het probleem

• Zoeken naar een combinatie van geneesmiddelen die gezamelijk de groei kunnen remmen– Indien er 2 (of zelfs meer) factoren zijn die de groei van een tumor aanzwengelen, heeft het weinig zin om slechts een 

factor te remmen.

Survival ZSTK474 vs Control

0 10 20 30 400

50

100ControlZSTK474

Time

Perc

ent s

urvi

val

Dit is een voorbeeld van een geneesmiddel dat wel goed de bloed‐hersenbarriere kan passeren en in enige mate de tumorgroei kan remmen

Of we kunnen gebruik maken van een hulpmiddel (elacridar) datervoor zorgt dat het geneesmiddel wel in de tumor aankomt

Dit werk was niet mogelijk geweestzonder de financiële ondersteuning

door: