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MICROCIRCULATION ET CHOCSEPTIQUE
Daniel De BackerSoins Intensifs Médico-Chirurgicaux
Hôpital Universitaire ErasmeBruxelles, Belgique
INTERET DE LA MICROCIRCULATION?
• Site principal d’échanges gazeux et de nutriments
• Surface endotheliale la plus grande de l’organisme• Inflammation• Activation de la coagulation
• La DO2 microcirculatoire ne peut être prédite par la DO2 syst• Hématocrite + bas qu’au niveau systémique (+ distribution non linéaire au niveau capillaire)• Contrôle du débit microvasculaire sous différents mécanismes (humoral, métabolique)
Pig
Liver
OPS, 5x probe
Pig
Liver (sepsis)
OPS, 5x probe
Pig
Gut serosa
OPS, 5x probe
Pig
Gut serosa (sepsis)
OPS, 5x probe
Hoffmann et alCCM 32,1011;2004
Hamster skinfold LPS
DIMINUTION DENSITE CAPILLAIRE FONCTIONELLEDANS LE SEPSIS EXPERIMENTAL
ENDOTOXIC SHOCK MODEL
Trzeciak et alCrit Care 9:S20;2005
Diminution densité capillaire fonctionnelle
LPS 2 (L) vs 4 (H) mg/kgHamsterLPS
Hangai-Hoger T et alCCM 34:108;2006
Effet dose dépendant
HETEROGENEITY OF CAPILLARY PERFUSION INEXPERIMENTAL SEPSIS Ellis C et al
AJP 282:H156;2002
rats
SPACE
ETUDES EXPERIMENTALES
Altérations microvasculaires fréquentes
capillaires: flux absent ou intermittent
hétérogénéité entres zones voisines de qq microns
DDB USI
Branemark et Urbaschek Angiology 18:667;1967
Lam et al. JCI 94: 2077; 1994
Farquhar et al. J Surg Res 61: 190; 1996
Madorin et al CCM 27:394;1999
Ellis et al AJP 282:H156;2002
Différents modèles (LPS, CLP, bactéries vivantes…)Différentes espèces (rats, souris, hamsters, cochons,…)Différents organes (peau, intestin, foie, poumons, reins, coeur,…)
PATHOPHYSIOLOGY OFMICROVASCULAR ALTERATIONS
Triggered by inflammatory mediatorsTNF (Vicaut E JCI 87:1537;1991)
Potential mechanisms• Endothelial lesions / dysfunction• Vascoconstrictive substances• Tissue edema• Microthrombi• White blood cell plugs (rolling/adhesion)• Platelet aggregation• Red blood cell deformability• Altered glycocalyx
Croner et alCrit Care 10:R15;2006
Mecanismes ?
Rats, CLP
Kirschenbaum et alCCM 32:1904;2004
A key role for platelets and coagulation
HUVEC
Volontaire sain
Microscopieoptique (50 X)
Choc septique
Altération déformabilité GR
L'étude de la microcirculation a longtemps été difficile chez l'homme:
La microvidéoscopie a longtemps été limitée aux capillaires ungéaux, mais le lit de l'ongle est une zone très sensible à la vasoconstriction.
Le laser Doppler et la pléthysmograhie sont des techniques qui ne tiennent pas compte de l'hétérogénéité du débit sanguin.
