Viernes 10 de octubre, 2008.Dra. Laura López

La doctora mencionó que en las clases de antidepresivos se vio como fuente un libro llamado “Clinical Pharmacology”, pero que el nombre correcto del libro es “Applied Therapeutics the Clinical Use of Drugs, 7th Edition, 2001”.

La caja cuenta con Venlafaxina, la cual sólo especialistas pueden prescribir, está restringido a un protocolo.

Recuerdan que hay varios tipos de convulsiones: Convulsiones generalizadas

Tónico - clónicas (gran mal) Ausencias (pequeño mal) Otros tipos (tónicas, clónicas, mioclónicas)

Convulsiones Parciales Parciales simples Parciales complejas Convulsiones parciales con generalización secundaria

Tipo de Convulsión

Características Tx convencional Tx recientemente desarrollado

Convulsiones parciales

Parciales simples

Manifestaciones diversas determinadas por la región de la corteza activada por la convulsión.Duración aprox 20-60s.Clave: Se preserva estado de conciencia

CMZFenitoínaValproato

GabapentinaLamotriginaLevetiracetamTiagabinaTopiramatoZonisamida

Parciales complejas

Conciencia alterada que dura de 30s a 2 min, asociada con movimientos sin sentido como retorcerse las manos.

CMZFenitoínaValproato

GabapentinaLamotriginaLevetiracetamTiagabinaTopiramatoZonisamida

Parcial con generalización secundaria a convulsión tónico clónica

Convulsión parcial simple o compleja que evoluciona a una convulsión tónico clónica con pérdida de la conciencia y contracciones sostenidas de

CMZFenobarbitalFenitoínaPrimidonaValproato

GabapentinaLamotriginaLevetiracetamTiagabinaTopiramato

los músculos de todo el cuerpo seguidas de periodos de contracción muscular alternado con periodos de relajación

Zonisamida

Recuerden que en las parciales simples se preservaba el estado de conciencia y dependía de la región de la corteza que era activada, así eran los síntomas. En las parciales complejas había una alteración en la conciencia y la memoria, está es aquella convulsión de los automatismos y estaba precedida por un aura, que podía ser de muchos tipos, como alucinación virtual, olfatoria y vértigo. Se puede ver que el tratamiento que se utiliza para ambas es el mismo. La parcial con generalización secundaria, que comenzaba como una de las anteriores, pero después, se convertía en una tónica-clónica, que había una contracción sostenida en la fase tónica y después periodos de contracción que se alternaban con periodos de relajación en la fase clónica. El tratamiento incorpora nuevos fármacos, como el Fenobarbital (FBT) y Primidona. Pero, básicamente el manejo es el mismo; o sea, una persona que pudiera presentar varios tipos de convulsiones, con el Valproato podría ser suficiente.

Convulsiones Generalizadas

Ausencias Inicio abrupto de pérdida de conciencia asociado con mirada fija y cese de las actividades que se realizaban. Duración aproximada 30s

EtosuximidaValproato

Lamotrigina

Convulsión mioclónica

Contracción shock-like breve (tal vez un s) de los músculos que puede estar restringida a una parte de una extremidad o podría ser generalizada.

Valproato LamotriginaTopiramato

Convulsión Tónico-clónica

Descrita en parcial con generalización secundaria a convulsión tónico clónica pero no es precedida por una convulsión parcial

CMZFenobarbitalFenitoínaPrimidonaValproato

LamotriginaTopiramato

En las generalizadas están las ausencias, había un periodo de pérdida de conciencia, que era muy breve. Se utiliza Etosuximida y Valproato (otra vez como uno de los que tiene mayor espectro).En las convulsiones mioclónicas hay una contracción que es muy breve y que podría ser restringida a una parte de una extremidad o ser más generalizada. Y otra vez el Valproato muestra ser efectivo.

En las convulsiones tónico-clónicas hay contracción de los músculos y luego periodos de contracción-relajación, pero no es precedida por una convulsión parcial. El tratamiento es el mismo de las convulsiones parciales con generalización secundaria (1era línea).

