UNIVERSIDAD COMPLUTENSE FACULTAD FARMACIA

DEPARTAMENTO FARMACOLOGÍA

REVISIÓN DEL ESTADO ACTUAL DEL TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA DIABETES:

ESPECIAL INTERÉS EN EL PACIENTE OBESO

AUTOR: SERGIO PENELA VÁZQUEZ TUTOR/A: FRANCISCA GÓMEZ OLIVER

CONVOCATORIA: JULIO

Madrid, Julio 2017

2

ÍNDICE

1. Resumen…………………………………………………….…..3

2. Objetivo……………………………………………….……..….4

3. Material y métodos…………………………………………..…4

4. Introducción y antecedentes: diabetes y obesidad……............4

4.1 Diabetes……………………………………………..…..4

4.2 Obesidad………………………………………………...6

5. Resultados y discusión: tratamientos farmacológicos….....….8

5.1 Biguanidas…………………………………………..…10

5.2 Tiazolidíndionas…………………………………..…...11

5.3 Incretín-miméticos………………………………...…..13

5.4 Gliptinas………………………………………..……...15

5.5 Inhibidores SGLT2……………………………..……..17

5.6 Pramlintida……………………………………….....…17

6. Conclusión……………………………………………..…....…18

7. Bibliografía…………………………………………………….19

3

1. RESUMEN

iabetes y obesidad son dos enfermedades interrelacionadas que comparten

mecanismos de aparición y evolución, y con frecuencia se alternan.

Constituyen una de las comorbilidades más frecuentes, alcanzando niveles casi

epidémicos y siendo además, factor de riesgo de enfermedades cardiovasculares.

Mientras que la diabetes tipo 1 tiene un importante componente genético, la diabetes tipo

2 se debe en gran medida a un estilo de vida poco saludable, como peso corporal excesivo

e inactividad física. Este tipo representa a la mayoría de los casos, y un amplio porcentaje

de enfermos tienen sobrepeso o son obesas en el momento del diagnóstico. El tratamiento

farmacológico de la diabetes no sólo consiste en reducir los niveles de glucosa en la

sangre, sino que también incluye el manejo de todas las condiciones relacionadas de una

forma u otra con la enfermedad, como la hipertensión arterial, los trastornos

cardiovasculares, y la obesidad, entre otras.

Palabras clave: diabetes, obesidad, glucemia, enfermedad cardiovascular.

1. ABSTRACT

iabetes and obesity are two fairly related diseases. Both share mechanisms

of onset and development, and they often tend to alternate. They represent

one of the most frequent comorbidities, almost reaching epidemic levels. Moreover, they

also are risk factors for cardiovascular-related diseases. While type 1 diabetes has a

significant genetic component, type 2 diabetes is mainly caused by an unhealthy lifestyle

including among others excessive body weight or lack of exercise. Type 2 diabetes

represents the majority of cases, and a high percentage of patients are also overweight or

obese at the moment of diagnose. The appropriated pharmacological treatment of diabetes

should not only aim to reduce blood glucose but it also should account for the

management of the disease-related conditions such as arterial hypertension,

cardiovascular disease, and obesity, among others.

Key words: diabetes, obesity, blood glucose, cardiovascular disease.

D

D

4

2. OBJETIVO

l objetivo de este estudio es revisar los avances más recientes en el

tratamiento farmacológico de la diabetes en el paciente obeso haciendo

hincapié en los aspectos más relevantes en cuanto a mecanismos de acción, eficacia y

seguridad. También se pretende remarcar qué tratamientos contra la obesidad muestran

de manera directa y/o indirecta beneficios terapéuticos en el paciente diabético.

3. MATERIAL Y MÉTODOS

e ha realizado una exhaustiva búsqueda bibliográfica a través de diversas

fuentes científicas en el ámbito de las ciencias de la salud. La búsqueda se ha

restringido a trabajos publicados en los últimos 5-7 años con el fin de que los datos aquí

presentados estén lo más actualizados posible. La principal herramienta utilizada ha sido

Pubmed, junto con otras páginas web certificadas.

