Metabolisme Prasugrel & Clopidogrel

8/17/2019 Metabolisme Prasugrel & Clopidogrel

1/40

Metabolisme Prasugrel & ClopidogrelOleh : Nita Triadisti / 1506777165


2/40

PRASUGREL

Farmakokinetika

Mekanisme Kerja

Interaksi Obat


3/40


4/40


5/40

Absorpsi 79% or greater of the dose is absorbed after oral administration. Absorption and

metabolism occur rapidly and peak plasma concentrations (Cmax) are reached

approximately 30 minutes following oral administration. Prasugrel may be

administered with or without food

Protein Binding Approximately 98% of the active metabolite was bound to human serum albumin

in a 4% buffered solution. The major inactive metabolites are also highly bound

to human plasma proteins

Rute Eliminasi

Approximately 68% of the orally administered dose is excreted in urine and 27%

in the feces, as inactive metabolites.

Half Life

The active metabolite has an elimination half-life of about 7.4 hours (range 2-15

hours)

Clearance Apparent clearance = 112 – 166 L/hr

Farmakokinetika Prasugrel


6/40

Metabolit aktif secara kovalen

berikatan dengan reseptor platelet

P2Y12 (sehingga ADP tidak dapat

berikatan dengan reseptor P2Y12) dan

secara ireversibel menghambat agregasi platelet yang di stimulasi ADP

Ikatan ini mencegah aktivasi dari ADP

untuk memediasi kompleksglikoprotein GPIIb / IIIa, yang

diperlukan untuk agregasi platelet

Mekanisme Kerja Prasugrel


7/40

Interaksi obat dengan obat dapat terjadi saat metabolic clearance dari

obat yang satu (obat objek) dipengaruhi obat yang lain ( perpetrator

drug )

Jika perpetrator drug adalah suatu inhibitor, maka klirens obat objek

akan menurun dan konsentrasi obat akan meningkat peningkatan inidapat menghasilkan peningkatan efikasi atau peningkatan resiko

terjadinya adverse events

Sebaliknya, jika perpetrator drug adalah suatu inducer, maka

metabolic clearance obat objek akan meningkat, konsentrasi plasma

akan menurun pada site of action, dan efek klinis nya berkurang.

Interaksi Obat


8/40

Interaksi Prasugrel


9/40

Interaksi Prasugrel


10/40

Interaksi Prasugrel


11/40

Interaksi Prasugrel


12/40

ClopidogrelFarmakokinetika

Mekanisme Kerja

Interaksi Obat


13/40

Clopidogrel

Clopidogrel, an antiplatelet agent structurally and pharmacologically

similar to ticlopidine, is used to inhibit blood clots in a variety of

conditions such as peripheral vascular disease, coronary artery disease,

and cerebrovascular disease.

Clopidogrel is sold under the name Plavix by Sanofi and Bristol-MyersSquibb. The drug is an irreversible inhibitor of the P2Y12 adenosine

diphosphate receptor found on the membranes of platelet cells.

Clopidogrel use is associated with several serious adverse drug

reactions such as severe neutropenia, various forms of hemorrhage,

and cardiovascular edema


14/40

Parameter Farmakokinetika Clopidogrel


15/40

Absorption

Absorption is at least 50% based on urinary excretion of clopidogrel-

related metabolites. Bioavailability has not been found to be affected by

food.

Route of Elimination

Following an oral dose of 14C-labeled clopidogrel in humans,

approximately 50% of total radioactivity was excreted in urine and

approximately 46% in feces over the 5 days post-dosing.

HalfLife

Carboxylic acid derivative: 8 hours (after single and multiple doses).

Covalent binding to platelets has accounted for 2% of radiolabeledclopidogrel with a half-life of 11 days.

Protein Binding 98%

Farmakokinetika Clopidogrel


16/40

Mekanisme Kerja Clopidogrel

Clopidogrel bisulfat adalah

pro-drug yang harus

dimetabolisme ke bentuk aktif

(derivat thiol),

Metabolit aktif secara kovalen

berikatan dengan reseptor

platelet P2Y12 (ADP tidak

dapat berikatan dengan

reseptor P2Y12) dan secara

ireversibel menghambat

agregasi platelet yang di

stimulasi ADP.