Una compañera había preguntado qué relación tienen los tics con las convulsiones. La doctora encontró que los tics no son producto de potenciales de acción de alta frecuencia, de una convulsión. La teología todavía no está muy clara, se cree que está relacionado a una alteración en la transmisión dopaminérgica. Entonces el tratamiento para los tics es Haloperidol. Se podría utilizar CMZ, pero básicamente se usan antipsicóticos típicos y la eficacia de los atípicos no se conoce. Los tics pueden ser consecuencia de algún daño cerebral y afectar la vida normal del paciente. Tienen una aparición en la niñez y podrían desaparecer en la etapa adulta. Hay algunos tics cuya terapia es congnitivo-conductual, a nivel psicológico, y se mejora.

Algoritmo del manejo de la epilepsia:A la persona se le diagnostica la epilepsia, después empieza un tratamiento con anticonvulsivantes, que se escogen dependiendo del tipo de convulsión que presente. Si se eliminaron las convulsiones, hay que evaluar si hay efectos adversos intolerables. Si no los hay, se mantiene el tratamiento. Si hay efectos adversos que no se toleran, tendríamos que disminuir la dosis de los anticonvulsivantes o en algunos casos añadir un 2ndo anticonvulsivante. Luego, si está libre de convulsiones y no tiene efectos adversos intolerables, entonces abordamos disminuyendo la dosis del 2ndo anticonvulsivante y verificamos la adherencia. En el otro caso, si se está libre de convulsiones y se tienen efectos adversos intolerables, entonces hay que disminuir la dosis. Si no se tienen efectos adversos intolerables y el paciente tiene una calidad de vida óptima, entonces continuamos con el tratamiento, que podría ser más de 2 años. Después de 2 años se considera la suspensión. Un tratamiento anticonvulsivante inicia y se elimina gradualmente, para hacer más tolerables los efectos adversos.

Mecanismos de acción de los fármacos:1. Inhibición de canales de Na+, lo que reduce la frecuencia de los potenciales de

acción2. Potenciación de la inhibición producida por GABA3. Inhibición de canales de Ca2+, lo que elimina o disminuye la liberación de

neurotransmisores (NTs)4. Inhibición del efecto producido por glutamato

En la inhibición de canales de Na+, se inhiben más cuando la célula está despolarizada y por eso se dice que es un efecto selectivo. Todos los efectos o la influencia del medicamento no es sobre el shock epiléptico, el cual se da donde están las neuronas hiperexcitables generando potenciales de acción. Los medicamentos actúan en las neuronas que lo propagan, que son neuronas normales. Para que los anticonvulsivantes

funcionen el canal tuvo que haber sido abierto, es decir, la neurona tuvo que haber sido despolarizada, y entonces lo que hacen es pegarse al canal e inactivarlo.

En cuanto a la potenciación de la inhibición GABAérgica, ya saben del efecto que tiene GABA sobre el SNC, entonces podríamos tener acción sobre estos niveles:

Aumentando la síntesis de GABA y su liberación Potenciando el efecto de sus receptores, que es lo que hacen las BZD y los

barbitúricos Inhibir su degradación Impedir su recaptura

Hay más de 5 tipos de canales de Ca2+ y es importante que los canales T son los que están relacionados con las ausencias. Los únicos que actúan sobre canales T son Valproato y Etosuximida (tratamiento de elección para ausencias).

También podríamos inhibir la excitación que produce el glutamato, disminuyendo su liberación o bloqueando el receptor de NMDA, que eso lo hace el Carbamato.

Vamos a ver los antiepilépticos de acuerdo con su generación (lo importante es conocer las características):

Patentes de Fenitoína: Epamin y Dilantil, que se pueden encontrar en la caja. No hay Etosuximida en CR. También se encuentran en la caja y farmacias de comunidad: CMZ es Tergretol, Valproato es Epival y el Clonazepam (BZD que más se utiliza) es Rivotril.Con respecto a los nuevos, la Gabapentina es Neurontin, la Pregabalina es Lyrica y la Lamotrigina es Lamictal. Gabapentina y Pregabalina los encuentran en farmacias de comunidad, al igual que Vigabatrina y Lamotrigina. La Oxcarbazepina es Trileptal y Topiramato es Topamax, también en farmacias de comunidad. Además, hay azetazolamindas y corticoesteroides, y Tiagabina y Zonisamida no.

LOM = Lista oficial de medicamentos, los medicamentos que tiene la caja.Hay ciertas categorías para prescribir los medicamentos. Los que son N pueden ser prescritos por un médico general, en un EBAIS, por ejemplo. Tenemos la Fenitoína, el Clonazepam y el FBT. Los que son E son sólo de un especialista, como la CMZ, la Lamotrigina, la Primidona, la Bigabatrina está restringida a un protocolo. Como pueden ver, ahí están todos, pero el acceso no es igual.

