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Texte rédigé par Anne-Marie Lachance, B. Pharm., résidente en pharmacie, Institut universitaire de cardiologie et de pneumologie de Québec (IUCPQ)

Texte original remis le 2 avril 2013.

Texte � nal remis le 30 mai 2013.

Révision : Isabelle Taillon, B. Pharm, M.Sc, pharmacienne à l’IUCPQ

L’auteure et la réviseure scienti� que ne déclarent aucun con� it d’intérêts lié à la rédaction de cet article.

L’apixaban (EliquisMD)

OBJECTIFS D’APPRENTISSAGE1. Connaître les limites de l’utilisation des nouveaux anticoagulants oraux;2. Distinguer les caractéristiques di� érenciant l’apixaban des autres anticoagulants oraux;3. Identi� er les patients qui béné� cieraient d’un traitement par l’apixaban; 4. Être en mesure de conseiller les patients sur l’utilisation et les e� ets indésirables de l’apixaban.

Les patients qui subissent une arthroplastie de la hanche ou du genou sont à haut risque de subir des thromboembolies veineuses (TEV), surtout en l’absence de thromboprophylaxie où le risque de thrombose veineuse profonde (TVP) atteint

40 % à 60 %1,2. Depuis une vingtaine d’années, les héparines de faible poids moléculaire (HFPM) sont couramment utilisées pour cette indication.

Par ailleurs, les patients sou� rant de � brillation auriculaire (FA) voient leur risque d’accident vasculaire cérébral (AVC) augmenter de cinq fois par rapport à celui de la population générale. Dans leur cas, les antagonistes de la vitamine K (warfarine et nicoumalone) sont utilisés depuis un peu plus de 50 ans comme anticoagulants3.

Ces dernières années, de nouveaux anticoa-gulants oraux (dabigatran et rivaroxaban) aux mécanismes d’action différents ont fait leur apparition sur le marché dans le but de pallier certaines limites des héparines et de la warfa-rine. L’apixaban, un nouvel anticoagulant oral de la même famille que le rivaroxaban, est issu de la collaboration entre P� zer et Bristol-Myers Squibb, et est commercialisé au Canada depuis le 16 décembre 2011 sous le nom d’EliquisMD4.

Pharmacologie et mécanisme d’actionL’apixaban est un inhibiteur puissant, direct, hautement sélectif et réversible du facteur Xa libre et lié au caillot. Il inhibe aussi l’action de la prothrombinase. Ainsi, il permet de prévenir la formation d’un thrombus puisque l’inhibition du facteur Xa empêche l ’activation de la thrombine dans la cascade de la coagulation. La thrombine est responsable de la conversion du � brinogène en � brine dans cette cascade. Ultimement, la fibrine est responsable de l’activation plaquettaire et de la formation du thrombus. Contrairement à l’héparine non fractionnée (HNF) ainsi qu’aux héparines de faible poids moléculaire (HFPM), l’apixaban se � xe directement au facteur Xa et ne nécessite pas la présence d’antithrombine III pour agir sur cette cascade. On dit aussi qu’il est hautement sélectif puisque son a� nité pour le facteur Xa est de 30 000 fois supérieure à celle

avez-vous entendu

parler de...

Présentation du patient

Mme W. se présente à la pharmacie avec une ordon-nance pour son mari qui vient de quitter l’hôpital après avoir subi une chirurgie de remplacement de son genou gauche. Elle sait qu’il doit prendre un médicament pour « éclaircir » son sang. Le médecin lui a mentionné qu’il s’agit d’un nouveau médica-ment et cela l’inquiète un peu. Combien de temps devra-t-il le prendre ? Est-il sécuritaire ? Est-il rem-boursé par l’assurance médicaments ?

I Paramètres pharmacocinétiques des nouveaux anticoagulants oraux

Apixaban4 Rivaroxaban5 Dabigatran6

Tmax (heures) 3 à 4 2 à 4 1 à 3

Biodisponibilité (%) ~ 50 80 à 100 6,5

Volume de distribution (L) ~ 21 ~ 50 60 à 70

Liaison aux protéines 87 90-95 35plasmatiques (%)

Métabolisme CYP450 3A4 et 3A5 CYP450 3A4, 3A5 et 2J2 Hydrolyse de la forme etexilate (métabolites inactifs) (métabolites inactifs) en la forme active (promédicament) Substrat de la P-gp et BCRP Substrat de la P-gp et BCRP Substrat de la P-gp