4. INTRODUCCIÓN Y ANTECEDENTES

a obesidad y el sobrepeso son la principal causa/factor de riesgo

modificable de diabetes mellitus tipo 2 (DM2). El adecuado tratamiento de

la DM2 requiere un abordaje simultáneo del sobrepeso/obesidad y del resto de factores

de riesgo cardiovascular, como la hipertensión, la dislipemia o el tabaquismo. Las

intervenciones no farmacológicas (dieta, ejercicio) con beneficio demostrado en la

prevención y tratamiento del paciente con DM2 y sobrepeso/obesidad deben seguir un

enfoque individualizado y multidisciplinario, con programas estructurados dotados de

recursos específicos.

4.1 Diabetes:

La diabetes es una enfermedad crónica con

alta prevalencia en las sociedades occidentales y en

aumento en otras sociedades debido a la

E

S

L

5

globalización e instauración de hábitos alimenticios occidentales (ver Figura 1), que

aparece cuando el páncreas no produce insulina suficiente o cuando el organismo no

utiliza eficazmente la insulina.

La insulina es la hormona encargada de regular los niveles de glucosa en sangre.

El efecto de la diabetes no controlada es la hiperglucemia, que con el tiempo puede

causar complicaciones como enfermedades cardio-cerebro-vasculares, retinopatía

diabética, insuficiencia renal, neuropatías con pérdida de sensibilidad y alteraciones

circulatorias que pueden en las extremidades que conduce en muchos casos a

amputaciones.

La diabetes tipo 1 (D1) de etiología genética implica procesos autoinmunes

contra las células ß-pancreáticas, productoras de insulina, que resulta en una producción

deficiente de insulina y que requiere la administración diaria de esta hormona. Este tipo

de diabetes suele aparecer en la infancia y/o juventud y no se puede prevenir.

La diabetes mellitus o tipo 2 sin embargo, se debe a una utilización ineficaz de

la insulina por parte de los tejidos debido a múltiples causas. Como resultado de la

resistencia a la insulina, el cuerpo necesita más insulina para funcionar. Si bien al

principio, el páncreas produce más insulina, al cabo de un tiempo, pierde la capacidad de

producir insulina en cantidades suficientes para controlar la glucemia.

El crecimiento exponencial de la información disponible sobre la historia

natural de la DM, de su etiología y del conocimiento de la fisiopatología de sus

complicaciones crónicas ha obligado a que, en los últimos años, se revisaran los criterios

diagnósticos de esta entidad y se reclasificaran los diferentes procesos que en ella se

incluyen. La clarificación de los criterios diagnósticos y la mejor clasificación de cada

Figura 1. Prevalencia y evolución de la diabetes (en millones) en 2000 y 2010 (valor superior y medio

respectivamente), y el porcentaje de incremento (valor inferior)

6

una de las personas afectadas por la DM deben permitirnos en el futuro elegir mejor entre

las diferentes opciones de tratamiento y mejorar el pronóstico de la enfermedad.

El diagnóstico de la diabetes mellitus se hace por métodos de laboratorio, aunado

a los síntomas y signos de la enfermedad, aunque en algunos casos estos pueden estar

ausentes al inicio del padecimiento. Se puede realizar de cuatro formas diferentes:

1. Síntomas de diabetes + una determinación de glucemia al azar > 200 mg/dl

en cualquier momento del día.

2. Glucemia en ayunas >= 126 mg/dl. Debe ser en ayunas de al menos 8 horas.

3. Glucemia >= 200 mg/dl a las 2 horas de una sobrecarga oral de glucosa.

(La sobrecarga oral de glucosa debe seguir las normas de la la Organización

Mundial de la Salud).