Clásicos de 1era generación

1) FENOBARBITAL (FBT)Ya uds. conocen el mecanismo de acción de los barbitúricos: aumentar el tiempo de apertura de canales de Cl-, produciendo hiperpolarización. En altas dosis inhibe canales de Na+ y Ca2+ (L y N). Abarca varios mecanismos que se proponen para el manejo de las convulsiones.

Recuerden que inhibir canales de Na+ produce una mejoría en las convulsiones generalizadas y en los canales T de Ca2+, producen mejoría en ausencias.La acción sobre otros canales de Ca2+ podría mejorar convulsiones parciales, igual que los de Na+.

A pesar de que se dice que es seguro en niños, puede causar un problema de aprendizaje. Por mucho tiempo se utilizó el FBT para convulsiones febriles y para manejo agudo, no tanto crónico. Los barbitúricos están en desuso porque generan alteraciones en el comportamiento, pero el FBT fue el 1ero efectivo y era uno de los más seguros que había. Era eficaz, barato y relativamente seguro, por eso se utilizaba.

Farmacocinética Absorción vía oral completa, pero lenta ~50% (40-60%) de unión a proteínas y otros tejidos Principalmente tiene metabolismo hepático (CYP 2C9 principalmente), pero tiene un poco de eliminación renal (25%). Es importante ver si el paciente tiene insuficiencia hepática o renal, entonces se debe monitorear, se puede considerar bajar las dosis o no usarlo por completo, dependiendo del caso. Es inductor enzimático. Interacciona con los fármacos que se metabolizan por isoenzimas del citocromo (UGT y subfamilias, CYP 2C y CYP 3A). Por ejemplo, el FBT podría metabolizar de forma más rápida los anticonceptivos orales (ACO), entre otros.

Una de las ventajas que posee, es que tiene una capacidad máxima como anticonvulsivante en dosis menores a las que se requiere en su uso como hipnótico (es 1ero anticonvulsivante y luego hipnótico).

Efectos adversos (EA) Sedación, sobre todo al inicio de la terapia y se desarrolla tolerancia Nistagmo y ataxia con dosis mayores Puede producir cambios conductuales: niños hiperactivos e irritables;

agitación y confusión en ancianos Rash y otras manifestaciones alérgicas Hipoprotrombinemia, que produce al final hemorragias. Recuerden

que la protrombina se convierte en trombina, que activa el fibrinógeno que se convierte en fibrina, la cual produce que se tape el coágulo.

Anemia megaloblástica porque el FBT produce: Depleción de ácido fólico (se debe consumir para que no se dé

anemia) Depleción de vitamina K, por lo cual se han visto hemorragias

en niños cuyas madres consumieron FBT. Con esto se recomienda en el último mes del embarazo administrar Vit. K. La Vit. K se sintetiza a nivel intestinal, por bacterias intestinales, entonces habría que ver la evolución del paciente para decidir si es necesario que la consuma.

Produce disminución en la absorción de Vit. D y Ca2+, así puede producir desmineralización ósea

Aplicaciones terapéuticasTodos los tipos de convulsiones, excepto ausencias y mioclonías porque hay reportes de que podrían empeorar.

InteraccionesDebido a que es un inductor enzimático.Cuando se consume con ácido valproico, las concentraciones de FBT aumentan hasta un 40%, lo que también aumenta los EA.

Otros aspectos de monitoreoNo existe relación entre la concentración plasmática y los resultados terapéuticos. Sí hay una concentración plasmática que podría ser la deseada, pero no necesariamente significa que va a tener resultado terapéutico porque también se presenta tolerancia, entonces cada vez se va a requerir de una dosis mayor para el efecto terapéutico.

Este anticonvulsivante también podría producir el síndrome fetal por anticonvulsivantes, lo que implica niños que pueden nacer con malformaciones, sobretodo a nivel de la cara, que pueden tener algún grado de atraso psicomotor o de crecimiento (no es el único que lo puede producir). Por ello, es preferible no utilizarlo en embarazo. En las mujeres con epilepsia, lo ideal es utilizar monoterapia y en la menor dosis eficaz. Una vez que ha quedado embarazada se recomienda continuar con el tratamiento porque el riesgo de convulsiones es muy alto, por los cambios hormonales que la paciente está experimentando. El beneficio que se obtiene es mucho mayor que el riesgo teratógeno de estos medicamentos. Además, una madre con convulsiones también puede tener efectos, como un aborto y usualmente son niños de bajo peso.