Ikatan ini mencegah aktivasidari ADP untuk memediasi

kompleks glikoprotein GPIIb /

IIIa, yang diperlukan untuk

agregasi platelet


17/40

Interaksi Obat Clopidogrel


18/40



19/40



20/40



21/40

Potential Drug –Drug Interactions Involving

Prasugrel or Clopidogrel


22/40


23/40

Pada sebagian besar obat, metabolisme menghasilkan metabolit

yang lebih polar (hidrofilik) yang tidak aktif /kurang aktif secara

farmakologi dan dieliminasi lebih cepat dibandingkan obat yang

lebih larut dalam lipid

Pada reaksi metabolisme yang lain, obat di konversi menjadi

metabolit yang toksik atau aktif secara farmakologi

Prodrugs, seperti prasugrel dan clopidogrel, adalah inactive drugs

yang harus dimetabolisme untuk menjadi aktif secara farmakologi

Metabolisme


24/40

Metabolisme Prasugrel


25/40

Prodrug, seperti prasugrel, merupakan obat yang bentuk awalnya belum aktif

sehingga harus dimetabolisme menjadi metabolit yang aktif secara

farmakologis

Banyak enzim berperan dalam metabolisme

obat. Namun, enzim sitokrom P450 (CYP) memainkan peran paling penting

dalam interaksi obat-obat yang menyebabkan obat dapat diubah menjadi bentuk

yang lebih polar sehingga lebih mudah untuk diekskresikan keluar dari tubuh

CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, dan CYP3A4 adalah enzim yang

paling sering dikaitkan dengan metabolisme obat.



26/40

Prasugrel dihidrolisis oleh human carboxylesterases menjadi thiolactone

Hidrolisis yang dimediasi esterase secara cepat membentuk prekursor dari active

metabolite dan konsentrasi plasma parent compound prasugrel tidak dapat terdeteksi

setelah pemberian oral

Intermediate (thiolactone) ini selanjutnya dimetabolisme menjadi metabolit aktif

R-138727 pada single step di liver terutama oleh CYP3A4/5, CYP2B6 dan lebihsedikit oleh CYP2D6,CYP2C9 dan CYP2C19

Metabolit aktif dimetabolisme lebih jauh oleh S-methylation atau cysteine

conjugation menjadi dua inactive metabolites

Unlike clopidogrel, transformation of prasugrel to its active metabolite does not

appear to be affected by cytochrome P450 polymorphisms.



27/40

Metabolisme Clopidogrel


28/40



29/40



30/40

Konversi clopidogrel untuk metabolit aktif dikatalisis oleh beberapasitokrom P450s yang berbeda (CYPs) dan esterase paraoxonase-1

(PON1).

Studi farmakokinetik menunjukkan bahwa clopidogrel diubah menjadi

metabolit aktif oleh hepatic CYPs dalam dua step proses oksidasi.

Langkah oksidatif pertama dikatalisis oleh CYP2C19, CYP1A2 danCYP2B6, di mana masing-masing enzim tersebut bertanggungjawab

untuk 45%, 36% dan 19% dari konversi secara berturut-turut.

Langkah kedua dimediasi oleh CYP3A4, CYP2B6, CYP2C19 dan

CYP2C19, di mana masing-masing enzim bertanggungjawab untuk

40%, 33%, 21% dan 7% dari konversi, secara berturut-turut. CYP2C19 secara substansial berkontribusi pada kedua step oksidasi

yang menghasilkan aktif metabolit clopidogrel.



31/40

Metabolisme Clopidogrel terutama dimediasi oleh CYP2C19

Variasi CYP2C19 pada tiap individu mengakibatkan efek anti

platelet clopidogrel tidak konsisten pada semua pasien yang

dikaitkan dengan peningkatan risiko kardiovaskular yang

merugikan, termasuk stent trombosis, infark myocard dan

kematian


Adanya polimorfisme pada CYP2C19 memberikan variasiefek anti platelet pada Clopidogrel


32/40

CYP 2C19

Nama resmi dari gen CYP2C19 adalah cytochrome P450 family 2

subfamily C member 19

Gen CYP2C19 yang terletak pada kromosom 10 (10q24.1-q24.3)

dan terdiri dari 490 residu asam amino. CYP2C19 adalah salah satu

gen CYP yang paling polimorfik diantara kelompok ras yang

beragam. Setidaknya terdapat 25 varian genetik pada CYP2C19yang telah diidentifikasi.


