L’Interférence minimale comme

L’Interférence minimale comme

critère de choix du TasP en 2013 Clermont-Ferrand, 18 novembre 2013

B. Lebouché MD, PhD Assistant professor

McGill University, Montreal, Canada

Divulgation de conflits d’intérêt potentiels

• Conférencier:

– Gilead Sciences – Merck Canada – Bristol-Myers Squibb – Abbvie – ViiV Healthcare Canada

• Invitation CROI 2013: Abbvie Canada, IAS 2013 : Merck

Canada.

• Subvention de recherche : Merck Dhome Chibret France

De plus amples détails peuvent être donnés après la

présentation.

Treatment as prevention (TasP)

3 stratégies:

1. La personne VIH+ débute les ARV à un taux de CD4 plus tôt que d’habitude:

– Possiblement au diagnostic

– Pour réduire la transmission secondaire du VIH proche de zéro

2. PreP: ARV pour protéger des personnes séronégatives à haut risque d’exposition au VIH

3. Ou après l’exposition: TPE

TasP: une véritable révolution

• HPTN 052: réduction de la transmission de 96% : jamais vu un tel résultat auparavant en prévention.

• Résultats sont issus de ce que l’on sait déjà faire: traiter des PVVIH

• Individuel: confort psychologique de ne plus être « infectieux » pour ses partenaires

MAIS: va-t-on réussir à diminuer la transmission secondaire du VIH de 96% en France ?

Cohen MS, Chen YQ, McCauley M, et al. (2011), Prevention of HIV-1 infection with early antiretroviral therapy.

New England Journal of Medicine;365:493-505.

Recommandations :

vers un traitement plus précoce

• Un diagnostic précoce et un traitement rapide peuvent

changer le cours de l'épidémie

• Les changements récents de plusieurs recommandations

en témoignent :

– Évolution vers un traitement pour tous

– Inclusion du traitement comme prévention

Question : Quels seraient les critères les mieux

adaptés pour choisir une cARV pour un traitement

précoce ?

K. Y. Smith, Putting the DHHS HIV Treatment Guidelines Into Practice, CCO, Jan 2013

Objectif

Introduire le concept d’Interférence Minimale

développé dans notre récente étude auprès des

experts français au sujet du traitement précoce par

ARV à visée préventive

B. Lebouché , K. Engler , et al. (2013): Minimal interference: A basis for selecting ART for prevention with positives,

AIDS Care, Feb 2013, DOI:10.1080/09540121.2013.764394

Origine du concept

d’interférence minimale

Analyse éthique de la mise en place d’une stratégie

« test and treat » comme prévention du VIH en France

Investigateur principal

• Bertrand Lebouché M.D., PhD., Université McGill

Co-investigateurs

• Joseph Josy Levy, PhD, Université du Québec à Montréal

• Jean-Pierre Routy, M.D., Université McGill

• Norbert Gilmore, M.D. PhD., Université McGill

Conseil scientifique

• Willy Rozenbaum, MD, PhD, Service des Maladies Infectieuses et

Tropicales

Hôpital Saint Louis, Paris

• Bruno Spire, MD, PhD, INSERM, Marseille, France

Sponsor: Research Institute MUHC

Subvention de MSD France

Questions de recherche

Question de recherche générale de l’étude

– Doit-on implanter la stratégie « Test and

Treat » en France et si oui, comment ?

Question de recherche abordée aujourd’hui

– Quels critères privilégient les experts dans le

choix d’un traitement antirétroviral plus

précoce à visée préventive ?

Contexte de l’étude

Objectifs

– Global

• Mieux comprendre si et comment une stratégie de

type Test and Treat pourrait s’appliquer en France

– Plus spécifique (pour le concept d’interférence

minimale)

• Décrire les critères importants pour les experts

pour cART utilisé précocement comme prévention

Traitement précoce: prescription de cART quand ≥500

CD4 c/mm3 ou juste testé VIH+


AIDS Care, Feb 2013, DOI:10.1080/09540121.2013.764394

Une recherche participative

• Participatory action research: Approche de

recherche qui prône l’intervention conjointe et

l’implication des différents acteurs du modèle de

soins pour le VIH:

– Pour cette étude: experts français en VIH

– Les participants interviennent aux différentes étapes de

la recherche (membres du conseil scientifique,

propositions de noms d’experts à interviewer)

McIntyre A. (2008), Participatory action research, Qualitative Research Methods 52. Los Angeles: Sage Publications, 104 p. .