T½ (heures) ~ 12 5 à 9 12 à 14

Élimination Rénale : 27 % Rénale : 66 % Rénale : 85 % Fèces : 73 % Fèces : 33 % Fèces : 6 %

Abréviations : P-gp = glycoprotéine P; BCRP = protéine de résistance au cancer du sein

Tmax (heures)max (heures)max 3 à 4 2 à 4 1 à 3

Volume de distribution (L) ~ 21 ~ 50 60 à 70

Biodisponibilité (%) ~ 50 80 à 100 6,5

Liaison aux protéines 87 90-95 35plasmatiques (%)

Métabolisme CYP450 3A4 et 3A5 CYP450 3A4, 3A5 et 2J2 Hydrolyse de la forme etexilate (métabolites inactifs) (métabolites inactifs) en la forme active (promédicament) Substrat de la P-gp et BCRP Substrat de la P-gp et BCRP Substrat de la P-gp

T½ (heures) ~ 12 5 à 9 12 à 14

Élimination Rénale : 27 % Rénale : 66 % Rénale : 85 % Fèces : 73 % Fèces : 33 % Fèces : 6 %

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avez-vous entendu

parler de...

des autres protéases de la coagulation4. Les principaux paramètres pharmacocinétiques de l ’apixaban et des nouveaux anticoagulants oraux sont résumés au tableau I 4-6.

Indications et essais cliniquesL’apixaban est actuellement indiqué au Canada

et en Europe pour la prévention de la TEV chez les adultes ayant subi une arthroplastie non urgente de la hanche ou du genou. Toutefois, l’Institut national d’excellence en santé et services sociaux (INESSS) n’a pas recommandé l’ajout de l’apixaban à la liste de médicaments pour cette indication en octobre 2012, puisqu’il ne satisfaisait pas aux critères pharmacoéconomiques lorsque comparé au rivaroxaban. Le refus a été réitéré en février 2013. Par ailleurs, l’apixaban a été approuvé par la FDA et Santé Canada en décembre 2012 pour la prévention des accidents vasculaires cérébraux et des embolies systémiques liées à la FA d’origine non valvulaire. La Société canadienne de cardiologie inclut la molécule parmi les anticoagulants oraux recommandés dans ses lignes directrices sur le traitement de la fibrillation auriculaire (FA)7. En octobre 2013, l’INESSS a recommandé l’ajout de l’apixaban à la liste des médicaments d’exception pour le traitement des individus qui présentent une FA d’origine non valvulaire et ne peuvent recevoir un traitement de warfarine ou de nicoumalone, ou qui n’atteignent pas les cibles thérapeutiques avec ces agents.

Prévention de la TEV après une chirurgie orthopédiqueL’utilisation de l’apixaban dans la prévention de la TEV a été évaluée au cours de trois essais cliniques de non-infériorité dans le cadre du programme ADVANCE (Clinical Research Trial to evaluate Apixaban Dosed orally Versus ANtiCoagulation with injectable Enoxaparin) dont les principaux résultats figurent dans le tableau II . La mesure primaire

d’efficacité comprenait la survenue de TVP symptomatiques ou non, d’embolies pulmonaires (EP) symptomatiques ainsi que d’une mortalité de toutes causes. Pour l’objectif secondaire en matière d’efficacité, on observait les thromboses symptomatiques ou le décès. Pour ce qui est de l ’innocuité, les hémorragies majeures constituaient la principale mesure8-10.

En somme, 11 659 patients ont été recrutés dans ces trois études de phase III multinationales, multicentriques, randomisées, menées à double insu et à groupes parallèles. La molécule a été testée chez une variété d’adultes, dont plusieurs de 75 ans ou plus, de faible poids (< 60 kg), obèses (indice de masse corporelle ⩾ 33 kg/m2) ou souffrant d’insuffisance rénale modérée à grave. Seule l’étude ADVANCE-1 a uti-lisé la posologie d’énoxaparine à laquelle on a recouru au Canada pour une arthroplastie (30 mg sc bid) lors de la comparaison avec l’apixaban. La première dose de chacun des traitements était administrée de 12 à 24 heures après l ’intervention. Dans les études ADVANCE-2 et ADVANCE-3, la première dose d’énoxaparine (40 mg sc une fois par jour, dose utilisée en Europe) était administrée entre 9 et 15 heures avant l’intervention, alors que l’apixaban était débuté 12 à 24 heures après l’arthroplastie8-10.