33/40

Deleterious Genetic Variants of CYP2C19

Polimorfisme CYP2C19

llele Change Enzymatic ctivity

CYP2C19*1 Reference Normal, Wild type

CYP2C19*2 Frame Shift Aberrant splice → enzim terpotong, nonfungsonal, protein katalisis inaktif

CYP2C19*3 Trp212X stop kodon prematur → enzim terpotong , non-fungsonal, protein

katalisis inaktif

CYP2C19*4 Met1Val Inisiasi kodon mengakibatkan defek translasi dan protein katalisis inaktifCYP2C19*5 Arg433Trp Penurunan

CYP2C19*6 Arg132Gln Penurunan: Aktivitas katalitik dapat diabaikan

CYP2C19*7 Splicing defect None Fungsional

CYP2C19*8 Trp120Arg Penurunan: sekitar 90% and 70% reduksi metabolisme

CYP2C19*9 Arg114His Penurunan

CYP2C19*10 Pro227Leu Penurunan

CYP2C19*12 X 491Cys Aktivitas tidak stabil

CYP2C19*17 substitusi (-806

C / T) di 5'Peningkatan aktivitas transkripsi CYP2C19 dengan perluasanmetabolisasi omeprazole, escitalopram, and clopidogrel

CYP2C19*26 Asp256Asn Penurunan


34/40

Metabolizer Status According to CYP2C19 Polimorphisms


35/40

Perbedaan etnis yang signifikan terdapat pada frekuensi alel darivarian CYP2C19.

Alel CYP2C19*2 adalah varian yang paling sering ditemukan dengan

frekuensi alel secara signifikan lebih tinggi pada populasi Asia (~30%)

daripada di Kaukasia (~ 13%) dan Afrika-Amerika (~18%).

Alel CYP2C19*3 juga terjadi lebih sering pada populasi Asia (~10%)dibandingkan dengan kelompok ras lainnya.

Alel CYP2C19*17 cukup umum terdapat pada kaukasian dan Etiopia

(18%), tetapi relatif jarang terdapat pada Asia (4%). Individu pembawa

CYP2C19*2 atau *3 sebagai homozigot (* 2 / * 2, * 3 / * 3) atau

senyawa heterozigot (*2 / *3) didefinisikan sebagai poor metabolizers.Perbedaan distribusi dari poor metabolism telah diamati antara

kelompok ras yang berbeda, dengan prevalensi yang jauh lebih besar

(10-25%) pada populasi Asia dibandingkan dengan Kaukasia (2-3%)

dan Afrika (4%).

Ethnic Differences in CYP2C19 Variants


36/40

Beberapa studi telah menunjukkan bahwa genotipe CYP2C19 yang

berbeda mempengaruhi farmakokinetik dan farmakodinamik dari

clopidogrel, dan genotipe yang paling banyak dianalisis adalah

CYP2C19*2

Alel CYP2C19*2 secara bermakna dikaitkan dengan menurunnyatingkat metabolit aktif clopidogrel yang berhubungan dengan

berkurangnya respon farmakodinamik clopidogrel.

Varian alel baru CYP2C19*17 telah terkait dengan aktivitas enzimatik

ultrarapid dan peningkatan metabolisme obat. Alel CYP2C19*17

memiliki ADP- induced platelet aggregation yang secara signifikanlebih rendah dan risiko lebih tinggi untuk perdarahan selama

pengobatan dengan clopidogrel dibandingkan dengan wild-type

carriers

Efek dari Varian CYP2C19 pada Farmakokinetik dan

Farmakodinamik Clopidogrel


37/40

Hilangnya fungsi alel CYP2C19*2 telah dikaitkan dengan pengurangan

metabolit aktif clopidogrel dan reaktivitas platelet ex vivo ke ADP yang

lebih tinggi.