2) FENITOÍNA También se conoce como Difenilhidantoína No funciona para ausencias y mioclonías (= que FBT), ni en

convulsiones febriles Es efectiva para convulsiones parciales y generalizadas Se ha visto que suprime completamente la fase tónica de la

convulsión generalizada, pero podría exacerbar o prolongar la fase clónica Una ventaja es que no produce sedación a dosis ordinarias

Mecanismo de acción Bloquea canales de Na+ voltaje dependientes y con esto limita el

disparo repetitivo de potenciales de acción Activa una Na+/K+ ATPasa, lo que hace es recobrar el equilibrio

iónico que se había perdido por las numerosas despolarizaciones que las neuronas estaban experimentando

En altas dosis inhibe canales de Ca2+

Farmacocinética Absorción es lenta, pero es completa Los alimentos aumentan su absorción o la velocidad de absorción Se debe tener cuidado porque si se administra IV puede precipitar Hay una prodroga que se llama fosfenitoína, que es soluble y a nivel

hepático se transforma en fenitoína (no hay en CR) Tiene alta unión a proteínas Metabolismo hepático (CYP 2C9/10 y 2C19). El metabolismo de la

Warfarina se ve alterado porque comparten la misma vía metabólica Inductor enzimático (CYP3A4) (= que FBT). También cuidado con

ACO Se secreta en leche materna Tiene un metabolismo saturable, no es lineal. Los niños podrían

tener un metabolismo todavía más lento, entonces podría acumularse una cantidad mayor de fenitoína. Llega un momento en que no se da relación de que a mayor dosis, más metabolismo, sino que llega a un momento donde se satura y se obtienen concentraciones plasmáticas altísimas a una dosis específica. Por ejemplo, a bajas dosis la eliminación de la fenitoína puede ser de 15 h y en dosis altas 120 h.

Efectos teratógenos También produce síndrome fetal por anticonvulsivantes

EA Generalmente es bien tolerada. Los EA se ven con el uso

prolongado o cuando se consiguen concentraciones plasmáticas >20mg/L. Nistagmo sin diplopía Disartria Alteraciones coordinación Ataxia Visión borrosa y diplopía Síntomas gastrointestinales (GI) como náuseas y vómito Somnolencia Encefalopatía con alteraciones cerebelosas y troncoencefálicas,

podría haber alteración de la conciencia Alteraciones endocrinas porque produce:

Inhibición de la liberación de la hormona antidiurética (ADH) Inhibe secreción de insulina (contraindicado en diabetes)

Al igual que el FBT produce: Depleción de ácido fólico Depleción de Vit. K → problemas a nivel de coagulación Disminución de Vit. D y Ca2+ → desmineralización ósea

En altas dosis puede producir convulsiones y coma

También hay efectos no relacionados con la dosis como: Movimientos anormales Hiperplasia gingival, que se piensa que es por una alteración del

metabolismo del colágeno. Al paciente se le da como consejo una adecuada higiene oral

Hipocalcemia y depleción de ácido fólico (ya mencionado) Con cierta frecuencia reacciones de hipersensibilidad como

exantema, incremento de transaminasas, reacciones idiosincráticas graves como el síndrome de Stevens-Johnson, el cual es una reacción en piel muy severa que podría comprometer a otros órganos internos. Se debe dar terapia antibiótica, para manejo de dolor y suspender medicamento que se lo provocó

Si se administra IV podría producir flebitis, hipotensión y alteraciones cardíacas como arritmia, entonces se recomienda que la velocidad de infusión sea <50 mg/min

Aplicaciones terapéuticas Epilepsias parciales Epilepsias generalizadas Síndrome Lennox Gastaut: los niños presentan varios tipos de convulsiones y pobre

desarrollo psicomotor Hay médicos que cuando un paciente muestra un traumatismo craneoencefálico,

neurocirugía, entonces le administran un tratamiento profiláctico con anticonvulsivos y la fenitoína podría ser una de las opciones

Interacciones CYP 2C9/10 CMZ FBT Valproato

3) PRIMIDONAEs otro de los fármacos que tiene la caja.Se metaboliza y por medio de un proceso oxidativo se convierte en FBT y por fisión del anillo se convierte en éster, que vamos a abreviar con el nombre PEMA. El efecto antiepiléptico principal es por el FBT. Concentraciones plasmáticas se hace en términos se FBT y no de Primidona.

