Le terapie extracorporee nel paziente in Insufficienza Epatica

Prof. Stefano Faenza

Policlinico Sant’Orsola-Malpighi, Bologna-Dipartimento di Medicina e Chirurgia

Università degli studi di Bologna

Quadro Clinico dell’Insufficienza Epatica:

Severa coagulopatia

Edema cerebrale

Encefalopatia

Insufficienza renale acuta

Alterazioni emodinamiche

Alterazioni metaboliche

Suscettibilità alle infezioni

DISFUNZIONE MULTI ORGANO

Insufficienza Epatica

L’insufficienza epatica acuta (ALF) e cronica riacutizzata (AoCLF) sono sindromi

con il coinvolgimento di molteplici organi a causa dell’alterazione delle principali

funzioni epatiche: depurazione, sintesi e regolazione.

In questa condizione clinica, avviene il deterioramento della funzionalità didepurazione del fegato, che conduce all’ accumulo nella circolazione dimolecole potenzialmente tossiche:

Idrofiliche: Ammonio; Idrofobiche: Acidi grassi; Acidi Biliari; Bilirubina.

Molecole tossiche coinvolte nell’Insufficienza Epatica

Tossine legate all’albumina: Forte legame con l’Albumina della Bilirubina (Costante di

associazione elevata: 9,5 x 107 M-1 )

Difficoltà di rimozione con la dialisi

(Weber, Falkenhagen Biomacromolecules 2008, 9, 1322-1328).

Infiammazione sistemica in AoCLF

AoCLF nelle cirrosi epatiche sono caratterizzate da: Tipica condizione clinica dell’Insufficienza Epatica; Elevati livelli di citochine infiammatorie, come espressione di una

riacutizzazione di una risposta infiammatoria già presente.

Clària J. et al. Systemic inflammation in decompensated cirrhosis : Characterizazion and role in acute-on-chronic liver failure. Hepatology, 2016 Oct 64(4):1249-64

In questo studio di Claria et al, ipazienti con AoCLF (237) hannomostrato infiammazione sistemica edisfunzione circolatoria sistemica,con elevati livelli di molteplicicitochine infiammatorie (es: IL-6, IL-8, TNF-α, IL-1ß) rispetto ai soggettinon affetti da AoCLF.

Questi dati dimostrano comel’Infiammazione Sistemica sia ilprincipale driver nelle cirrosiriacutizzate verso la disfunzioned’organo.

Sistemi di supporto nell’Insufficienza Epatica

Gestione dell’Insufficienza Epatica:

Terapia Risolutiva: Trapianto di fegato ortotopico; Terapia di supporto epatico: Terapie di Depurazione Extracorporea del

sangue col fine di supportare il fegato, principalmente la sua funzione di depurazione, attraverso la rimozione dalla circolazione di molecole tossiche.

Bridge al trapianto; Supporto alla ripresa epatica.

Elevati livelli di molecole tossiche che possono portare a disfunzione multi-organo:

Bilirubina, anche legata all’albumina; Acidi Biliari; Ammonio; Citochine e mediatori dell’infiammazione.

Possati L.,Cavallari A.,Faenza S.et al Atti Società Italiana di Chirurgia, 1974

Extra-corporeal liver support in a patient with

acute liver failureAcute Hepatic Coma Treated by Cross-Circulation or Exchange Transfusion

J. M. Burnell, et al.

N ENGL J MED 1967; 276:935-943

Liver Patients Results

Pig 1 - Good biological results- Improvement of clinical

conditions- No survival

Baboon 3

Bioartificial Liver

Morsiani E,Faenza S et al. The International Journal of

Artificial Organ 25 (3): 192-202, 2002

La nostra esperienza passata nell’Insufficienza Epatica

PatientsAoCLF

N° h per session

N° treatment session

Results

MARS 41 6 191 - Results in dysfunction not destined for trasnplantation (3- month survival 48,5 % MARS vs 33,5 % FPSA) -No results in PNF and secondary liver dysfunction

Prometheus 16 6 87

MARS and Prometheus: Our Clinical Experience in Acute Chronic Liver FailureS. Faenza et al. Transplantation Proceedings, 40, 1169–1171 (2008)

Nessun effetto sulla sopravvivenza con la terapia MARS nell’AoCLF

Extracorporeal albumin dialysis with the molecular adsorbent recirculating system in acute-on-chronic liver failure: The RELIEF trial†

RELIEF Study Group, Hepatology, 2013 Mar;57(3):1153-62.

FPSA non incrementa la probabilità di sopravvivenza

Effects of fractionated plasma separation and adsorption on survival in patients with acute-on-chronic liver failure.