4. Hemoglobina Glucosilada (HbA1c mayor o igual de 6,5 %)1.

Actualmente, la hemoglobina glucosilada (HbA1c) es el mejor indicador del

control glucémico del paciente con DM. Existe evidencia científica que niveles elevados

de HbA1c se correlacionan con complicaciones a largo plazo. La HbA1c se relaciona

estructuralmente con la hemoglobina del adulto, pero con una molécula de glucosa

adherida a la valina terminal de la cadena beta. La glucosilación es un proceso

irreversible, no enzimático, que depende de las concentraciones de glucosa y de la

duración de la exposición de los eritrocitos a la glucosa. La HbA1c se forma

continuamente durante los 120 días del eritrocito, es por ello que una simple medida de

esta hemoglobina refleja el promedio de glucosa durante los últimos 3 meses; además,

mide el cociente de las glucemias en ayunas y postprandial.

4.2 Obesidad:

El sobrepeso y la obesidad se definen como una acumulación anormal o excesiva

de grasa que puede ser perjudicial para la salud. La obesidad se considera como una

enfermedad crónica, debida al desequilibrio entre el gasto y la ingesta energética. El

exceso de energía, almacenado en las células adiposas, resulta bien en hipertrofia y/o en

un aumento de número.

7

Los adipocitos liberan

hormonas, citocinas y agentes pro-

inflamatorios que a largo plazo causan

alteraciones neuroendocrinas en la

regulación del equilibrio energético y

entre ellas, resistencia de los tejidos a

la acción de la insulina (Fig. 2). Esta

resistencia conlleva un hiperinsulinismo

que produce un aumento en la síntesis

de ácidos grasos por el hígado y los

adipocitos, que a su vez contribuyen al

desarrollo precoz de las comorbilidades

asociadas a la obesidad.

Para evaluar si una persona presenta sobrepeso/obesidad, los expertos calculan un

parámetro llamado índice de masa corporal (IMC; ICM = 𝑃𝑃𝑃𝑃𝑃𝑃𝑃𝑃 𝑐𝑐𝑃𝑃𝑐𝑐𝑐𝑐𝑃𝑃𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐𝑐 (𝐾𝐾𝐾𝐾)𝐴𝐴𝑐𝑐𝐴𝐴𝐴𝐴𝑐𝑐𝑐𝑐 2(𝑐𝑐𝑐𝑐)

, que calcula

el nivel de grasa corporal en relación con el peso, estatura y talla (Tabla 1).

Un alto IMC es un factor

de riesgo de enfermedades

cardiovasculares, del aparato

locomotor y algunos cánceres. Si

bien el riesgo de desarrollar estas

enfermedades no transmisibles

aumenta proporcionalmente con

el aumento del IMC, este parámetro no aporta información en la variabilidad que existe

en la distribución de la grasa corporal, y se sabe que la grasa abdominal representa un

riesgo metabólico en una gran variedad de enfermedades crónicas siendo la que se asocia

con morbilidad cardiovascular en adultos. Para solventar esta limitación, además de IMC

se utiliza otro indicador aún más útil a la hora de determinar el grado de

sobrepeso/obesidad: el perímetro de la cintura (Fig. 3).

8

La etiología y tratamiento de la obesidad exige el conocimiento de los mecanismos

que controlan la homeostasis de los sustratos y la adiposidad. Los factores más

importantes implicados en la obesidad parecen ser los hábitos dietéticos y de actividad

física, que están afectados por genes, que a su vez afectan al gasto energético, al

metabolismo de los sustratos energéticos y al consumo de alimentos. Sin embargo, las

crecientes tasas de obesidad no pueden ser explicadas exclusivamente por causas

genéticas, ya que en algunos casos están asociadas al consumo de dietas de alta densidad

energética y por el creciente sedentarismo de las sociedades. El estudio de los factores

genéticos y de estilo de vida implicados en la ganancia de peso corporal y la obesidad

pueden facilitar la puesta en marcha de acciones preventivas.

Por último, es importante mencionar el concepto de “síndrome metabólico” (Fig.

4), el cual, como su nombre indica pretende integrar en un síndrome la presencia de

diversas patologías entre las que

encontramos: intolerancia a la glucosa/

resistencia a la insulina/DM2, obesidad,

dislipemias e hipertensión arterial la

presencia de las cuales aumentan

significativamente el riesgo de daño

cardio-cerebro-vascular.