DDB USI
ALTERATIONS MICROVASCULAIRES DU SEPSIS
ETUDES HUMAINES
LASER DOPPLER
TECHNIQUES UTILISEES POUR INVESTIGUER LA MICROCIRCULATION
DDB USI
Sampling volume ~1 mm³
DDB USI
ORTHOGONAL POLARIZATION SPECTRAL IMAGING
DDB USI
ORTHOGONAL POLARIZATION SPECTRAL IMAGING
Polarizedincident
light
OrthogonalPolarizer
BeamSplitter
LightSource
Polarizer
Screen
Scattered light
(depolarized)
Scattering tissue target
La technique OPS (Orthogonal Polarization Spectral) permetla visualisation de tissus couverts par un épithélium fin:
• muqueuse sublinguale• lit ungéal, paupières• iléostomie, colostomie• muqueuse rectale• muqueuse vaginale
ETUDES DE LAMICROCIRCULATION
SUBLINGUALE CHEZ L’HOMME
PATIENTS
Volontaires n = 10
Sepsis sévère * n = 8
Choc septique * n = 42
DDB USI
* Définition consensus conférence ACCP/SCCM
De Backer et al
AJRCCM 166:98;2002
ALTERATIONS MICROVASCULAIRES CHEZ LES PATIENTS EN SEPSIS
DDB USI
Densité vasculaire
(ts vaisseaux)
++ p <0.01 vs volunteers
2.5
3
3.5
4
4.5
5
5.5
6
6.5
7n/mm
Volontaires
(10)
Pts septiques
(50)
++
De Backer et al
AJRCCM 166:98;2002
ALTERATIONS MICROVASCULAIRES CHEZ LES PATIENTS EN SEPSIS
DDB USI
Proportion des vaisseaux perfusés
(large vx)
60
65
70
75
80
85
90
95
100%
Volontaires
(10)
Pts septiques
(50)
De Backer et al
AJRCCM 166:98;2002
DDB USI
0
20
40
60
80
100
Volontaires(10)
Sepsis sévère(50)
+++
%
+++ p <0.001 vs volontaires
Pourcentage de vaisseaux perfusés(capillaires)
De Backer et al AJRCCM 166:98-104;2002
Emergency department
Trzeciak et alAnn Em Med 49:1579;2007
N=26
0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
MFIscore
CTRL SEPSIS
P<0.01
Une étude de confirmation….
CONSEQUENCES:
• Shunt fonctionnel• Altération capacités extraction en oxygène• Zones hypoxiques• Lésions d’ischémie / reperfusion
Relation avec le pronostic du patient ?
0
20
40
60
80
100
SURVIVANTS
(n = 22)
NON-SURVIVANTS
(n = 28)
Proportion de vaisseaux perfusés
(capillaires)
++
++ p <0.01 vs survivors
%
DDB USI
SEPSIS De Backer et al
AJRCCM 166:98;2002
PATIENTS
49 Patients:36 vivants
20 décédés (13 de choc réfractaire et 7 de MOF après résolution du choc)
3 décédés d'une cause indépendante
Age: 67 [51-77]
APACHE II: 17 [15-20]
SOFA: 9 [8-11]
DDB USI
Sakr et al
CCM 32:1825;2004
DDB USI
EVOLUTION OF MICROCIRCULATORY ALTERATIONS IN SEPTIC PATIENTS
Death after shock
ANOVA
p<0.01* * *
Sakr et al
CCM 32:1825;2004
ROC curve area:
• Baseline:• APACHE II 0.74• Lactate 0.68
• Changes between day 1 and day 2:• heart rate 0.57• mean arterial pressure 0.53• CVP 0.51• PAOP 0.64• cardiac index 0.51• SvO2 0.52• DO2 0.52• VO2 0.50• Lactate 0.63• Microvascular perfusion 0.77• SOFA score 0.61
Sakr et alCCM 32:1825;2004
Influence de facteurs systémiques ?
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
sans (8) avec (42)
vasopresseurs
Proportion de vaisseaux perfusés
(capillaires)
%
DDB USI p = ns
De Backer et alAJRCCM 166:98;2002
Modification d’index cardiaque L/min.M²
Modification de perfusion capillaire
% DOBU 5 mcg/kg.min
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
0 0.5 1 1.5 2 2.5
N=22
De Backer et alCCM 34:403;2006
Modification de pression artérielle
%
Modification de perfusion capillaire
mmHg
DOBU 5 mcg/kg.min
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
-20 -10 0 10 20
N=22
De Backer et alCCM 34:403;2006
Déterminant principal ou altération secondaire ?