Les études ADVANCE ont démontré l’efficacité de l’apixaban sauf dans le cas de l’objectif primaire de l’étude ADVANCE-1, où le critère de non-infériorité par rapport à l’énoxaparine n’a pas été atteint. Rappelons que l’étude ADVANCE-1 est la seule qui ait comparé l’apixaban aux doses d’énoxaparine utilisées au Canada. Enfin, en ce qui concerne l’in-nocuité, aucune différence significative n’a été observée par rapport à l’énoxaparine pour ce qui est des saignements majeurs8-10.

Prévention de l’AVC en FADeux études cliniques multinationales de phase III, menées à double insu, à répartition aléatoire et avec groupes parallèles, ont évalué l’efficacité de l’apixaban dans le traitement de la FA chez des patients présentant au moins un facteur de risque additionnel. Les patients porteurs d’une prothèse valvulaire ou souffrant d’une maladie modifiant l’hémodynamie de façon significative, de même que les patients avec une clairance de la créatinine inférieure à 25 mL/min étaient exclus de ces études.

L’étude AVERROES a comparé l’apixaban (5 mg deux fois par jour) à l’aspirine (81 à 324 mg par jour) chez 5599 patients chez qui la thérapie avec un antagoniste de la vitamine K était contre-indiquée. Une faible proportion de patients (6,4 %) a reçu une dose ajustée d’apixaban, soit 2,5 mg BID, puisqu’ils présentaient au moins deux des trois caractéris-tiques suivantes : âge ⩾ 80 ans, poids ⩽ 60 kg ou créatinine sérique ⩾ 133 µmol/L. Le taux annuel d’AVC s’est avéré significativement plus bas dans le groupe apixaban (p < 0,001), et ce, sans augmentation statis-tiquement significative des saignements majeurs (p = 0,57)11. L’apixaban est le seul des nouveaux anticoagulants oraux à avoir fait l’objet d’une comparaison avec l’aspirine.

La deuxième étude, ARISTOTLE, comparait l’apixaban (5 mg deux fois par jour) à la warfarine (CoumadinMD) avec un rapport normalisé international (RNI) visé entre deux et trois. (Certains patients à plus haut risque de saignements [4,7 %] ont reçu une dose réduite d’apixaban [2,5 mg BID]). Dans cette étude menée à double insu chez 18 201 patients, l’apixaban s’est révélé non inférieur (p < 0,001) mais aussi supérieur (p = 0,01) à la warfarine pour la prévention des AVC hémorragiques ou ischémiques, ou des embolies systémiques. Le taux de saignements majeurs s’est avéré significativement plus bas (p < 0,001) dans le groupe apixaban par rapport au groupe warfarine12. De plus, la mortalité toutes causes confondues s’est avérée inférieure dans le groupe apixaban par rapport au groupe warfarine (p = 0,047)12. Le temps passé dans l’inter-valle thérapeutique pour le groupe warfarine était de 66 %, une propor-tion similaire à celle d’autres études de ce genre (67 % dans l’étude RELY [dabigatran] et 58 % dans ROCKET [rivaroxaban])13-14. Or, seul l’apixaban (dans l’étude ARISTOTLE) a démontré ce bénéfice sur la mortalité, en comparaison avec la warfarine.

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clinique de 2013 de lÕAssociation canadienne du diab•te pour

personnaliser le traitement et les objectifs thérapeutiques

2. comprendre les avantages dÕune prise en charge précoce et énergique

du diab•te

3. comprendre le r™le des agents de deuxi•me intention, y compris les

médicaments injectables comme recours éventuel

4. reconna”tre les obstacles courants à lÕutilisation des médicaments

injectables et aider les patients à surmonter ces obstacles

5. aider les patients à pratiquer adéquatement la technique dÕinjection

gr‰ce à la connaissance des principales caractéristiques des

dispositifs dÕinjection actuels

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Notons toutefois que le risque cardio-embolique était plus grand dans l’étude ROCKET (score CHADS2 moyen de 3,5) que dans ARISTOTLE, AVERROES et RELY (scores CHADS2 moyens de 2,1; 2,0 et 2,1 respecti-vement), ce qui rend di� cile la comparaison directe entre les études11-14.

E� ets indésirablesLes principaux e� ets indésirables rapportés à la suite de l’administration de l’apixaban dans les études ADVANCE, AVERROES et ARISTOTLE sont énumérés dans le tableau II . Au total, 11 % des patients ayant subi une arthroplastie ont présenté un ou plusieurs effets indésirables, les plus fréquemment rapportés étant les nausées, l’anémie, les contusions et l’hémorragie. L’apixaban ne semblait pas entraîner plus d’e� ets indésirables que les autres agents dans les études. De plus, contrairement au dabigatran, l’apixaban ne semble pas présenter d’e� ets gastro-intestinaux importants. Par ailleurs, dans l’étude AVERROES, l’aspirine était associée à plus d’infections et de désordres dans le système nerveux central, des résultats qu’on s’explique encore mal. En� n, il est impossible de se prononcer sur l’innocuité à long terme de l’apixaban, puisqu’il a été étudié pour des durées médianes de 60 et 89 semaines8-12.