5. RESULTADOS Y DISCUSIÓN

os fármacos utilizados en el tratamiento de la DM2 van dirigidos a mantener

el control de la glucemia y tratar a su vez una o más de las alteraciones

metabólicas subyacentes. En la actualidad, contamos con cinco tipos de L

9

fármacos antidiabéticos: biguanidas, sulfonilureas (SU), secretagogos de acción rápida

(glinidas), tiazolidindionas, inhibidores de las α-glucosidasas y las insulinas. En

Estados Unidos han sido aprobados fármacos de la familia de los incretin miméticos –

exenatida y liraglutida- que son de uso parenteral y las gliptinas –sitagliptina y

vidagliptina- que son fármacos de administración oral, estos dos últimos ya autorizados

en España. En la tabla 3 se muestran los fármacos que actualmente más se utilizan en

monoterapia de la DM2.

Uno de los problemas de los principales fármacos antidiabéticos es que

promueven la ganancia de peso pudiendo dificultar el control glucémico y

comprometiendo la adherencia al tratamiento además de aumentar el riesgo

cardiovascular de los pacientes ya con sobrepeso u obesos. Con el fin de solventar estos

inconvenientes el desarrollo de nuevos fármacos se ha centrado no solamente en su

eficacia hipoglucémica sino también en sus efectos beneficiosos sobre el peso corporal.

Los fármacos antidiabéticos con beneficios sobre el peso corporal han

demostrado su beneficio en pacientes con un índice de masa corporal < 30 kg/m2.

Tabla 2. Características generales de los fármacos utilizados enmonoterapia en el tratamiento de la Diabetes Mellitus tipo 2.

10

Globalmente, el tratamiento del paciente con DM2 y obesidad dependerá tanto del grado

de obesidad como de la comorbilidad asociada. Los ensayos clínicos de intervención en

DM2 deben contemplar objetivos combinados que incluyan no solo el control glucémico,

sino otras variables como el riesgo de hipoglucemia y el efecto del tratamiento sobre el

peso corporal.

En pacientes obesos con DM2 antes de iniciar un tratamiento farmacológico es

imprescindible insistir en la necesidad de que el paciente pierda peso mediante

alternativas no farmacológicas: educación diabetológica (dieta, ejercicio…) y

psicoterapia si es necesario. El objetivo principal es alcanzar un peso razonable. La

educación diabetológica debe utilizarse como una parte integral del cuidado de los

mismos ya que no sólo incrementa los conocimientos de los pacientes sobre su

enfermedad, sino que también motiva al paciente para realizar adecuadamente el

tratamiento. No obstante, la mayoría de los pacientes requieren intervención

farmacológica para mantener unos controles glucémicos adecuados.

En este contexto, los fármacos antidiabéticos con mejores resultados en el paciente

obeso en la actualidad son: biguanidas, tiazolidindionas, incretín miméticos, gliptinas,

inhibidores SGLT-2, pramlintida.

5.1 Biguanidas:

Las biguanidas, cuyo principal representante es la metformina, tienen un efecto

antihiperglucemiante por actuar a nivel extrapancreático, aumentando la sensibilidad a la

insulina en tejido hepático y tejidos periféricos (Fig. 5). En el hígado, reduce la

producción basal de glucosa al disminuir la glucogenolisis (degradación del glucógeno a

glucosa) y la gluconeogénesis (síntesis de glucosa). En tejidos periféricos, especialmente

a nivel del músculo, aumenta la captación y utilización tisular de la glucosa. También

retrasa la absorción intestinal de glucosa2.

11

La metformina está indicada en el

tratamiento de la DM2,

especialmente en pacientes con

sobrepeso, cuando la dieta prescrita y

el ejercicio por sí solos no sean

suficientes para un control glucémico

adecuado3. De hecho se recomienda

como fármaco

de primera elección en pacientes con

sobrepeso, aunque algunas guías

recomiendan considerarla de primera

línea también en los pacientes sin sobrepeso4.

