Upload
nguyendiep
View
222
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
Hans Christian Andersen Children’s Hospital Odense University Hospital
Bronkial provokations tests hos børn
Lone Agertoft, overlæge, lektor H.C. Andersen Børnehospital, OUH
29-03-2016
Hans Christian Andersen Children’s Hospital Odense University Hospital
Bronkial provokations tests Anstrengelsesprovokation Kuldeprovokation Metakolin provokation Histamin provokation Mannitol provokation Allergen provokation
Astma Bronkiale
Hans Christian Andersen Children’s Hospital Odense University Hospital
Hvorfor en bronkial provokationstest? For at ekskludere astma ? Behov for en sensitiv test
For at konstatere astma ? Behov for en specifik test
For at behandle astma ? Behov for en test der korrelerer med respons
på astma behandling
Astma Bronkiale
Bronkial provokations test
Laboratorie værdi for niveau af hyperreactivitet Direkte stimulus Indirekte stimulus
Exercise/hypnoea Allergen
Hypertone inhalerede stoffer
Adenosine Monophosphate (AMP)
Metacholine (Mch) Histamine
Respiratorisk tab af vand
Mucosa dehydrering
Øget osmolaritet i luftvejenes Epitel
Submucosa
Øget cellular inflammation
Mediator frigivelse
Bronkial glat muskel kontraktion
Forsnævring af luftvejene
Mucosa
Allergen-IgE complex
+ +
Modified from: O’Byrne: Clin Exp Allergy 2009; 39:181
Histamin
Leukotriener Prostaglandiner
Allergen Osmolaritet øges
af mannitol
Bronchial glat muskulatur
Astma Bronkiale
Indirekte betyder at stimulus kommer fra flere slags celler - mast celler, eosinophile leukotriener mm. Eosinophile
Direkte: metacholine virker direkte på receptorer på glat muskulatur
Bronkial provokations test
Hans Christian Andersen Children’s Hospital Odense University Hospital
Astma Bronkiale
Medicin man skal holde pause med forud for testen: Korttidsvirkende anfaldsmedicin i 8 t Langtidsvirkende anfaldsmedicin i 48 t Inhalationssteroider i 12 t Kombinationspræperater i 48 t Leukotrienreceptorantagonist i 24 t (Antihistamin tabletter/mixtur i 48 t) Motion: Energisk motion skal undgås dagen før testen og på
testdagen
Direkte og indirekte provokation
Hans Christian Andersen Children’s Hospital Odense University Hospital
Astma Bronkiale
29-03-2016
Metakolin i stigende koncentrationer til inhalation
Metakolin provokation 1 Provokation med negativ
kontrol (=isotonisk NaCl) 2 Trinvis dosisøgning med
fortyndingsrække efter logaritmisk skala og stigningstakt 2
3 Der provokeres med 1 ml af hver fortynding
4 Lungefunktion 3 min efter hver inhalation
5 Provokation ophører ved fald i FEV1 ≥ 20%
Astma Bronkiale
Dosering Konc. mg/ml
FEV1
1 0 3.80
2 0,031 3.75
3 0,0625 3.50
4 0,125 3.40
5 0,250 3.20
6 0,5
7 1
osv.
11 16
3 minutter mellem hver dosis og FEV1-måling Positiv test: FEV1 ≥ 20%
Metakolin
Hans Christian Andersen Children’s Hospital Odense University Hospital
Astma Bronkiale
Høj sensitivitet Moderat specificitet Bedre til at ekskludere astma-diagnose end til at fastslå
diagnose, da negativ prædiktiv værdi er større end positiv prædiktiv værdi
Tilfredsstillende reproducerbarhed Katagorisering af BHR
29-03-2016
Metakolin - Fortolkning
Joos et al. Eur Respir J 2003 Sterk et al. Eur Respir J (suppl) 1993 Crapo et al. Am J Respir Crit Care Med 2000 Cockcroft et al. J Allergy Clin Immunol 2006 Townley et al. J Allergy Clin Immunol 2007
1
0.8
0.6
0.4
0.2
0 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1
Pos
t-tes
t pro
babi
lity
Pre-test probability
Pre-test og post-test sandsynlighed for astma efter en methacholin provokations test med fire PC20 værdier
PC20 (mg/ml) Fortolkning >16 Normal BHR
4-16 Borderline BHR
1-4 Mild BHR
<1 Moderat til svær BHR
AJRCCM 2000;161:309-329
Astma Bronkiale
Hans Christian Andersen Children’s Hospital Odense University Hospital
Astma Bronkiale Hvorfor en indirekte test?