Mise en garde et contre-indicationsÀ l’image des autres anticoagulants oraux, plusieurs mises en garde entourent l’utilisation de l’apixaban. On doit éviter de l’administrer en présence d’une hémorragie évolutive d’importance clinique ou de lésions à risque d’hémorragie (p. ex., infarctus cérébral au cours des six mois

Retour sur le cas clinique

Vous rassurez Mme X. Son conjoint devra prendre de l’apixaban pendant 14 jours maximum, incluant les doses reçues lors de l’hospitalisation. Mon-sieur X. devra le prendre deux fois par jour. L’apixaban est généralement bien toléré, mais il devra tout de même surveiller les signes de saignements anormaux. Enfin, certains régimes d’assurance privée remboursent l’apixaban, dont celui de ce monsieur.

Suivi et surveillance de la thérapie

■ Aucun monitorage de l’e� cacité n’est nécessaire.■ Une évaluation périodique (au moins deux fois par an) de la fonction

rénale devrait être e� ectuée a� n de réévaluer la dose adaptée à la FA (p. ex., 80 ans ou plus, insu� sance rénale, etc.).

■ Un suivi de la formule sanguine complète est souhaitable au minimum deux fois par an.

■ Une surveillance des saignements anormaux est nécessaire.

II Essais cliniques sur l’utilisation de l’apixaban dans la prévention de la TEV après une arthroplastie non urgente de la hanche ou du genou

Étude ADVANCE-18 ADVANCE-29 ADVANCE-310

Type d’arthroplastie Genou Genou HanchePopulation 3195 3057 5407Posologie Apixaban 2,5 mg PO BID 2,5 mg PO BID 2,5 mg PO BID

Énoxaparine 30 mg sc toutes les 12 h 40 mg sc toutes les 24 h 40 mg sc toutes les 24 hDurée de traitement 10 à 14 jours 10 à 14 jours 32 à 38 jours

ÉVALUATION DE L’EFFICACITÉ Objectif primaire : TEV de toutes formes et mortalité de toutes causes confondues

Apixaban 9,0 % (104/1157) 15,1 % (147/976) 1,4 % (27/1949)Énoxaparine 8,9 % (100/1130) 24,4 % (243/997) 3,9 % (74/1917)�Risque relatif - 38 % 64 %Valeur p NS < 0,0001 < 0,0001

Objectif secondaire : thromboses symptomatiques ou mortalité de toutes causes Apixaban 0,8 % (13/1157) 0,5 % (7/976) 0,1 % (4/1949)Énoxaparine 1,2 % (19/1130) 0,5 % (7/997) 0,4 % (10/1917)Risque relatif (IC 95 %) 1,46 (0,72 à 2,95) 1,00 (0,35 à 2,85) 0,40 (0,01 à 1,28)

ÉVALUATION DE L’INNOCUITÉ Saignements majeurs durant la période de traitement

Apixaban 0,7 % (11/1596) 0,6 % (4/1501) 0,8 % (22/2673)Énoxaparine 1,4 % (22/1588) 0,9 % (14/1508) 0,7 % (18/2659)Valeur p 0,05 0,30 0,54

Commentaires Dose d’énoxaparine utilisée Dose d’énoxaparine utilisée Dose d’énoxaparine utilisée en Amérique du Nord en Europe en Europe Énoxaparine débutée Énoxaparine débutée Énoxaparine débutée en postopératoire en postopératoire en postopératoire

Abréviations : PO = per os; SC = sous-cutané; BID = deux fois par jour; IC: intervalle de con� ance; NS = non signi� catif; TEV = thromboembolie veineuse

Type d’arthroplastie Genou Genou HanchePopulation 3195 3057 5407Posologie Apixaban

Durée de traitement 10 à 14 jours 10 à 14 jours 32 à 38 jours

Apixaban 9,0 % (104/1157) 15,1 % (147/976) 1,4 % (27/1949)Énoxaparine 8,9 % (100/1130) 24,4 % (243/997) 3,9 % (74/1917)�Risque relatif - 38 % 64 %Risque relatif - 38 % 64 %Risque relatifValeur p NS