Su eficacia es similar a la de las sulfonilureas (SU), consiguiendo reducciones de la

HbA1c entre 1.5 y 2%, pero sin producir aumento de peso ni hipoglucemias, asociándose

además a reducciones de presión arterial, triglicéridos y lipoproteínas de baja densidad

(LDL)5. En algunos estudios incluso se ha observado una ligera reducción de peso.

El efecto secundario más frecuente es la diarrea (30%), que es dosis-dependiente,

suele remitir al reducir la dosis del fármaco y mejora con el paso del tiempo. Se debe

iniciar el tratamiento con dosis bajas y administrarse con alimentos para evitar los efectos

gastrointestinales. El efecto secundario más grave, aunque muy poco frecuente, es la

acidosis láctica con una incidencia de 0.01-0.067 casos por 1000 pacientes/año y una

mortalidad del 50%. La mayoría de casos se han dado en individuos con insuficiencia

renal o respiratoria, en los que la metformina estaba claramente contraindicada. Se ha

observado en un 30% de pacientes, un déficit en la absorción intestinal de vitamina B12,

aunque raramente provoca anemia perniciosa6.

Está contraindicada en casos de insuficiencia renal (creatinina sérica > 1.4 mg/dl),

insuficiencia respiratoria o cardiaca crónicas, en insuficiencia hepática, en el embarazo y

durante la lactancia. Tampoco debe usarse en casos de desnutrición importante (déficits

de vitamina B12 y ácido fólico).

Figura 5. Mecanismo de acción de la metformina

12

5.2 Tiazolidindionas o Glitazonas

Las tiazolidindionas (TZD) actúan activando los receptores nucleares PPARγ

(receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas) que regulan la expresión

de diversos genes implicados en el metabolismo de la glucosa y de los lípidos,

produciendo un aumento de la sensibilidad a la insulina principalmente a nivel periférico,

lo que permite aumentar la

captación y utilización de la

glucosa en los tejidos muscular

y graso. También disminuyen la

síntesis de ácidos grasos y, en

menor medida, la

gluconeogénesis hepática. No

producen hipoglucemia, su

absorción intestinal no se ve

afectada por la ingestión de

alimentos y se metabolizan en hígado, excretándose por heces y orina7 (Fig. 6).

En monoterapia, están indicadas en pacientes con DM2, especialmente aquellos con

sobrepeso en los que no se logra un control adecuado con dieta y ejercicio y que no

pueden recibir metformina por contraindicaciones o intolerancia. En doble terapia oral

están indicadas en combinación con:

I. metformina: en pacientes, especialmente aquellos con sobrepeso con control

glucémico insuficiente a pesar de recibir la dosis máxima tolerada en monoterapia

con metformina.

II. sulfonilurea: sólo en pacientes con intolerancia a metformina o para los que

metformina está contraindicada, con control glucémico insuficiente a pesar del

tratamiento en monoterapia con una sulfonilurea8.

Las TZD reducen la HbA1c entre 1 y 1.5%, y son más efectivas en pacientes con

sobrepeso y obesidad9. Su efectividad es inferior a la de SU y metformina, sin embargo,

la rosiglitazona demostró ser superior a glibenclamida y metformina en el mantenimiento

a largo plazo del buen control glucémico en monoterapia9. Estos fármacos sólo son

efectivos en presencia de niveles adecuados de insulina. En este sentido, según los datos

disponibles, en torno a la cuarta parte de los pacientes con DM2 podrían no responder

Figura 6. Mecanismo de acción de las tiazolidindionas (TZD)

13

adecuadamente al tratamiento con estos agentes a consecuencia, entre otras razones, de

la deficiencia de insulina resultante del deterioro progresivo de las células beta. Por otra

parte, también se dispone de algunas evidencias que muestran que su uso durante períodos

de hasta tres años, se asociaría a un más lento deterioro del control glucémico, al mejorar

la función secretora de la célula beta10.