• De fleste stimuli, der fremprovokerer et astma anfald, gør det indirekte
• Frigivelse af mediatorer (prostaglandin, leukotrien, histamine)
• Tilstedeværelse af inflammatoriske celler (mast celler, eosinophile)
• Tilstedeværelse af en sufficient koncentration af mediatorer
• En bronkial glat muskulatur, der er ansvarlig for endogent udløste mediatorer
• En sandsynlighed for at respondere på behandling med inhalerede corticosteroider (ICS).
• Astma diagnose
29-03-2016
Anstrengelsesudløst astma
100 200 300 400 500 600
PEF I l/min.
2 4 6 10 20 30 min.
NORMAL
LØB
ASTMA
PEF under og efter anstrengelses test
8
Hans Christian Andersen Children’s Hospital Odense University Hospital
Astma Bronkiale
• Associeret med åndenød, hvæsen og hoste • Variabel sværhedsgrad over tid Intensitet og varighed af exercise Luftfugtighed Lufttemperatur
• Sværhedgrad og varighed afhænger af præmedicinering
• EIA ophører spontant • EIA ophører hurtigere ved indgift af β2-agonist
29-03-2016
Anstrengelsesudløst astma
Tid (minutter)
FEV 1
(lite
r)
1
2
3
4
5
> 50% Svær
> 25% Moderat
< 25% Mild
< 12% Normal
Exercise
8 14 20 0
Sværhedsgrad af Exercise Induced Bronkospasme er en klinisk relevant markør for astma og for astma kontrol
Astma Bronkiale
S. Anderson 1999
Hans Christian Andersen Children’s Hospital Odense University Hospital
Astma Bronkiale
20 astma børn Alder (år): 12.75 (9 – 17) Pige/dreng: 7/13 FEV1 (% pred): 106.12 MEF 50 (% pred): 80.95 Standardiseret løbetest
-- 85 % exercise load – 95 % exercise load
29-03-2016
Anstrengelsesudløst astma
Carlsen K H et al Resp Med 2000; 94: 750-55
Hans Christian Andersen Children’s Hospital Odense University Hospital
Astma Bronkiale
20 astma børn Alder (år): 12.75 (9 – 17) Pige/dreng: 7/13 FEV1 (% pred): 106.12 MEF 50 (% pred): 80.95 Standardiseret løbetest 85 % exercise load 95 % exercise load
29-03-2016
Anstrengelsesudløst astma
Carlsen K H et al Resp Med 2000; 94: 750-55
Hans Christian Andersen Children’s Hospital Odense University Hospital
Astma Bronkiale
29-03-2016
Anstrengelsesudløst astma
Carlsen K H et al Resp Med 2000; 94: 750-55
Sensitivitet øges ved inhalering af kold luft
Kold tør luft Stue temperatur
Hans Christian Andersen Children’s Hospital Odense University Hospital
Astma Bronkiale
• 131 børn • Alder: 10.8 ± 4.1 • Højde: 142.0 ± 21.5 • Pige/dreng: 44/87
Baseline spirometri (% prediktet) • FVC : 98.7 ± 13.0 • FEV1: 90.5 ± 13.8
29-03-2016
Anstrengelsesudløst astma
Max fald i FEV1 ved hvert måletidspunkt
Vilozni D et al: Resp Med 2009, 103 1456-60
Hans Christian Andersen Children’s Hospital Odense University Hospital
Astma Bronkiale
”Ægte” stimulus der medfører symptomer og tegn på EIA
Høj positiv prædiktiv værdi for at identificere astma
Almindelig trigger for astma anfald
Mange mediatorer involveret i EIA Histamin, prostaglandin
og leukotriener Vurdering af astma
behandling
29-03-2016
• Indåndede luft skal være ”tør”
• Kræver 8 min udtalt anstrengelse
• Enkelt ”optimalt” stimulus, som kan give svært dyk i lungefunktion
• Sensitivitet til at identificere EIA i laboratoriet kan være lav
• Løbebånd pladskrævende
Fordele Ulemper Anstrengelsesudløst astma
Hans Christian Andersen Children’s Hospital Odense University Hospital
Astma Bronkiale