Normalisation des processus complexes

• Normalization Process Theory:

– permet d’évaluer le potentiel de ces interventions

complexes (TasP) de devenir systématiquement

intégrées dans le travail clinique et de prévention

(recommandations)

– de mettre au jour les facteurs qui favorisent ou

empêchent le succès de ces nouvelles interventions

dans la pratique clinique

• Différentes questions: – Comment les experts s’approprient le TasP

– Comment ils le comparent aux pratiques existantes

– Comment ils évaluent son effet à plus ou moins long

terme May, C., A rational model for assessing and evaluating complex interventions in health care, BMC Health Services Research 2006, 6:86

Finch, T. , et al. (2013), Improving the normalization of complex interventions: measure development based on normalization p

rocess theory (NoMAD): study protocol, Implementation Science, 8:43

Une méthode qualitative

• Pour générer des données empiriques provenant des différents

acteurs impliqués : méthode de l’entretien individuelle.

• Le contenu est habituellement enregistré, puis retranscrit par

écrit et anonymisé

• Une méthode d’analyse de contenu thématique:

– grâce à un codage systématique

– et une catégorisation analytique des éléments importants

rapportés par les différents experts.

• Le logiciel Atlas.ti (version 5.2) utilisé pour identifier et grouper

tous les extraits d’interview en fonction de catégories établies.

• Les données qualitatives étaient suffisantes pour obtenir un

effet de saturation pour un groupe interviewé donné (pas de

nécessité d’autres experts).

Patton, MQ (2002), Qualitative Research & Evaluation Methods, 3rd ed., Sage Publications, Thousand. Oaks, CA,, 598 p.

Hsieh, H.-F., & Shannon, S. E. (2005). Three approaches to qualitative content analysis. Qualitative Health Research, 15, 1277_1288.

Méthode

• L’échantillon

– 19 experts français en VIH

• 15 = ont contribué comme experts au Recommandations

françaises 2010

• 4 = ont été référés par ces experts (participatory action

research)

• Principales occupations: clinicien (11), virologue (4),

chercheur (3) et travailleur après d’un organisme de lutte

contre le VIH/sida (activiste communautaire) (2)

• Collecte de données

– Entrevues semi-dirigées (sujets: opinion sur « Test and

Treat »; qui, comment et quand tester/traiter)

– Réalisées: fév-juil 2011

– Durée: 64 minutes, en moyenne B. Lebouché , K. Engler , et al. (2013): Minimal interference: A basis for selecting ART for prevention with positives,

AIDS Care, Feb 2013, DOI:10.1080/09540121.2013.764394

Méthode

Recueil des données à partir d’un guide

d’interview

- Les réponses à la question : quand un traitement est

proposé dans le but de réduire la transmission secondaire

du VIH, selon vous, quels seraient les critères les plus

importants pour un tel traitement ?

- Dans le reste des interviews les propos qui se rapportent

à cette question


AIDS Care, Feb 2013, DOI:10.1080/09540121.2013.764394

Méthode

Analyse des données

– Approche utilisée: L’analyse de contenu

– Analyse par 2 chercheurs dont un extérieur à l’étude

– Principales étapes

• Immersion (lecture et relecture du matériel)

• Découpage en domaines de contenu (à l’aide du logiciel

Atlas.ti)

• Codification du contenu par domaine (dans ce cas, le domaine

correspondant aux critères pour une cART à visée préventive)

• Développement des catégories analytiques associées au

domaine et identification de thème(s) sous-jacent (s)


AIDS Care, Feb 2013, DOI:10.1080/09540121.2013.764394

Atlas.ti 5.2

• Créer des codes: Test and treat position de

l’expert liste de codes

Le passage sélectionné

est assigné au code

« T&T: Position de

l’expert ». Outil de

codification flexible,

permettant beaucoup

de précision, limitant la

perte d’informations.

Codifier chaque extrait des

interviews avec un ou

plusieurs codes.

Résultats : critères pour cARV précoce

• Chez les experts français interviewés, on a identifié 9

critères principaux pour un traitement précoce

• Positionnés de façon hiérarchique afin de refléter leur

fréquence et importance

Résultats : critères pour cARV précoce

diffusion

(compartiments

génitaux)

forte

barrière

génétique

validation du

traitement réduction

rapide de la

charge virale

coût

tolérance, effets

secondaires et toxicité

efficacité virologique simplicité

individualisation

Résultats: critères

Tolérance, effets secondaires perçus et toxicité

– Ensemble de critères les plus mis en avant et mentionnés

par le plus grand nombre d’experts

– Impact sur le bien-être du patient et son adhérence aux

ART

C’est pas la classe thérapeutique. Ce qui compte c’est qu’il prenne son traitement. Après, pour qu’il prenne son traitement, il faut donc que ça soit simple, que ça soit bien toléré. (Expert S, clinicien)


AIDS Care, Feb 2013, DOI:10.1080/09540121.2013.764394

Résultats: critères de premier ordre

Tolérance, effets secondaires perçus et toxicité

– Quant à l’Expert I (activiste), il soulève la nécessité

de considérer que la perception des effets

secondaires peut différer entre les cliniciens et les

patients pour un médicament donné.