La pioglitazona, presentaría un efecto más favorable sobre el perfil lipídico,

produciendo un aumento estadísticamente significativo de los niveles de colesterol-HDL,

afectando poco o nada a los niveles de colesterol-LDL y asociándose a disminución de

los niveles de triglicéridos. Por el contrario, el tratamiento con rosiglitazona se asoció a

un incremento estadísticamente significativo de los niveles de colesterol total, colesterol-

HDL y LDL; sin que se observaran efectos sobre los niveles de triglicéridos11.

En cuanto a los efectos adversos, las TZD pueden causar retención hidrosalina

lo que podría contribuir a la aparición o exacerbación de signos o síntomas de

insuficiencia cardiaca congestiva. La retención hidrosalina puede causar una anemia

dilucional leve por el aumento del volumen plasmático, habitualmente sin trascendencia

clínica12. También pueden provocar un aumento moderado de peso, atribuible a retención

hidrosalina y una redistribución de la grasa corporal con una ligera disminución de la

visceral y un mayor aumento de la grasa subcutánea, del mismo orden que las SU13.

Las TZD están contraindicadas en diabetes tipo 1, insuficiencia cardiaca o historia

de insuficiencia cardiaca, insuficiencia hepática o enfermedad hepática activa, embarazo

y lactancia.

5.3 Incretín miméticos

Su mecanismo de acción (Fig. 7) consiste en la estimulación de la secreción de

insulina de las células beta del páncreas y reducen la secreción de glucagón de las células

alfa, todo ello dependiente de la glucosa14. También enlentecen el vaciamiento gástrico.

La combinación de estos mecanismos reduce la hemoglobina glucosilada (HbA1c) del

0,8 al 1,9% y produce una pérdida de peso que varía de 1 a 4 kg según los estudios.

Producen reducción tanto de las glucemias en ayunas como de las glucemias

postprandiales15.

14

En la actualidad hay 3

moléculas comercializadas en

España; exenatida (liberación

normal y retardada [LAR]),

liraglutida y lixisenatida. Los

fármacos agonistas del receptor de

GLP-1 pueden clasificarse como

compuestos de acción corta, que

proporcionan la activación del

receptor de corta duración

(exenatida y lixisenatida) o como

compuestos de acción prolongada

(exenatida-LAR y liraglutida), que activan el receptor de GLP-1 de forma continua. Las

diferencias farmacocinéticas entre estos fármacos dan lugar a diferencias importantes en

sus perfiles farmacodinámicos. Los agonistas del receptor GLP-1 de acción corta

producen valores más bajos de la glucemia postprandial, por el retraso que producen del

vaciamiento gástrico, mientras que los compuestos de acción prolongada tienen un mayor

efecto sobre los valores de glucosa en ayunas, por el predominio de la acción

insulinotrópica.

Los efectos secundarios más frecuentes que presentan son: náuseas, vómitos y

sensación de plenitud, siendo estos más pronunciados con los agonistas del receptor GLP-

1 de acción corta16.

La liraglutida ha demostrado una eficacia significativa en términos de reducción

de concentraciones de hemoglobina glucosilada, cercana a la unidad porcentual.

Asimismo, describe una mejoría importante en cuanto a los picos de hiperglucemia en el

período postprandial atribuible a la potenciación y restauración de la primera fase de

secreción de insulina, mejoría en las cifras de glucemia de ayuno y reducción en el peso

corporal17.

La exenatida por su parte, ha demostrado multiplicar por tres la potencia del GLP-

1 endógeno en la reducción de la concentración de glucosa en plasma y aumentar la

secreción de insulina en condiciones de hiperglucemia. Suprime la secreción basal y

postprandial de glucagón y mejora la sensibilidad a la insulina. Enlentece el vaciamiento

gástrico, ya que el GLP-1 reduce la secreción exocrina del páncreas disminuyendo el

Figura 7. Mecanismo de acción de los incretin-miméticos

15

vaciamiento y la secreción gástrica. Estimula la formación de islotes en el páncreas

aumentando la masa del mismo. Por último, reduce la ingesta y disminuye el peso (entre

2 y 3 Kg en 6 meses)18.

