METABOLİK İNTEGRASYON

Dr. Akın Yeşilkaya2009-2010 Eğitim Yılı

Akdeniz ÜniversitesiTıp FakültesiBiyokimya Anabilim Dalı

Dersin Amacı:

Çeşitli metabolizmaları kısaca hatırlatmak

Homeostazis de biyokimyasal süreci öğrenmek

Metabolizmaların arasındaki geçişi göstermek

Hormonların etkisini göstermek

Dersin Hedefi

Karbohidrat, lipid ve protein metabolizmaları arasındaki ilişkiyi kurabilmek,

Metabolik olayların birbirlerini nasıl etkilediğini,

Metabolik olayların nasıl kontrol edildiğini öğrenmek

Genel Olarak Metabolizma

Homeostazis için

Enerji sentezlemek Makromolekülleri sentezlemek Oksidasyon için ara kaynakları

sentezlemek

Metabolizmanın Hedefi

Glukoz, yağ asitleri ve amino asitler gibi yakıt moleküllerinin oksidasyonu ile ATP sentezlemek

Biyosentez için yapı taşları oluşturmak Glukoz Proteinler Yağlar Nükleik asitler

NADH ve NADPH sentezlemek

Metabolik Olayların Kesişme Noktaları

Glukoz-6-fosfat Pirüvat Asetil-CoA

Yakıt Metabolizması

Temel Metabolik Yollar

1. Glikolizis ve Glukoneogenezis2. Glikojen Metabolizması

(Glikojenezis ve Glikojenolizis3. Yağ asidi Metabolizması (Lipolizis

ve Lipogenezis)4. Sitrik asit Döngüsü5. Oksidatif Fosforilasyon6. Amino asit Metabolizması

Doku Depo Yakıt Tercih Edilen Yakıt Cinsi

Dışarıya Verilen Yakıt

Beyin Yok Glukoz (Açlıkta Keton cisimleri)

Yok

İskelet kası(Dinlenme halinde)

Glikojen Yağ asidi Yok

İskelet kası(Kasılma halinde)

Yok Glukoz Laktat

Kalp kası Glikojen Yağ asidi Yok

Adipoz doku Triaçilgliserol Yağ asidi Yağ asidi, Gliserol

Karaciğer Glikojen, triaçilgliserol

Aminoasitler, glukoz, yağ

asitleri

Yağ asitleri, glukoz, keton

cisimleri

Organların Yakıt Metabolizmasındaki Rolleri

Keton Cisimleri

CH3 C CH2

C

O

O

CH2

CH3 C CH2

CO

O

CH3

H

CH3 C CH3

O

Asetoasetat b-Hidroksibütirat Aseton

Doku Depo Yakıt Tercih Edilen Yakıt Cinsi

Dışarıya Verilen Yakıt

Beyin Yok Glukoz (Açlıkta Keton cisimleri)

Yok

İskelet kası(Dinlenme halinde)

Glikojen Yağ asidi Yok

İskelet kası(Kasılma halinde)

Yok Glukoz Laktat

Kalp kası Glikojen Yağ asidi Yok

Adipoz doku Triaçilgliserol Yağ asidi Yağ asidi, Gliserol

Karaciğer Glikojen, triaçilgliserol

Aminoasitler, glukoz, yağ

asitleri

Yağ asitleri, glukoz, keton

cisimleri

Organların Yakıt Metabolizmasındaki Rolleri

Hücrede olan temel reaksiyonlar

Sitozol: Glikolizis Pentoz fosfat yolu Yağ asidi sentezi

Mitokondriyal matriks: Sitrik asit döngüsü Oksidatif fosforilasyon Yağ asitlerin b-oksidasyonu Keton cisimlerin oluşumu

Her iki bölgede: Glukoneogenezis Üre sentezi

Temel Reaksiyonların Kontrol Noktaları

Temel Metabolik Yollar ve Kontrol Noktaları

Fruktoz-6-fosfat

ATP

ADP

Fruktoz 2,6-bisfosfat tarafından aktive olurADP ve AMP tarafından aktive edilir.