– Il recommande alors une écoute des difficultés

rapportées par les patients à ce sujet.

.


AIDS Care, Feb 2013, DOI:10.1080/09540121.2013.764394

Résultats: critères de deuxième ordre

• Efficacité virologique - essentielle - mais atteinte par tous les cART

– En second rôle, par 8 experts

– Plusieurs signalent que les traitements actuels sont efficaces (critère non différentiateur)

– Les échecs aux traitements sont régulièrement associés à des troubles de l’adhérence et non à un manque d’efficacité virologique


AIDS Care, Feb 2013, DOI:10.1080/09540121.2013.764394


• Simplicité

– Associée au nombre de prises mais aussi au nombre

de molécules et à sa forme pharmaceutique (STR).

– Pour plusieurs, l’exemple type de la simplicité est la

monoprise journalière.

Je pense que l’effet de traiter encore plus de patients,

traiter le plus tôt possible, il y a à la fois les effets

secondaires et la simplification de la prise. C’est vrai

qu’un comprimé par jour est quand-même simplifiant [...]

C’est pas moi qui le dit. C’est le patient. (Expert G,

clinicien)


AIDS Care, Feb 2013, DOI:10.1080/09540121.2013.764394


• Individualisation

– Concerne l’adaptation du traitement aux particularités du

patient (ex: mode de vie, perceptions)

– Elle met également en évidence la subjectivité des critères

de simplicité et d’effets secondaires (perçus +++)

Simplicité d’utilisation ne veut absolument pas dire la même chose

pour tout le monde […] la simplicité d’utilisation est un, se définit

spécifiquement pour chaque personne. On ne peut pas définir ce

que c’est que la simplicité pour quelqu’un d’autre [...] Et les effets

secondaires, c’est fatalement un problème d’individualisation

parce que quand je regarde, je prends 10 personnes que je

connais, qui sont sous traitement depuis longtemps, on discute

entre nous sur la question des effets secondaires, et on

s’aperçoit qu’y en a pas deux qui réagissent pareil à la même

chose. (Expert I, activiste)

Résultats: critères de troisième ordre

– Diffusion dans les compartiments génitaux: la plupart

diffusent et du moment qu’on a l’indétectabilité

plasmatique …

– Barrière génétique forte: peut être intéressante dans le cas

de non- adhérence

– Traitements validés / nouvelles classes : le manque de

recul ? Peu de risque de résistance transmise

– Décroissance rapide de la charge virale : non évoquée

spontanément, intéressant pour la primo-infection

– Coût: évoqué uniquement par un expert

Résultats: critères

Les critères les plus fréquemment priorisés par les

experts sont:

• Tolérance, effets secondaires et/ou profile de toxicité des

ART

• Simplicité du traitement

• Individualisation de la cARV

• Efficacité virologique

Ensemble, ils peuvent être regroupés sous le terme

d’Interférence Minimale pour le patient.


AIDS Care, Feb 2013, DOI:10.1080/09540121.2013.764394

L’ interférence minimale

Interactions médicamenteuses

Efficacité virologique

Tolérance effets

secondaires perçus, toxicité

Diffusion

(compartiments

génitaux)

Barriere

génétique

haute

Traitements

validés

Réduction rapide de la

charge virale

Coût

Simplicité Individualisation

Différences

homme-femme

Discussion

• Critères pour choisir une cART précoce :

– La possibilité d’un traitement qui interfère minimalement dépend de…

• sa tolérance, effets secondaires et toxicité

• son individualisation

• sa simplicité d’utilisation

• son efficacité (indétectabilité) -quasiment assurée ou déjà établie

Discussion : changement de paradigme

1988 : Délai du sida et des comorbidités

1996 : Efficacité virologique : Indétectabilité

2013 : Interférence minimale

Compte tenu de la grande efficacité des

traitements actuels : choisir cARV

qui interfère le moins possible dans la

vie des patients, à court et à long terme

T

a

s

P

Discussion

• Critères pour choisir une cART précoce :

– Interférence minimale est, en partie, subjective et dépend d’un patient en particulier et de ses perceptions

• Pas de traitement « one-size-fits-all » mais plutôt d’un traitement adapté à chacun

– L’adhérence est la principale préoccupation des experts concernant le TasP (comme pour PreP) : elle dépend principalement des patients

– L’interférence minimale peut aider à l’adhérence

Discussion

• Interférence minimale : pertinent pour supporter

cART précoce comme prévention, car dans ce

contexte il faut traiter...