5.4 Gliptinas

Las gliptinas o inhibidores de la DPP4 (dipeptidil-peptidasa-4) aumentan el GLP-1

aumentan el GLP-1 endógeno y el GIP mediante la inhibición de la enzima DPP4, que

descompone las hormonas en incretinas. Como consecuencia, disminuyen la resistencia

a la insulina y los triglicéridos postprandiales. Además, las gliptinas estimulan la

secreción de insulina, suprimen la secreción de glucagón (inhibe la producción hepática

de glucosa), mejora la sensibilidad de insulina, enlentece el vaciamiento gástrico, reduce

el apetito y a largo plazo mejora la función y el número de células beta pancreáticas19 (ver

Fig. 8).

Los iDPP4 tienen un

efecto modesto en la

reducción de la HbA1c, del

0,5 al 0,9%, un efecto

neutro en el peso y bajo

riesgo de hipoglucemias.

En cuanto a los efectos

adversos, los más

frecuentes son:

infecciones de las vías

respiratorias altas, nasofaringitis y cefaleas. También se han descrito algunos casos de

pancreatitis aguda y reacciones graves de hipersensibilidad (anafilaxia, angioedema y

enfermedades exfoliativas de la piel).

Los IDPP-IV disponibles en el mundo actualmente incluyen sitagliptina,

vildagliptina, saxagliptina, linagliptina y alogliptina. Los tres primeros pertenecen al

grupo de los péptido-miméticos y los dos últimos al grupo de los derivados de xantinas.

La sitagliptina en monoterapia ha demostrado una eficacia similar a las SU (entre

0.5-1%) pero en estudios realizados a corto plazo demostró pérdidas de peso significativas

y una incidencia mucho más baja de hipoglucemias que aquellas20.

Figura 8. Mecanismo de acción gliptinas

16

La vildagliptina es un fármaco que actúa sobre las células alfa y beta pancreáticas

produciendo una reducción en la secreción hepática de glucosa junto con un aumento en

la síntesis de insulina. Al igual que la sitagliptina, reduce la HbA1c entre un 0.5- 1%, con

pocos efectos adversos y sin ganancia de peso21.

5.5 Inhibidores SGLT-2

Los inhibidores del sodium-glucose cotransporter-2 (SGLT2, «cotransportador

sodio-glucosa tipo 2»), son un nuevo grupo de hipoglucemiantes que actúan inhibiendo

el SGLT2 en el túbulo proximal renal, independientemente de la acción de la insulina. El

riñón participa en la homeostasis de la glucosa fundamentalmente con la producción de

esta (gluconeogénesis) y con la reabsorción tubular de la glucosa filtrada en el

glomérulo22 (ver Fig. 9).

La inhibición de SGLT2 aumenta

la excreción renal de glucosa y,

secundariamente, disminuye los

valores plasmáticos de esta, con bajo

riesgo de hipoglucemia. Gracias a la

pérdida de glucosa por la orina, estos

inhibidores pueden inducir pérdida de

peso. De hecho, se ha demostrado que

los inhibidores de SGLT producen

una reducción moderada de la HbA1c

de 0,5-0,9% y una pérdida de peso de 0,5-3 kg23. Puede ser utilizada sola o en

combinación con otros hipoglucemiantes, incluyendo insulina.

Varios iSGLT2 están en proceso de desarrollo, incluyendo dapagliflozina,

canagliflozina, ASP1941, LX4211 y BI10773. La dapagliflozina reduce las

concentraciones plasmáticas de glucosa en situación de ayuno y postprandial, la HbA1c

y el peso corporal, con bajo riesgo de hipoglucemia. En cuanto a la reducción media de

HbA1c con dapagliflozina, en los estudios en monoterapia y en los estudios de adición a

terapia antidiabética de base se ha observado un descenso del 0,4% a –0,8%. Respecto a

las modificaciones en el peso, se han observado reducciones significativas. La pérdida

media de peso con dapagliflozina en monoterapia ha oscilado entre 2,34 y 2,69 kg, y en

Figura 9. Cotransportadores sodio-glucosa en el túbulo renal y acción de los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa

tipo 2. *Los círculos negros representan la glucosa.