ATP ve Sitrat tarafından inhibe olur

Fruktoz-1,6-bisfosfat

Fosfofruktokinaz

Glikoliz, ihtiyaç olan ATP (ATP/AMP oranı) ve temel moleküller (sitrat) tarafından kontrol edilir.

Fruktoz-6-fosfat

Pi

H2O

Sitrat ile aktive olur

AMP ve Fruktoz-2,6-bisfosfat ile inhibe olur

Fruktoz-1,6-bisfosfat

Fruktoz-1,6-bisfosfataz

Temel Metabolik Yollar ve Kontrol Noktaları

Diğer Metabolik Kontroller

Sitrik Asit döngüsü: Sitrat sentaz, İzositrat dehidrojenaz a-Ketoglutarat dehidrojenaz

ATP ve NADH ile inhibe olurlar.

Diğer Metabolik Kontroller

Pentoz fosfat yolu: Glukoz-6-P dehidrojenaz, NADP+ ile

kontrol edilir.

Glukoneojenezis: Fruktoz-1,6-bisfosfataz ana kontrol

noktasıdır.

Temel Metabolik Yollar ve Kontrol Noktaları

AsetilCoA

HCO3- + ATP

ADP + Pi

Sitrat ile aktive olurDefosforilasyon ile aktive edilir

Palmitoil~CoA ile inhibe olurFosforilasyon ile inhibe olur

Malonil~CoA

Asetil~CoA Karboksilaz

Asetil~CoA karboksilaz, Yağ Asidi sentezinde anahtar kontrol noktasıdır.Karnitin açil transferaz I, malonil~CoA tarafından inhibe olur

Kovalent modifikasyon ile kontrol edilir

Sentez: sitozolde Yıkım : b-oksidasyon ile mitokondride

KARACİĞER TÜM METABOLİK YOLLARI GERÇEKLEŞTİREBİLEN YEGANE

ORGANIMIZDIR.

Karaciğer

Safra Kesesi

KalınBağırsak

Dalak

Mide

İnceBağırsak

Karaciğerde G-6-P’nin Girebileceği Metabolik Yollar

Glukozun büyük bir kısmı glikojene çevrilir. (400 kcal depolanır)

Glikojen yıkımı ile kana glukoz aktarılır.

Kastan gelen laktat ve alanin, yağ dokusundan gelen gliserol ve diyetle alınan glikojenik amino asitlerden Glukoneogenez ile glukoz elde edilerek kana aktarılır.

Karaciğerde Glukoz-6-fosfatın Metabolik Yolu

Karaciğerde Yağ Asidi Metabolizması

Karaciğerde Amino asit Metabolizması

Yağ Dokusundaki Metabolik Olaylar

http://www.hartnell.cc.ca.us/faculty/aedens/Bio6L/Bio6Lconnective.html

Yağ Dokusu

Enerji kaynağı olarak TAG ve Glukoz kullanır

Dokunun görevi, TAG sentez ve yıkım VLDL ile gelen yağ asitlerini

toplamak Dolaşıma albumine bağlı yağ

asitlerini vererek karaciğer göndermek

Yağ metabolizması, cAMP/PKA bağımlı fosforilasyon ile regüle edilen hormona (Epinefrin) duyarlı lipaz ile kontrol edilir.

Adiposit Bilinen başlıca

rolü: enerji deposudur.