– Plus tôt et plus longtemps

– Des patients moins malades

– Sans assurance d’un bénéfice clinique individuel

immédiat

– Avec un bénéfice potentiel plus grand pour la société

(santé publique)

Discussion

• Interférence minimale est aussi pertinente

pour les médecins: – Simplicité d’utilisation (test de tropisme pour

Maraviroc)

– Moins de visites pour gérer les effets secondaires

– Interactions médicamenteuses

Discussion: notion de traitement inerte

Un concept proche: la notion de traitement

ART inerte permettant l’ajout des

traitements anti-VHC pour les coinfectés

sans risque d’interactions médicamenteuses

et avec un interférence minimale pour le

patient

Limites de l’étude

• Malgré le phénomène de saturation,

uniquement 19 experts ont été interviewés

• Non représentativité de l’ensemble des

champs d’expertises

• Les experts ont été interrogés sur 6 mois

avec une connaissance différente de

l’EBM sur le TasP

• Le point de vue des patients ?

Indirectement par plusieurs experts eux-

mêmes VIH+

Interférence minimale : quels liens avec

les recommandations des experts ?

DHHS 2013: les objectifs des cART

● Objectifs du traitement:

- Réduire la mortalité et morbidité et prolonger la durée et la qualité

de vie

- Restaurer et préserver la fonction immunitaire

- Maximaliser durablement l’indétectabilité de la charge virale

- Prévenir la transmission secondaire du VIH

● Individualiser les stratégies de traitement

- Tailler les cART sur mesure pour améliorer l’adhérence

- Génotype de résistance pré-traitement

- Maximiser les conditions qui favorisent l’adhérence

DHHS. Disponible sur: http://www.aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf.

Revision February 12, 2013.

Interférence minimale et adhérence au

TasP ? La place centrale du patient

Les médecins australiens et le TasP

Avril-mai 2012: questionnaire en ligne. 108 médecins VIH.

Pour l’initiation des ARV, ils privilégient l’intérêt du patient sur

les considérations de santé publique.

Recommandation forte pour une initiation des ARV selon les

CD4:

<350 CD4: 68.5%

<500 : 22,2%

Immédiatement après le diagnostic: 4.6%

Auprès des experts français: privilégient également l’ intérêt

du patient avant l’ intérêt collectif

Mao L. et al, Australian prescribers’ perspectives on ART initiation in the era of treatment as revention, Aids Care,

2013.

Lebouché, B., et al.,. French HIV experts on early antiretroviral therapy for prevention: uncertainty and

heterogeneity. Journal of the International Association of Providers of AIDS Care, 2013 Jun 12.

Que nous disent les experts français ?

L’efficacité virologique est moins le fait de l’action

virologique du traitement que de la manière dont le

patient suit son traitement et opère son suivi de

l’infection par le VIH.

L’interférence minimale peut aider à maintenir la

rétention dans les soins et l’adhérence au traitement

et ainsi soutenir l’efficacité virologique quand on

traite plus tôt et plus longtemps .

Éléments pris en compte pour le choix préférentiels

d'un 1er traitement ARV

Efficacité

Tolérance

Simplicité d’administration (en particulier

1prise/j vs 2 prises/j)

Coût (pas de prise de position sur les ARV

à venir dont le prix n’est pas connu)

Traitement antirétroviral chez l’adulte - Bruno Hoen et le groupe d’experts

Rapport du groupe d’experts 2013, Conseil National du Sida, 26 septembre 2013

JIAPAC 2013: Quels facteurs ont un

impact sur l’adhérence aux cART ?

Objectif:

• Revue des données de EBM sur les facteurs qui

ont un impact sur l’adhérence aux cART et

estimer leur impact réel (effect size)

• Déterminer si les variation observées de l’impact

réel entre les études ne sont pas liées aux

caractéristiques de ces études

Nienke Langebeek et al., Predictors and correlates of adherence to combination antiretroviral therapy

(cART): meta-analysis, JIAPAC 2013.

JIAPAC 2013: Quels interventions ont un

impact sur l’adhérence aux ART ?

Méthode:

• méta-analyse des articles parus entre juillet 1996

et juillet 2012

• Common effect size (impact de l’effet) : r (≤0.10

petit, 0.25 moyen, ≥0.40 grand)







Quelles facteurs ont une action sur

l’adhérence aux cART?