Apixaban 0,8 % (13/1157) 0,5 % (7/976) 0,1 % (4/1949)Énoxaparine 1,2 % (19/1130) 0,5 % (7/997) 0,4 % (10/1917)Risque relatif (IC 95 %) 1,46 (0,72 à 2,95) 1,00 (0,35 à 2,85) 0,40 (0,01 à 1,28)

Apixaban 0,7 % (11/1596) 0,6 % (4/1501) 0,8 % (22/2673)Énoxaparine 1,4 % (22/1588) 0,9 % (14/1508) 0,7 % (18/2659)Valeur p 0,05 0,30 0,54

Commentaires Dose d’énoxaparine utilisée Dose d’énoxaparine utilisée Dose d’énoxaparine utilisée en Amérique du Nord en Europe en Europe Énoxaparine débutée Énoxaparine débutée Énoxaparine débutée en postopératoire en postopératoire en postopératoire

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préc é dent s ou at tei nte sp ont a né e de l’hémostase). La prudence est aussi de mise pour les patients ayant subi une intervention augmentant le risque d’hémorragie ou atteints d’une maladie telle qu’une maladie ulcéreuse gastrique évolutive ou une hypertension grave non contrôlée. Comme pour le rivaroxaban et

le dabigatran, aucun test de laboratoire (RNI, TCA, anti-Xa) ne permet d’évaluer l’effet thérapeutique. De plus, aucun antidote spécifique n’est disponible. Ainsi, l’hémostase chirurgicale ou la transfusion de plasma congelé constitue la première ligne en cas de complication hémorragique. L’administration d’un complexe prothrombinique recombinant (BeriplexMD) peut être envisagée si ces mesures sont insuffisantes et que l’hémorragie met la vie du patient en danger. Par contre, cette mesure n’a jamais fait l’objet d’un essai clinique et devrait être faite conjointement avec un hématologue. Contrairement au dabigatran, la dialyse ne peut être envisagée pour accélérer l’élimination de l’apixaban vu sa forte liaison aux protéines plasmatiques. Enfin, dans le cas où une intervention chirurgicale serait requise, on recommande l ’ interruption de l’administration de l’apixaban durant une période d’au moins 24 heures pour une chirurgie standard et pour au moins 48 heures dans le cas d’une intervention chirurgicale majeure ou chez un patient à risque accru d’hémorragie.

Certaines autres précautions doivent être respectées :n L’apixaban devrait être évité chez les patients en phase aiguë d’insuffi-

sance cardiaque, d’insuffisance respiratoire, d’infection ou de maladie inflammatoire (nécessitant une hospitalisation de trois jours ou plus), car il cause plus d’hémorragies majeures que l’énoxaparine dans les études.

n On devrait éviter d’ajouter l’apixaban à la thérapie médicamenteuse des patients recevant le prasugrel ou le ticagrélor, deux antiplaquettaires, en

raison des risques d’hémorragies possibles15 et du manque de données cliniques sur leur l’usage concomitant.

n En l’absence de données probantes, on déconseille aussi l’usage en pédiatrie ainsi que durant la grossesse et l’allaitement.

n L’administration d’apixaban devrait être évitée chez les patients dont la clairance est inférieure à 15 ml/min et chez les dialysés, puisqu’aucune donnée n’est disponible. En arthroplastie, l’apixaban doit être adminis-tré avec prudence chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave (clairance entre 15 et 29 l/min) en raison d’un risque hémorragique accru. Aucun ajustement n’est nécessaire chez les patients avec une clai-rance ⩾ 30 ml/min. De fait, l’apixaban est la molécule la plus sécuri-taire en insuffisance rénale parmi les nouveaux anticoagulants en rai-son de sa faible élimination rénale.

n On recommande une réduction de la dose à 2,5 mg BID chez certains patients âgés de 80 ans ou plus, traités pour une FA, et, en général, chez les patients présentant deux des caractéristiques suivantes : ⩾ 80 ans, ⩽ 60 kg, créatinine sérique > 133 µmol/L.

n L’apixaban est contre-indiqué en cas d’insuffisance hépatique grave (classe C de Child Pugh) ou d’hépatopathie s’accompagnant de coagu-lopathie et d’un risque d’hémorragie important. La prudence est de mise chez les patients ayant un taux d’enzymes hépatiques anormale-ment élevé puisqu’ils ont été exclus des études.