Helios Study Group, Gastroenterology, 2012 Apr;142(4):782-789

La nostra esperienza passata nell’Insufficienza Epatica

Cytosorb è una nuova terapia extracorporea adiuvante nella sepsi, finalizzata a ridurre gli elevati livelli di mediatori infiammatori, come le citochine, dal sangue.

Adsorbimento su sangue intero di:

Mediatori Infiammatori;

Mioglobina;

Emoglobina Libera;

Bilirubina.

Facile da usare;

Utilizzo in emoperfusione isolata o contemporaneamente

a qualsiasi apparecchiatura da CRRT/Dialisi, ECMO, CPB

Scoagulazione con eparina o citrato «as it is»

Adsorbimento prolungato nel tempo fino a 24 ore

Nuove opportunità nell’Insufficienza Epatica

Cosa stiamo facendo

Partecipanti1. Policlinico S.Orsola-Malpighi, Bologna, Italia

• Dipartimento di Chirurgia, Terapia Intensiva e Trapianto;• Dipartimento di Nefrologia, Dialisi e Ipertensione.

2. Science and Technology Park for Medicine, Mirandola; Italia3. Aferetica srl, Bologna, Italia

Studio In Vitro (In fase di revisione) Abilità della cartuccia di spezzare il forte legame Albumina-Bilirubina; Cinetica della rimozione di Albumina/Bilirubina.

Studio In Vivo (Definizione protocollo)

(BILIVER- ‘BILIRUBIN IN VIVO REMOVAL WITH A NEW SORBENT IN LIVER FAILURE’)

Congruenza dei dati in vivo con quelli in vitro; Outcome clinici (parametri di ripresa epatica, MAP, inotropi, marker

infiammatori, etc)

1° e 2° Esperimento In Vitro

TO; 23,39

END; 7,67

0

10

20

30

TO 15MIN

30MIN

1H 1,5H

2H 2,5H

3H 4H 5 H 6H 7 H 8H END

1st Experiment- Bilirubin Pre/Post CytoSorb (mg/dl)

PREPOST TO; 46,776

END; 29,77

15

25

35

45

55

TO15 MIN30 MIN1H 1,5 H 2H 2,5 H 3H 4H 5 H 6H 7 H 8H END

2nd Experiment-Bilirubin Pre/Post Cytosorb(mg/dl)

PREPOST

Questi esperimenti dimostrano la capacità del Sistema di adsorbire solute legati alle proteine, spezzando il legame Albumina-Bilirubina.

Experiment Time (h) Vol. Solution (lt)Concent. mmol/lt

Bilirubin Mass Balance

1st 8 6 0,4 944

2nd 8 6 0,8 1020

Rimozione di soluti legati alle proteine : Soluzione Equimolare di Albumina-Bilirubina,

contenente unicamente Bilirubina non coniugata, fortemente legata all’Albumina. (1)

(1) On equimolar solution Bilirubin is strongly albumin-bound, with an association constant of 9,5x10/107M-1 corresponding to an unbound fraction

in the equilibrium of less than 0,1% (Weber, Falkenhagen Biomacromolecules 2008, 9, 1322-1328).

3° Esperimento In Vitro

ExperimentTime (h)

Vol. Solution (lt)

Bilirubin Conc. Albumin ConcBilirubin Mass

Balance % Removal

3rd 24 6 0,8 mmol/lt 0,4 mmol/lt 2499 90 %

Adsorbimento di 2.499 mg di Bilirubina Rimozione del 90% di Bilirubina Totale Capacità di adsorbimento per 24 ore Nessun rilascio da parte della resina Minima Perdita di Albumina ( = 1,46 %)

Cinetica & Mass Balance della rimozione di Bilirubina: Riproduzione di condizioni cliniche: Alta

concentrazione di Bilirubina e bassa di Albumina.

Studio In Vivo:Dati preliminari

Paziente DiagnosiN°

CytoSorb/Ore Totali

Bilirubina t0

(mg/dl)

Bilirubina Mass Balance

Reductionrate %

Altro

1Cirrosi post trapianto

1/28 45,1 2,25 g 36 % Gram -Sepsi

2Cirrosi post trapianto

1/24 36,7 6,00 g 0 % Gram -Sepsi

3Iperbilirubinemia

post trapianto4/96 53,06 20,88 g 64,1% Gram -

Sepsi

Per verificare l’efficacia di un Sistema è fondamentale la valutazione del Mass Balance

Dettaglio Caso Clinico: Policlinico Sant’Orsola-Malpighi, Bologna

Male, 66 years old, hepatitis C virus (HCV)-related cirrhosis, complicated by hepatocellular carcinoma (HCC), in list for livertransplantation (MELD 10).