Son yılların en ilgi çeken dokusu

Adipoz dokunun endokrin bir doku olduğu kabul edilmektedir

Yağ asitleri Glukoz

Beslenme

Açlık

Yağ asitleri Gliserol

Glukoz

Glukoz

Gliserol-3-fosfat

Triaçilgliserol

Gliserol

Gliserol

Yağ asidi

Yağ asidi-Albumin kompleksiKaraciğere

Yağ açil-CoA

Yağ asidi

CoA-SH

VLDLKaraciğerden

Hormona duyarlı lipaz

Adiposit

İskelet Kasındaki Metabolik Olaylar

http://www.corel.com/img/content/community/tips/px/2007-05a/Arm_4_Finished.jpg

İskelet kası kasılması için enerji kaynakları

Beyindeki Metabolik Olaylar

Beyinin Metabolik Aktivitesi

Beyinin Enerji Kaynakları

1. Metabolizması yüksek ancak enerji rezervi yoktur.

2. Normal koşullarda enerji kaynağı glukoz ‘dur. Beyin bir günde 120 g glukoz tüketir.

3. Glukoz metabolizması aerobik olarak işler, oksijen tüketimi yüksektir.

4. Glukoz olmadığı zaman keton cisimleri enerji kaynağı olarak kullanılır.

5. Yağ asitleri beyin dokusuna giremedikleri için enerji kaynağı olamaz

Yağ dokusu, Karaciğer ve Ekstrahepatik Dokular Arasındaki Metabolik İlişkiler

KAN

Glukoz

G6P

Glikojen

Asetil CoA

Keton cisimleri

KrebsDöngüsü

AminoasitlerLaktat

Gliserol-3-P

SYA

Asetil CoA

Trigliserid

CO2

KARACİĞER

ADİPOZ DOKU

GlukozG6P

Asetil CoA Gliserol-3-P

TAG

SYA Gliserol

KANGlukoz

Gliserol

SYA

LPL

TAG

EKSTRAHEPATİK DOKU(örn: Kalp kası)

KAN

TAG(Lipoproteinler)

Glukoz

SYA

Gliserol

Oksidasyon

Keton cisimleri

LPL

Glukoz

G6P

Glikojen

Asetil CoA

Keton cisimleri

KrebsDöngüsü

AminoasitlerLaktat

Gliserol-3-P

SYA

Asetil CoA

Trigliserid

CO2

KARACİĞER

ADİPOZ DOKU

GlukozG6P

Asetil CoA Gliserol-3-P

TAG

SYA Gliserol

KANGlukoz

GliserolSYA

LPL

TAG

EKSTRAHEPATİK DOKU(örn: Kalp kası)

KAN

TAG(Lipoproteinler)

SYA

Gliserol

LPL

Oksidasyon

Keton cisimleri Keton cisimleri

Hormonların Metabolizma Üzerine Etkileri

Metabolizmanın Hormonal Düzenleyicileri: İNSÜLİN

Metabolik Etki Doku Hedef Enzim

Glukoz alımı () Kas Glukoz Taşıyıcısı ()

Glukoz alımı () Karaciğer Glukokinaz ()

Glikojen sentezi () Karaciğer, Kas

Glikojen sentaz ()

Glikojen yıkımı () Karaciğer, Kas

Glikojen fosforilaz ()

Glikoliz, asetil-CoA üretimi ()

Karaciğer, Kas

Fosfofruktokinaz-1 ()Piruvat dehidrogenaz kompleksi ()

Yağ asidi sentezi () Karaciğer Asetil-CoA karboksilaz ()

Triaçilgliserol sentezi () Adipoz Lipoprotein lipaz ()

İnsülinin Kan Glukozuna Etkileri: Glukozun Hücreler Tarafından Alınması ve Triaçilgliserol ve Glikojen Olarak Depolanması

Metabolizmanın Hormonal Düzenleyicileri: GLUKAGON

Metabolik Etki Doku Glukoz Metabolizmasına Etkisi

Hedef Enzim

Glikojen yıkımı () Karaciğer Glikojen Glukoz Glikojen fosforilaz ()

Glikojen sentezi () Karaciğer Glikojen olarak daha az glukoz depolanması

Glikojen sentaz ()

Glikoliz () Karaciğer Karaciğerde yakıt olarak daha az kullanılması

Fosfofruktokinaz-1 ()

Glukoneogenez () Karaciğer AminoasitlerGliserol GlukozOkzaloasetat

Fruktoz 1,6-bifosfat ()Piruvat kinaz ()

Yağ asidi mobilizasyonu ()

Yağ dokusu

Karaciğer ve kas’da yakıt olarak daha az Glukoz kullanılması

Triaçilgliserol lipaz ()

Glukagonun Kan Glukozuna Etkileri: Glukozun Karaciğer Tarafından Üretimi ve Salınması

Metabolizmanın Hormonal Düzenleyicileri: EPİNEFRİN

Metabolik Etki Doku Metabolik cevap

Glikojen yıkımı (­) Kas ve karaciğer

Glikojen sentezi (¯) Kas ve karaciğer

Yakıt olarak daha fazla glukoz üretilmesi

Glukoneogenez (­) Karaciğer

Glikoliz (­) Kas Kasta ATP üretiminin artması

Yağ asidi mobilizasyonu (­)