Lésions microvasculaires => zones hypoxiquesVS
Hypoxie cytopathique => adaptation microcirculation
ETUDES EXPERIMENTALES DE LA RELATION VO2/DO2
EO2crit systémique est diminuée dans le sepsisNelson D JAP 1987 and 1988, Zhang H Shock 1993
EO2crit régionale est diminuée dans le sepsisNelson D JAP 1988, Samsel R JAP 1988, Zhang H Shock 1996
Augmentation de l’ EO2 dans un capillaire isolé et perfusé aucours du sepsis
Ellis C AJP 2002
Ceci suggère que les altérations de l’ EO2crit sont liées à unehétérogénéité de perfusion entre les organes mais aussi, etprobablement surtout, au sein de chaque organe (altérationsmicrovasculaires)
R2 = 0,80
0
20
40
60
80
100
20 40 60 80
Baseline
% well perfused capillaries
Psl
CO
2g
ap
Creteur et alICM in press
=> Les altérations microcirculatoires sont un évènement causal et nonsecondaire aux altérations métaboliques.
Relation entre perfusion sublinguale et PCO2 sublinguale
Change in Lactate
%Change in capillary perfusion
mEq/L DOBU 5 mcg/kg.min
-1
-0.8
-0.6
-0.4
-0.2
0
0.2
0.4
0 10 20 30 40 50
De Backer et alCCM 34:403;2006
Representativité de la région sublinguale ?
OPS imaging x10
59 ans, choc septiqueDopa 20 Levo 0.3Lac 1.9 PCO2gap 9
65 ans choc septiqueDopa 20 Levo 0.6Lac 3.0 PCO2gap 18
Les études expérimentales ont toutes montré que lesaltérations microcirculatoires peuvent survenir danstous les organes qui ont été étudiés.
Cependant aucune de ces études n’a investiguésimultanément plusieurs organes, il se peut dèslors que la sévérité et le timing des lésions variententre les divers organes.
Representativité de la région sublinguale ?
Rats, peritonitisSurvival time 4-8h ! Low cardiac output model !
Fries et alCCM 34;446,2006
Relation entre la microcirculation intestinale et sublinguale.
0 25 50 75 100 125
0
25
50
75
100
125
Spearman r = 0.88
p<0.0001
n=35
%perfused vessels in tongue
% perfused vessels in gut
Pigs n=9 Cholangitis
Relation entre la microcirculation intestinale et sublinguale.
Verdant et alSRLF 2006
ANOVA entre groupes p < 0.001), sepsis: tous les temps p<0.0001 vs mesure de base
Verdant et alSRLF 2006
Évolution de la perfusion microcirculatoire sublinguale et intestinale
Patients n=23
Relation entre la microcirculation intestinale et sublinguale.
Boerma et alCCM 35:105;2007
COMMENT MANIPULER LAMICROCIRCULATION ?
Hofman J et alAnesthesiology97:460;2002
HES (MW 130 KD) improved FCD
Hamster, skinfold, LPS
EFFECTS OF RED BLOOD CELL TRANSFUSIONS
N=35 RBC Baseline
Capillary density
Ca
pill
ary
de
nsity (
/mm
)
7
6
5
4
3
2
Baseline capillary perfusion, %
Delt
a c
ap
illa
ryp
erf
usio
n, %
EFFECTS OF RED BLOOD CELL TRANSFUSIONS
N=35
Capillary Perfusion
Dobutamine 5 mcg/kg.min De Backer et alCCM 34:403;2006
21 patients in septic shock
Effects of dopexamine
Rats, gut muscularis
Birnbaum et alCrit care 10:R117;2006
FCD
Effects of dopexamine
Rats, gut muscularis
Birnbaum et alCrit care 10:R117;2006
WBC adherence
Vasopresseurs ?
Norepinephrine vs Vasopressine
Rats, LPS
Baseline value
Shock value
Nakajima et alCCM 34:1847;2006
Vasodilatateurs ?