1. First Liver Transplantation from a NHBD donor. Post-reperfusion injury:

High need of noradrenaline and adrenaline; Severe metabolic acidosis; Hyperlactatemia; Hypernatremia; Acute Renal Failure.

2. Second Liver Transplantation after PNG of the first graft. Acute renal failure Cytolysis (Myoglobin=23.118 ng/ml, CK=12.508 u/l) Hyperbilirubinemia (Bilirubina=53,06 mg/dl) Severe Sepsis (Enterobacter Cloache, PCT=70 ng/ml,

PCR=11 mg/dl, GB=22000 )

CVVHDF + 4 CytoSorbon 96 hours

No more need of inotropes after 2nd treatment

Dramatic Reduction of Bilirubin Normalization of Mioglobin level

Normalization of Bilirubin level Functional recovery of the graft Dismission of the patient from ICU

Dettaglio Caso Clinico: Policlinico Sant’Orsola-Malpighi, Bologna

Analisi della Capacità Depurativa di differenti metodicheI. Riva, S. Soffia, F.Rottoli, P. Trivella, M. Amer, T. M. Valetti C Freddi*, D. Ferrari, G. Marchesi. ASST Papa Giovanni XXIII Bergamo

I° Workshop ‘Purification Therapies- L’evoluzione della cura’ 27-28 Gennaio 2017, Milano

Confronto tra diverse metodiche disponibili nell’ambito dell’Insufficienza epatica

per l’individuazione di quella più efficace:

MARS (Gepa)

Prometheus (Fresenius)

CPFA (Bellco)

PAP (Braun)

CYTOSORB (Aferetica)

Valutazione di : Bilirubina Totale e Diretta e Acidi Biliari Totali

Prelievi sistemici e pre/post sistema di rimozione

Valutazione del Mass Balance: incapacità della sola concentrazione

plasmatica del paziente di dare indicazioni circa l’efficacia depurativa

Analisi della Capacità Depurativa di differenti metodiche

Riva, S. Soffia, F.Rottoli, P. Trivella, M. Amer, T. M. Valetti C Freddi*, D. Ferrari**, G. Marchesi. ASST Papa Giovanni XXIII BergamoI° Workshop ‘Purification Therapies- L’evoluzione della cura’ 27-28 Gennaio 2017, Milano

RISULTATI (39 trattamenti considerati)

Sottrazione Bilirubina: mg per trattamento

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

CPFA MARS Prometheus PAP Cytosorb

mg

/ t

ratt

am

en

to

Capacità adsorbente di 4-6 ore per i sistemi CPFA, MARS, Prometheus e PAP

Capacità maggiore di Cytosorb che ha proseguito per 24 ore , sia pure con intensità

decrescente, la sua capacità di rimozione senza mai mostrare rilascio di Bilirubina o

Acidi biliari

Sottrazione Acidi Biliari: mcmol per trattamento

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

4000

4500

CPFA MARS Prometheus PAP Cytosorb

mcm

ol

/ tr

att

am

en

to

Capacità di adsorbimento degli Acidi Biliari con variabilità di efficacia importante da

parte delle differenti metodiche

Analisi della Capacità Depurativa di differenti metodiche

Riva, S. Soffia, F.Rottoli, P. Trivella, M. Amer, T. M. Valetti C Freddi*, D. Ferrari**, G. Marchesi. ASST Papa Giovanni XXIII BergamoI° Workshop ‘Purification Therapies- L’evoluzione della cura’ 27-28 Gennaio 2017, Milano

Conclusioni

La nostra esperienza passata:

Diverse metodiche senza significativi miglioramente della sopravvivenza;

La depurazione è principalmente basata sulla plasma separazione;

I sistemi presentano elevate complessità, con la necessità di apparecchiature dedicate;

Elevati trattamenti per paziente (es: FPSA 8-11 trattamenti/6 ore ciascuno);

Elevati costi (es: Soluzione Albuminata);

Nuove opportunità:

Cytosorb potrebbe essere un valido e semplice sistema di supporto epatico;

La depurazione avviene su sangue intero;

Nessuna necessità di apparecchiature dedicate;

Capacità di rimozione di molteplici molecole, non solo bilirubina, ma anche mediatoridell’infiammazione, che prosegue per 24 h, senza rilascio delle molecule adsorbite.

Buoni risultati in vitro: rimozione anche di bilirubina legata alle protein;

I nostri dati preliminari in vivo suggeriscono l’utilizzo preliminare del dispositivo in modo precoce.