Yağ Dokusu Yakıt olarak yağ asidi kullanılması

Glukagon sekresyonu (­) Epinefrinin metabolik etkilerinin güçlendirilmesi

İnsülin sekresyonu (¯)

Yakıt Kullanımı

Beslenmeler Esnasındaki Metabolik Olaylar

Glukoz için Km değeri yüksek olan glukokinaz enziminin aktivitesinin artmasıyla G6P düzeyi artar,

Glukagon sekresyonu azalır, insülin sekresyonu artar,

Karaciğerde ve kasta glikojen sentezi artar, Kas ve yağ dokusunda glukoz alımı artar, Yağ dokusunda gliserol-3-fosfat üzerinden

triaçilgliserol sentezi artar.

Karbohidrat içeren bir öğün sonrası, kan şekeri yükselir:

Toklukta metabolik durum

Yakıt kullanımı(İstirahat hali)

Metabolit Doku tipi Etki şekli

Glukoz Karaciğer Depolama (Glikojen olarak)

Ekstrahepatik dokular

Beyin Enerji üretimi (ATP)

Böbrek Enerji üretimi (ATP)

Kas Depolama (Glikojen olarak)

Yakıt kullanımı(İstirahat hali)

Metabolit Doku tipi Etki şekli

Aminoasit Karaciğer •Enerji üretimi (ATP)•Protein sentezi

Diğer dokular Protein Sentezi

Yağ Asitleri Adipoz doku Depolama (Triaçilgliserol olarak)

Kas Enerji üretimi (ATP) (az miktarda)

Yakıt Kullanımı Açlık Durumu (2 Öğün arası)

Metabolit Doku tipi Reaksiyon ürünü

Etki ettiği organ

Etki Şekli

Glikojen Karaciğer G-6-P, Glukoz •Beyin•Kas

Enerji üretimi

Kas G-6-P Kas Enerji üretimi

Aminoasit Karaciğer Glukoz Beyin Enerji üretimi

Triaçilgliserol

Adipoz doku

Yağ asidi Karaciğer Enerji üretimi

Karaciğer Asetil CoA Karaciğer Enerji üretimi (ATP)

Adipoz doku

Yağ asidi Kas Enerji üretimi (az miktarda)

Karaciğer Keton cisimleri

•Beyin•Kas

Enerji üretimi

İnsülin sekresyonu azalır, glukagon sekresyonu artar,

Glikojen sentaz aktivitesi azalır ve glikojen sentezi durur,

Kas ve yağ dokusuna glukoz alımı azalır. Kas ve karaciğer kan glukozu düştüğünde yakıt olarak yağ

asitlerini kullanır.

Karaciğerde glikojen yıkımının artması, yağ dokusundan yağ asitlerinin salınımı ve kas ve karaciğerin yakıt olarak glukoz yerine yağ asitlerini kullanması ile kan şekeri 80 mg/dL düzeyinde tutulur.

Yemekten bir süre sonra kan glukozu düşmeye başlar:

Açlıkta metabolik durum

Uzamış açlık süresince karaciğerde yakıt metabolizması

Yakıt KullanımıUzun süre açlık sonrası (Birkaç günlük)

Amino asit(Dokularda)

GlukozGlukoneogenezis

Beyin

Glikojen depoları tükenmiştir !!!!

Triaçilgliserol(Adipoz dokuda)

LipolizisYağ asitleri

KaraciğerEnerji üretimi Keton cisimleri

Kas

Yakıt KullanımıAğır Egzersiz

Kas Glikojeni Glukoz Piruvat Laktat

Karaciğer

Glukoz

Asetil CoA

TCA Döngüsü

Elektron Transport ZinciriATP

Yağ asidiTriaçilgliserolAdipoz doku

Acil Yol: Oksijen yokluğunda ATP üretimi yaklaşık 1 dk yetmektedir

Önceden sentezlenmiş olan Glikojen’in kullanımı

Geçmiş olsun…