17

estudios en combinación, oscila entre 0,92 y 3,2 kg, sin relación con la dosis utilizada24.

La dapagliflozina provoca un descenso del peso corporal debido, fundamentalmente, a

pérdida de masa grasa más que a los componentes líquidos, debido a una pérdida de

calorías por la glucosuria inducida.

Además, la dapagliflozina ha demostrado ser bien tolerada; como efectos

secundarios pueden considerarse la poliuria y la sed. No se recomienda en pacientes con

insuficiencia renal moderada ni en los que tengan una alteración importante de la función

hepática.

5.6 Pramlintida

Dentro de otra línea de investigación se ha desarrollado otro nuevo fármaco, el

acetato de pramlintida, análogo sintético de la hormona amilina (Fig. 10) secretada por

las células beta pancreáticas cuya función es regular el tiempo de liberación de glucosa a

sangre por disminución del vaciado gástrico después de las comidas (inhibe la producción

de glucagón)25.

La reducción en los niveles de HbA1c es de entre 0.5 y 0.7% con disminuciones

de peso de entre 1 y 1.5 Kg en 6 meses. Solo está aprobado su uso en EEUU como

tratamiento de apoyo en los pacientes con DM2 tratados con insulina y mal control

metabólico. Se administra en inyección subcutánea antes de las comidas26.

Como efectos adversos hay que destacar el riesgo elevado de hipoglucemia en las

primeras tres horas de su administración y las náuseas que aparecieron en el 30% de los

pacientes en los ensayos clínicos.

Figura 10. Analogía entre la pralimtida y el ligando endógeno amilina

18

6. CONCLUSIÓN

a gran prevalencia que presenta en la actualidad la DM2 y el crecimiento

que se espera en el futuro, así como la morbilidad asociada que presenta, le

dan a esta enfermedad un gran relieve en la sociedad actual. Una de las comorbilidades

más importantes, que a su vez actúa como factor de riesgo, es la obesidad. Las medidas

higiénico-dietéticas son primordiales, y deberán ir acompañadas de tratamiento

farmacológico. El abordaje farmacoterapéutico es vital, ya que debe incidir sobre ambas

patologías de forma conjunta y multidisciplinar, tratando de reducir las complicaciones

de la diabetes evitando a su vez la ganancia de peso y el empeoramiento del perfil lipídico.

La metformina es el fármaco de primera elección en todos los pacientes con DM2.

Es el único fármaco que ha demostrado una reducción significativa de las complicaciones

macrovasculares en el grupo de pacientes con sobrepeso. Por otro lado, los inhibidores

del transportador de glucosa SGLT2 suponen un nuevo abordaje terapéutico de la diabetes

ya que promueven la pérdida de peso al incrementar la glucosuria. La inducción de

glucosuria revierte la glucotoxicidad, restaura la normoglucemia, y mejora el

funcionamiento de la célula beta y la sensibilidad a la insulina.

En cuanto a las tiazolidindionas, la ausencia de estudios a largo plazo posiciona a

pioglitazona y rosiglitazona como alternativas de segunda o tercera línea cuando no es

posible utilizar metformina por intolerancia o presencia de contraindicaciones. Los

fármacos que actúan a través de la vía de la incretina, tanto los incretín-miméticos como

los inhibidores de la enzima que degrada la incretina, se indican cuando no se logra buen

control glucémico a pesar de un tratamiento adecuado combinado con metformina. Sin

embargo, hacen falta estudios de farmacovigilancia adecuados de efectos adversos,

especialmente entre los inhibidores de la DPP4.

Finalmente la pramlintida es un novedoso fármaco del que se dispone de escasa

información, pero supone un punto de partida para futuras líneas de investigación en

busca de nuevas dianas terapéuticas sobre las que actuar.

L

19

7. BIBLIOGRAFÍA

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