Indirekte provokationsundersøgelse Virker via osmose FEV1- fald ≥ 15% Korrelation mellem BHR over for mannitol og BHR over
for andre indirekte tests (hyperton NaCl, AMP, exercise og EVH)
De fleste studier lavet på astmatiske personer med BHR
Høj reproducerbarhed - også hos børn
29-03-2016
Anderson et al. Am J Respir Crit Care Med 1997 Barben et al. Eur Respir J 2001 Brannan et al. Am J Respir Crit Care Med 1998. Currie et al. Allergy 2003 Currie et al. Clin Exp Allergy 2003 Subbarao et al. Pediatr Pulmonol 2000
Mannitol
Hans Christian Andersen Children’s Hospital Odense University Hospital
Rationale for valg af Mannitol provokation Sikkerheds grunde: Dosis-Respons protokol medfører at store fald i FEV1 undgås Hurtig bedring, vanligvis <10 min, inden 95% af baseline FEV1
genvindes efter standard doser fra en bronkodilatator
Tekniske grunde: Ingen forberedelse Standardiseret procedure for anvendelse God reproducerbarhed Tid til positiv test < 20 min og negativ test < 30 min Samme mediatorer frigives som ved anstrengelsestest
Astma Bronkiale
Barben et al. Eur Respir J 2001 Brannan et al. Respir Research 2005 Subbarao et al. Pediatr Pulmonol 2000
Hans Christian Andersen Children’s Hospital Odense University Hospital
Astma Bronkiale
29-03-2016
Mannitol • Naturligt sukker alkohol • Absorberes ikke fra GI kanalen • Almindeligvist brugt i tabletter
(mannitol pulver til inhalation)
Mannitol provokation Inhalation af mannitol
Øger osmolaritet i luftvejenes overflade liquid
Inflammatoriske celler frigiver mediatorer
Fald i (FEV1) ved aktiv luftvejs inflammation
Udstyr til mannitol test
Astma Bronkiale
Dosering mg FEV1
1 0 3.80
2 5 3.75
3 15 3.50
4 35 3.40
5 75 3.20
6 155
7 315
8 475
9 635
60 sekunder mellem hver dosis og FEV1-måling Positiv test: FEV1 ≥ 15%
Mannitol
Astma Bronkiale Mannitol provokation
Sverrild A et al JACI 2009;124:928-32
1 10 100
% fa
ld F
EV1
0
5
10
15
20
25 Svær ≤ 35 mg
Moderate ≤ 155mg
Mild > 155 mg
Normal
Cumulativ mannitol dosis (mg) 635
Anderson & Brannan Clin Rev All Immunol 2003; 24: 27-54
Mannitol provokation
Kumulativ mannitol dosis der medfører PD15 An
tal
0
5
10
15
20
25
Total dosis mannitol (mg)
n = 85
60% børn responderede ved <155 mg (6 kapsler) 83.5% børn responderede ved <315 mg (10 kapsler)
Astma Bronkiale
Brannan JD et al. Respir Res 2005;6:144
PD15 ved mannitol test hos steroid naive & efter 6-9 ugers behandling med budesonide
0
100
200
300
400
500
600
700 No PD 15 recorded
Pre Post Budesonide
0
100
200
300
400
500
600
700 No PD 15 recorded
Original ICS 6 uger Budesonide
PD15 ved mannitol test på “original” ICS & efter 6-9 ugers behandling med budesonide
Astma Bronkiale
Brannan JD, Anderson SD et al. Respirology 2002; 7: 37- 44
Hans Christian Andersen Children’s Hospital Odense University Hospital
Sensitivitet til mannitol i relation til % fald efter exercise hos astmatikere, der ikke anvender ICS
10 20 30 40 50 60 70 80 1
10
100
1000
% fald FEV1 efter exercise
PD
15 M
anni
tol (
mg)
rp = - 0.86 p < 0.001 n = 11
Munoz P et al J Appl Physiol 2008
Astma Bronkiale
Astma Bronkiale
33 astma børn 9–18 år Klinisk stabile Anamnese med EIA mannitol og exercise provokation tests -3 -2.5 -2 -1.5 -1 -0.5 0
70 60 50 40 30 20 10 0
Log transformeret Respons-Dose-Ratio (Mannitol RDR = % fald i FEV1/cum. dosis)
% fald i FE
V1 efter exercise
r= 0.666 p<0.001