Baru-baru ini, beberapa cohort studies menunjukkan bahwa CYP2C19*2

dan alel CYP2C19 lainnya yang kehilangan fungsinya memainkan peran penting dalam non-responsiveness clopidogrel dan adverse clinical

outcomes

Pembawa (carriers) alel CYP2C19 yang tidak berfungsi memiliki kejadian

iskemik berulang yang lebih tinggi , termasuk stent-thrombosis,

dibandingkan dengan non-carriers

Effects of CYP2C19 Genotypes on the Cardiovascular

Outcomes of Clopidogrel-Treated Patients


38/40

Efek-Efek Utama Variasi CYP2C19 pada respon platelet

terhadap Clopidogrel

Variasi Alel Efek Referensi

CYP2C19*2,*3,*4,*5,

*6Berhubungan dengan penurunan agregasi platelet yang

diinduksi ADP

Hulot et al., 2006

CYP2C19*2,*3,*4,*5 Berhubungan dengan respon yang rendah terhadap

clopidogrel.

Brandt et al., 2007

CYP2C19*2 Berhubungan dengan kemampuan agregasi platelet yang

lebih tinggi pada pasien dengan resiko penyakit vaskular

yang tinggi

Giusti et al., 2007

CYP2C19*2, *3 Mempengaruhi level plasma clopidogrel dan memodulasi

efek antiplatelet clopidogrel.

Kim et al., 2008

CYP2C19*2 Berhubungan dengan agregasi platelet yang diinduksi ADP

dan ekspresi P-selectin yang diinduksi ADP.

Frere C et al., 2008

CYP2C19*2 Pasien yang setidaknya Carrier CYP2C19*2

memperlihatkan reaktivitas residual platelet yang tinggi

Trenk et al., 2008

CYP2C19*2 Berhubungan dengan penurunan respon clopidogrel Shuldiner et al., 2009

CYP2C19*17 Berhubungan dengan penurunan agregasi platelet yang

diinduksi ADP

Sibbling et al., 2010


39/40

Baik Prasugrel and clopidogrel tergantung pada sistem CYP untukkonversi prodrug menjadi active metabolite, tetapi sejumlah

penelitian memperlihatkan bahwa active metabolite clopidogrel dan

aktivitas antiplatelet nya secara signifikan dipengaruhi oleh loss-of-

function - genetic polymorphisms pada enzim CYP dimana hal ini

tidak terjadi pada prasugrel

Prasugrel memiliki potensi 10 kali lipat dibandingkan clopidogrel ,

perbedaan potensi ini disebabkan greater formation of the active

metabolite from prasugrel dibandingkan dengan clopidogrel

Peningkatan efisiensi metabolit aktif menghasilkan onset aksi yang

lebih cepat dan berkurangnya variasi dalam efek antiplatelet setelah

pemberian oral dengan prasugrel dibandingkan dengan clopidogrel

kesimpulan


40/40

Referensi

Achar, Suraj. Pharmacokinetics, Drug Metabolism, and Safety ofPrasugrel and Clopidogrel. 2011. Postgraduate Medicine 123

(1) : 73-79.

Genetics Home Referrence. 2015 Genes : CYP2C19. US.

http://ghr.nlm.nih.gov/ gene/CYP2C19

Laizure, S. Casey and Robert B Parker. A comparison of the

metabolism of clopidogrel and prasugrel. 2010. Expert

Opinion.Drug Metab. Toxicol 6 (11) : 1417-24.

http://www.drugbank.ca/drugs/db06209

http://www.drugbank.ca/drugs/DB00758

Yin, T. dan Miyata, T. 2011. Review Article Pharmacogenomics of

clopidogrel: Evidence and perspectives. Elsevier Inc.
http://www.drugbank.ca/drugs/db06209http://www.drugbank.ca/drugs/DB00758http://www.drugbank.ca/drugs/DB00758http://www.drugbank.ca/drugs/DB00758http://www.drugbank.ca/drugs/db06209http://www.drugbank.ca/drugs/db06209

Documents

Metabolisme Prasugrel & Clopidogrel