Interactions médicamenteusesComme l’apixaban est métabolisé majoritairement via le CYP3A4 et qu’il est également un substrat de la P-gp, l’administration concomitante d’in-hibiteurs puissants, tels que les antifongiques azolés (kétoconazole, itraco-nazole) ou les inhibiteurs de la protéase (ritonavir, nelfinavir ) est contre-in-diquée. Par contre, il ne serait pas nécessaire de modifier la dose d’apixaban lors de l’utilisation d’inhibiteurs faibles ou modérés comme le diltiazem ou le vérapamil. L’administration d’apixaban en concomitance avec un induc-teur puissant du CYP3A4 et de la P-gp comme la rifampicine, la phény-toïne ou le millepertuis doit être faite avec prudence. Par contre, il ne semble pas y avoir d’interaction significative avec la digoxine, autre subs-trat de la P-gp. Enfin, la prudence est également de mise chez les patients recevant des anti-inflammatoires non stéroïdiens ou de l’acide acétylsali-cylique, en raison d’un risque accru d’hémorragie.

Administration La posologie et les coûts de l’apixaban (excluant les honoraires du pharma-cien) ainsi que des autres anticoagulants utilisés pour les deux indications

Conseils aux patients

■ L’apixaban est un médicament qui permet d’éclaircir le sang afin d’évi-ter la formation de caillots.

■ Il est important de prendre ce médicament tous les jours, à raison de deux fois par jour, avec ou sans nourriture.

■ Si vous oubliez la dose, prenez-la dès que vous vous en rendez compte et poursuivez le traitement selon la posologie habituelle. Ne doublez jamais votre dose pour compenser.

■ N’arrêtez jamais votre traitement sans en parler d’abord à votre médecin. ■ L’apixaban peut causer des effets indésirables graves. Consultez un

médecin ou un pharmacien en cas de saignement anormal – présence de sang dans l’urine ou dans les selles, ou saignement de nez – ou d’ecchymoses apparues sans raison apparente.

■ Vérifiez avec votre pharmacien si l’apixaban peut interagir avec vos autres médicaments ou produits naturels.

■ Si l’apixaban doit être arrêté en vue d’une chirurgie ou d’une extraction dentaire, il est important de le reprendre le soir même de l’intervention, avec l’avis de votre médecin.

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contribuent à l’échec du traitement, ainsi que l’importance d’expliquer

ces problèmes aux patients;

2. connaître les pédiculicides topiques actuellement utilisés pour le

traitement des poux de tête ainsi que leur schéma d’application

approprié, leur effi cacité et leurs effets indésirables;

3. comprendre les lignes directrices de 2013 pour le traitement des poux

de tête publiées par l’Institut national de santé publique du Québec;

4. conseiller les patients sur les mesures à prendre pour éliminer les

poux de tête et utiliser correctement les pédiculicides topiques.

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IV Posologie et coûts de traitement

Médicament Posologie Coût approximatif Code de médicament d’exception à la RAMQ

ARTHROPLASTIE (DOSE INITIALE ADMINISTRÉE 12 À 24 HEURES APRÈS LA CHIRURGIE) Arthroplastie de la hanche Arthroplastie du genou (32 à 38 jours) (10 à 14 jours) Apixaban 2,5 mg po BID 146 $ 58 $ N/A Rivaroxaban 10 mg po DIE 99 $ 40 $ CV126 ou CV127 Énoxaparine 30 mg SC BID 350 $ 175 $ N/A

Médicament Posologie Coût approximatif Code de médicament (30 jours) d’exception de la RAMQ

FIBRILLATION AURICULAIRE Apixaban 5 mg po BID 125 $ N/A Dabigatran 150 mg po BID 96 $ CV155 Rivaroxaban 20 mg po DIE 85 $ CV155 Warfarine Selon RNI 35 $ N/A

Abréviations : po = per os; SC = sous-cutané; BID = deux fois par jour; RNI = rapport normalisé international; N/A = non applicable

III Principaux effets indésirables observés en fonction des essais cliniques

ADVANCE7-9 AVERROES14 ARISTOTLE15 Effets indésirables Apixaban Énoxaparine Apixaban Aspirine Apixaban Warfarine n = 5924 n = 5904 n = 2808 n = 2791 n = 9088 n = 9052 n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) Troubles gastro-intestinaux 153 (2,6) 159 (2,7) 68 (2,4) 69 (2,5) ND ND Troubles cardiaques ND ND 316 (11,3) 338 (12,1) 301 (3,3) 287 (3,2) Infection ND ND 117 (4,2) 148 (5,3)a 202 (2,2) 231 (2,6) Anémie 153 (2,6) 178 (3,0) ND ND ND ND Désordres SNC ND ND 85 (3,0) 183 (6,6)b ND ND Hémorragie 67 (1,1) 81 (1,4) 192 (6,9) 147 (5,3) 1942 (21,4) 2616 (28,9) Contusion 83 (1,4) 115 (1,9) 49 (1,8) 61 (2,2) 456 (5,0) 745 (8,2) Hémorragie postopératoire 54 (0,9) 60 (1,0) ND ND ND ND Élévation du taux de transaminases 50 (0,8) 71 (1,2) 42 (1,5) 49 (1,8) 169 (1,9) 168 (1,9)