65
70
75
80
85
90
95
100
BASE
Proportion de vaisseaux perfusés
(tous vx)
++ p <0.01 vs base
TOPICAL ACETYLCHOLINE
(10-2 M)
Patients with septic shock (n = 11)
%
DDB USI
De Backer et al
AJRCCM 166:98;2002
Spronk et alLancet 360:1395;2002
Effets de la nitroglycérine
8 pts en choc septique
Hydrocortisone ?
Density perfused capillaries
Effects of hydrocortisone
* p<0.05 vs base
Nouveaux agents
Effets de la protéine C activée ?
Hoffmann et alCCM 32,1011;2004
MICROCIRCULATORY EFFECTS OF APC
Hamster skinfold LPS
Iba et alCCM 33,368;2005
MICROCIRCULATORY EFFECTS OF APC
Rat mesenteric microcirulation (serosa) LPS
Effets bénéfiques de la protéine C activée:
Mecanismes ?
Hoffmann et alCCM 32,1011;2004
MICROCIRCULATORY EFFECTS OF APC
Hamster skinfold LPS
WBC rolling (venules)
Hoffmann et alCCM 32,1011;2004
MICROCIRCULATORY EFFECTS OF APC
Hamster skinfold LPS
WBC adherence (venules)
Lehmann et alCrit Care 10,R157;2006
MICROCIRCULATORY EFFECTS OF APC
Rats intestineLPS
WBC adherence (venules)
Kirschenbaum et alCCM 10,R157;2006
MICROCIRCULATORY EFFECTS OF APC
HUVEC + platelet richplasma from septic pts
Effets de la protéine C activée:
Aussi chez l’homme ?
40 patients
rhAPCN = 20
CONTROLN = 20
Anticoagulation obligatoire
N = 8
Saignement intracrânienou tumeur
N = 5
Haut risque de saignement
N = 7
Effets de rhAPC sur la microcirculationDe Backer et alCCM 34:1918;2006
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Perfusion small vessels, %
Day 1 Day 2 Day 3 Day 4 Day 5 Day 6 Day 7
*++ *
* DAA vs CTRL+ vs previous time
Day 0+ 4 h
Day 0
rhAPCCTRL
Effects of rhAPC on microvascular perfusionDe Backer et alCCM 34:1918;2006
Antithrombine ?
Antithrombin Hoffmann J et alCCM 30,218;2002
Hamster / skinfold /LPS
Try-AT = AT with anticoagulant activity butdeprived from glycosaminoglycans (does notbind to the endothelium)
Antithrombin Hoffmann J et alCCM 30,218;2002
Hamster / skinfold /LPS
Try-AT = AT with anticoagulant activity butdeprived from glycosaminoglycans (does notbind to the endothelium)
Hirudin Hoffmann J et alCCM 30,218;2002
Hamster / skinfold /LPS Hirudin = pure thrombin inhibition
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
BASE LPS
CTRL
HIR
p<0.05 vs base
FCD,cm-1
Statines ?
StatinsPruefer D et alCirc 106,2104;2002
Simvastatin
Ctrl
Rat / ileumStaph aureus alpha toxin
StatinsPruefer D et alCirc 106,2104;2002Simvastatin
Rat / ileumStaph aureus alpha toxin
Vitamine C ?
Vitamine CTyml K et alCCM 33,1823;2005
Rat / muscleCLP
Ascorbate 7.6g/100g BW 1hor 24h post CLP
• Les altérations microvasculaires sont souvent observéeschez les patients en sepsis sévère et sont associées audéveloppement de la défaillance multiviscérale et à unmauvais pronostic
Altérations microvasculaires du sepsis
• Ces altérations sont indépendantes des altérationssystémiques et ne peuvent être détectées avec les outilsclassiques de monitoring.
• Les interventions thérapeutiques habituelles ont des effetsvariables sur la microcirculation. De nouvelles optionsthérapeutiques sont en cours d’ évaluation.