Nienke Langebeek et al., Predictors and correlates of adherence to combination antiretroviral therapy (cART):

meta-analysis, JIAPAC 2013.

Petit effet Effet petit-moyen Effet moyen

Age (+), genre masculin

(+)

Symptomes de

depression (-)

Préoccupation

concernant les ART (-)

Inhibiteur de protéase

dans la cART (-), la

fréquence journalière

des doses (-), fardeau

des pilules (-)

Abus de drogues (-) Croyance sur la

nécessité des cART (+)

Support social(+), stigma

lie au VIH (-), contraintes

financières (-)

Confiance/ satisfaction

envers le soignant (+)

Confiance en sa propre

capacité à adhérer (self-

confident adhérence)

Locus interne de

controle*(+)

*Locus interne de contrôle: la tendance que les individus ont à considérer que les

événements qui les affectent sont le résultat de leurs actions

Conclusion: les interventions qui ont un

impact sur l’adhérence

• La confiance des patients en leur propre capacité

à adhérer et les croyances des patients sur la

nécessite ou la dangerosité des ART

• La simplification des cART devrait avoir un effet

bien moins significatif

• Importance d’intervenir sur les symptômes de

dépression et les abus de substances

• D’où l’importance du point de vue des patients



L’adhérence en 2013

Les facteurs les + puissants pour favoriser l’adhérence

ne dépendent pas directement du traitement mais du

patient

Cliniquement, il faut donc éviter un choix de cART

unique pour tous et engager les PVVIH dans la sélection

cART et la gestion des effets secondaires.

Une cART qui interfère le moins possible avec la vie du

patient pourrait être une clé majeure d’une bonne

adhérence

TasP : faire une place au patient dans le

choix et le développement des ARV à

visée préventive

Introduire le point de vue du patient dans les essais cliniques

Aujourd’hui les essais comparent des stratégies toutes

hautement efficaces

Les indicateurs virologiques ne peuvent plus constituer les

seuls critères pour déterminer les meilleures combinaisons

Estimation de la pardonnance : le nombre de prises sautées

sans risque de rebond viral

Quelles stratégies sont associées à une meilleure efficacité et

meilleure qualité de vie?

Il faut prendre en compte les données patients

D’après Spire 2012

L’hyper-responsabilité dans le TasP

Préservatif: une responsabilité partagée

TasP: hyper-responsabilité de celui qui prend les ARV

Toni Castillo http://fr.cuartoderecha.com

Hyper-responsabilité dans le TasP

• Prescription ARV

• Place centrale de l’adhérence pour efficacité du TasP

• Possibles effets secondaires

• Périodicité des tests et visites médicales

• Est-il encore possible de refuser les ARV vue leur efficacité préventive? Criminalisation de la transmission (Canada)

B. Haire, Ethics of ARV based prevention: treatment-as-prevention, Developing World Bioethics, 13:1, Aug2013.

Conclusion : Interférence minimale un

critère de choix du TasP en 2013

Réfléchir différemment

Graeme Moyle, Multiple Integrase Inhibitors, Multiple Patients Types, 14 European Aids Conference, 16-

19 October 2013, Brussels.

Moskowitz and Bodenheimer, Moving to Evidence-Based Medicine to Evidence-Based Health, JGIM,

2010

Patient naïf

Simplification,

Switch pour

intolerance

STR: Single Treatment Regimen

Adhérence

assurée STR

Interférence

minimale STR: Superbly Tolerated

Regimen

Un traitement qui “fit” avec moi

STR: Superbly Taken Regimen

“À un moment où des niveaux élevés d'efficacité et de sécurité

sont atteints, des critères différentiateurs alternatifs tels que le

coût-efficacité, la commodité, la préférences des patients, et la

qualité de la vie, devraient être considérée.” LJ Waters, TJ Barber, Dolutegravir for treatment of HIV: SPRING forwards?, The Lancet, Jan 2013, p. 1-2.

L’interférence minimale nous rappelle:

Pas de traitement « taille unique »

Que le meilleure traitement c’est celui

qui « fit » avec mon patient

Stratégiquement, l’interférence minimale

Remet le patient au cœur d'une intervention

TasP, davantage axée sur la santé publique.

Conclusion

Remerciements

Kim Engler PhD, McGill University

Jean-Pierre Routy, MD, McGill University

Norbert Gilmore, MD, PhD, McGill University

Willy Rozenbaum, MD, PhD, Hôpital Saint-Louis, Paris

Bruno Spire, MD, PhD, INSERM, Marseille, France

Les experts français interrogés

Documents

L’Interférence minimale comme