Abréviations : ND = non disponible; SNC = système nerveux central; a : p = 0,045; b : p < 0,001

Opinion d’expert

L’apixaban s’inscrit dans la lignée des nouveaux anticoagulants oraux et pos-sède des caractéristiques pharmacocinétiques similaires à celles des autres agents (dabigatran et rivaroxaban). Cette nouvelle classe était très attendue pour pallier les contraintes liées à l’utilisation de la warfarine. Cependant, il n’existe actuellement aucun antidote pour renverser l’effet de ces agents. De plus, on ne dispose d’aucun test spécifique pour évaluer leur efficacité et leurs taux sériques. La prudence est donc de mise lors de l’utilisation de ces trois nouveaux agents : il importe de bien cibler les patients qui bénéficieront de ce traitement. Ainsi, tous les patients à risque élevé de saignements (dont ceux de plus de 80 ans) devraient continuer de recevoir de la warfarine.

De plus, il existe très peu de données quant à l’utilisation des nouveaux anticoa-gulants en association avec l’aspirine et les antiplaquettaires (clopidogrel, pra-sugrel et ticagrelor). Enfin, contrairement à la warfarine qui a une longue demi-vie,

il faut s’assurer de l’observance des patients avant d’instaurer un nouvel anticoa-gulant oral, car l’oubli d’une ou de plusieurs doses pourrait être catastrophique.

L’apixaban se distingue par une double élimination (rénale et fèces). Il s’agit de la seule molécule qui ait été étudiée et dont la sécurité ait été démontrée chez des patients présentant une clairance à la créatinine entre 15 et 30 ml/min. De plus, il a démontré un bénéfice significatif quant à la mortalité totale, comparativement à la warfarine, en présence de FA.

Les nouveaux anticoagulants oraux sont une nouvelle classe d’agents très prometteurs. En revanche, la warfarine demeure encore, malgré tout, une très bonne option de traitement. Aucune donnée actuelle n’appuie l’utilisation des nouveaux anticoagulants à grande échelle. Ainsi, les patients stables sous warfarine devraient continuer à prendre cet anticoagulant, à moins de contrainte médicale importante.

Isabelle Taillon, pharmacienne à l’Institut universitaire de cardiologie et de pneumologie du Québec

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reconnues sont énumérés au tableau IV . La molécule n’est actuellement pas remboursée par le régime public d’assurance médicaments du Qué-bec pour la prévention de la thromboembolie vei-neuse. Comme le dabigatran et le rivaroxaban, l’apixaban est remboursé à titre de médicament d’exception pour le traitement de la FA non valvu-laire, si l’ajustement du RNI est di� cile ou non disponible. En� n, les principaux conseils à prodi-

guer aux patients qui commenceraient un traite-ment sont exposés à la page précédente.

ConclusionL’avènement des nouveaux anticoagulants semble très prometteur en raison des nom-breuses limites que présente l’anticoagulo-thérapie par la warfarine. L’avantage majeur de ces nouvelles molécules réside dans l’absence de suivi de l’activité anticoagulante étant donné leur effet prédictible. Par ailleurs, leur début d’action rapide, leur courte demi-vie ainsi qu’un nombre plus faible d’interactions médicamen-teuses majeures méritent d’être mentionnés. L’apixaban est également plus cher que le riva-roxaban et doit être pris deux fois par jour, alors

que ce dernier béné� cie d’une administration uniquotidienne.

L’apixaban est l’agent dont l’élimination rénale est la moindre; il est donc plus sécuritaire pour les patients présentant une fonction rénale altérée. Malheureusement, les données sur l’innocuité d’une utilisation à long terme de l’apixaban et des autres anticoagulants oraux demeurent très limi-tées. Aussi, lors d’un oubli de la dose, l’e� et anti-coagulant de ces agents se trouve rapidement diminué, ce qui constitue un risque pour les patients qui n’observent pas leur traitement. En� n, l’absence de monitorage de l’e� cacité ainsi que d’antidote spéci� que à ces molécules est un inconvénient majeur à leur utilisation. La warfa-rine n’a donc pas encore perdu la bataille... ■

Les références portant un code de couleur indiquent au lecteur qu’il s’agit des références principales de l’article telles que choisies par l’auteure.