Kersten ETG; Ped Pulm 2009;44: 655-61
Mannitol og Exercise test hos astma børn
Mannitol provokations test er et godt alternativ til anstrengelses provokations test hos børn med astma. Mannitol er brugbart til at ekskludere EIA
Tid (minutter) 0 10 20 30 40 50 60
% æ
ndrin
g fr
a ba
selin
e FE
V 1
-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
Astma Bronkiale Bronkodilatator
Spontant
Anderson SD et al, 1997; AJRCCM 156:758-65
Normalisering af LF efter mannitol provokation - spontant & efter bronkodilatator
Hans Christian Andersen Children’s Hospital Odense University Hospital
Mannitol - Hoste Hyppigt (85%) Kan mindskes ved korrekt inhalationsteknik De fleste kan gennemføre undersøgelse (> 95%)
Brannan et al. Respir Research 2005 Sverrild et al. ATS 2008
Astma Bronkiale
Mannitol - Hoste Procent med hoste under provokation Mannitol – 85% 4.5% Saline – 74%
Prc
ent (
%)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Ingen Sjældent Ofte Svær
Mannitol 4.5% Saltvand
Ingen = ingen hoste Sjældent = har ingen indflydelse på testen Ofte = forsinker næste trin Svær = testen stopper
Astma Bronkiale
Brannan et al Respir Research 2005 Sverrild et al ATS 2008
Astma Bronkiale
Median tid for en positiv mannitol test:12 minutter
- for et negativt resultat: 23 minutter (20-26) - for et positivt resultat: 11 minutter (6-24)
Bivirkning: - Forbigående mild hoste
Mannitol provokation
Barben, Ped Pulm 2003,36;490-94
Hans Christian Andersen Children’s Hospital Odense University Hospital
Mannitol - Pros and cons Fordele: Positiv test forudsiger aktiv astma (og EIA) Standardiseret kit Dosis-respons-kurve Flere mediatorer involveret Negativ test hos personer med astma = god
astmakontrol Respons-dosis-ratio kan muligvis bruges til at
monitorere behandlingseffekt eller reduktion af ICS Ulemper: Hoste “Lav” sensitivitet i visse grupper sammenlignet med
direkte provokationsundersøgelser
Astma Bronkiale
Anderson et al. Clin Rev Allergy Immunol 2003
Hans Christian Andersen Children’s Hospital Odense University Hospital
Astma Bronkiale
• Standardiseret allergen provokation er primært et forsknings redskab
• Risiko for forbigående stigning i symptomer og medicin forbrug
• Begrænset antal standardiserede allergen ekstrakter kommercielt tilgængelige
• Allergen induceret bronkokonstriktion er ofte forlænget grundet frigivelse af proinflammatoriske mediatorer
• Sikker og med høj reproducerbarhed
29-03-2016
Allergen provokations test
Hans Christian Andersen Children’s Hospital Odense University Hospital 29-03-2016
Diamant Z JACI 2013 132, 1045-1055
Allergen bronkial provokations test
HDM allergen provokations reaktioner
O’Byrne et al. Am rev respir Dis 1987;136:740-51
Isoleret tidlig response
Tidligt fulgt af sent response
Hans Christian Andersen Children’s Hospital Odense University Hospital
Allergen bronkial provokations test
29-03-2016
Diamant Z JACI 2013 132, 1045-1055
Konklusion provokation Både direkte og indirekte test: Skal astma udelukkes: Vælg direkte test (metakolin). Negativ test
udelukker astma Skal aktiv (behandlingskrævende) astma
slås fast: Vælg indirekte test (mannitol, exercise,
EVH). Positiv test tyder på aktiv astma med inflammation
Astma Bronkiale
Hans Christian Andersen Children’s Hospital Odense University Hospital
Tak for opmærksomheden
29-03-2016