RÉFÉRENCES : 1. Institut canadien d’information sur la santé. Arthroplasties de la hanche et du genou au Canada – Statistiques annuelles de 2011 (données cliniques), Ottawa, ICIS, janvier 2012. 2. Geerts WH, Bergqvist D, Pineo GF, et coll. Prevention of venous thromboembolism: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8e édition). Chest 2008; 133 (Suppl 6): 381S-453S. 3. Le Heuzey JY. Antithrombotic treatment of atrial � brillation: New insights. Thromb Res. 2012; 130 (Suppl 1): 59-60. 4. P� zer Canada inc. et Bristol-Myers Squibb Canada. Monographie de EliquisMD (apixaban). Montréal (Canada); novembre 2012. 5. Bayer Inc. Monographie de XareltoMD (rivaroxaban). Toronto (Canada); juillet 2012. 6. Boehringer Ingelheim (Canada) Ltée. Monographie de PradaxMD (rivaroxaban). Burlington (Canada); janvier 2012. 7. Skanes AC, Healey JS, Carins JA, et coll. Focused 2012 update of the Canadian Cardiovascular Society atrial � brillation guidelines: Recommendations for stroke prevention and rate/rythm control. Can J Cardiol. 2012; 28(12): 125-36. 8. Lassen MR, Raskob GE, Gallus A, et coll. Apixaban or Enoxaparin for Thromboprophylaxis after Knee Replacement (ADVANCE-1). N Engl J Med. 2009; 361(6): 594-604. 9. Lassen MR, Raskob GE, Gallus A, et coll. Apixaban or Enoxaparin for Thromboprophylaxis after Knee Replacement (ADVANCE-2): A randomised double-blind trial. Lancet 2010; 375(9717): 807-15. 10. Lassen MR, Gallus A, Raskob GE, et coll. Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip replacement (ADVANCE-3). N Engl J Med. 2010; 363(26): 2487-98. 11. Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, et coll. Apixaban in patients with atrial � brillation (AVERROES). N Engl J Med. 2011; 364(9): 806-17. 12. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, et coll. Apixaban versus warfarin in patients with atrial � brillation (ARISTOTLE). N Engl J Med. 2011; 365(11): 981-92. 13. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et coll. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial � brillation (RE-LY). N Engl J Med. 2009; 361(12): 1139-51. 14. Patel MR, Maha� ey KW, Garg J, et coll. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial � brilation (ROCKET AF). N Engl J Med. 2011; 365(10): 883-91. 15. Alexander JH, Becker RC, Bhatt DL, et coll. Apixaban, an oral, direct, selective factor Xa inhibitor, in combination with antiplatelet therapy after acute coronary syndrome: Results of the Apixaban for Prevention of Acute Ischemic and Safety Events (APPRAISE) trial. Circulation 2009; 119(22): 2877-85.

4. Parmi les énoncés suivants, lequel est faux ?A L’apixaban est actuellement indiqué o� ciellement au Canada pour

la prévention de la TEV chez les adultes ayant subi une arthroplastie urgente de la hanche ou du genou.

B L’apixaban s’avère moins coûteux que l’énoxaparine lorsqu’il est utilisé pour la prévention d’un événement thromboembolique à la suite d’une chirurgie orthopédique.

C Les principaux e� ets indésirables rapportés lors des études sur l’apixaban sont les nausées, l’anémie, les contusions et l’hémorragie.

D La posologie recommandée de l’apixaban à la suite d’une arthroplastie de la hanche ou du genou est de 2,5 mg deux fois par jour, alors qu’en FA elle est de 5 mg deux fois par jour.

E L’apixaban devrait être évité chez la population de 18 ans ou moins puisque l’innocuité et l’e� cacité n’ont pas été étudiées.

5. Parmi les énoncés suivants, lequel est vrai ?A L’apixaban est un inhibiteur direct, hautement sélectif et irréversible

du facteur Xa. B L’apixaban est éliminé majoritairement par voie rénale après

son métabolisme via le cytochrome P450 3A4. C L’apixaban devrait être évité d’emblée chez tous les patients

avec une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min. D La durée de traitement de l’apixaban lors d’une arthroplastie totale

de la hanche est de 32 à 38 jours.E L’apixaban doit être administré avec de la nourriture a� n

d’améliorer son absorption orale.

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