Mecanismo de acciónIgual que el del FBT: GABA, a altas dosis Ca2+ y Na+.Se cree que el PEMA tiene el mismo mecanismo que el de la fenitoína: canales de Ca 2+ y Na+, y Na+/K+ ATPasa

Farmacocinética Absorción oral lenta y completa

Primidona como tal tiene poca unión a proteínas, recuerden que el FBT tenía como un 50%

Metabolismo hepático (50%) y excreción renal (50%), entonces hay que tener cuidado con pacientes con enfermedad renal y hepática porque podría acumularse

Primidona t1/2 6-8h PEMA t1/2 8-12h FBT t1/2 ~99h (el efecto es por el FBT)

EA Similar a FBT: depleción de Ca2+, hipoprotrombinemia, con alteraciones en el

comportamiento Trastornos TGI, vértigo Como tiene FBT es un inductor enzimático

Aplicaciones terapéuticas (mismas que FBT) Convulsiones generalizadas tónico-clónicas, parciales y en convulsiones febriles Para parciales complejas se han visto más efectivas la CMZ y fenitoína

Interacciones Similar a FBT: inductor enzimático (ACO) Interacción con otros anticonvulsivantes Fenitoína y CMZ provocan paso de Primidona a FBT, ya que son inductores

enzimáticos (apuran metabolismo de Primidona)

**Puede preferirse el uso de este medicamento, ya que tiene efecto por el FBT y el PEMA también tiene su aporte. Además, el FBT como tal tiene un alto metabolismo hepático, en cambio la Primidona puede evaluarse en pacientes que tengan alguna alteración hepática (presenta sólo 50% de metabolismo hepático) y tiene baja unión a proteínas.

Clásicos de 2nda generación

1. CARBAMAZEPINA (CMZ) → Tegretol

Mecanismo de acción Actúa inhibiendo los canales de Na+, lo que es bueno para controlar

convulsiones generalizadas y parciales (aplicación terapéutica) En altas dosis inhibe canales de Ca2+

Farmacocinética Absorción lenta e incompleta 75% unión a albúmina Metabolismo hepático CYP3A4 (igual que los otros anticonvulsivantes)

Autoinductor enzimático (CYP2C, CYP3A y UGT), o sea, su t1/2 pasa de 30 a 15 h en 2 semanas. También es inductor del metabolismo de otros anticonvulsivantes

Metabolito activo 10,11-epoxicarbamazepina Es un 30% de la CMZ, pero cuando se administra junto con

fenitoína, por ser un inductor enzimático, acelera el metabolismo de la CMZ, entonces podría ser de hasta un 80%

Metabolizado y excretado como glucurónido

EA En general es bien tolerada Sobretodo al inicio del tratamiento tiene efectos de náuseas, mareo,

somnolencia, diplopía e incoordinación Con altas dosis podría convertirse en vértigo, ataxia, diplopía,

somnolencia, incrementar efectos GI (náuseas, vómito), astenia, hiponatremia y produce secreción inadecuada de ADH, por lo que tiene efecto antidiurético, por lo que hay que tener mucho cuidado en pacientes con enfermedad renal.

Puede producir exantemas (= que fenitoína), aumento de las transaminasas y reacciones de hipersensibilidad cutáneas graves, como es síndrome de Stevens-Johnson. Además de anemia y hepatitis.

Muchos pacientes al inicio del tratamiento presentan leucopenia (~10%), pero sólo el 2% persiste, efecto frecuente.

Aplicaciones terapéuticas Antiepiléptico, antimaniaco (en trastorno bipolar) y analgésico (mismo

mecanismo como anticonvulsivante, sólo que actúa inhibiendo transmisión de las vías del dolor)

Convulsiones tónico-clónicas y parciales En algunos pacientes puede empeorar las ausencias y las mioclonías No en convulsiones febriles

Para convulsiones febriles se utiliza principalmente FBT, BZD y el valproato se puede emplear como terapia de mantenimiento.

InteraccionesEs un inductor enzimático, por lo que interacciona con ACO. La Primidona, el FBT y la fenitoína, que son inductores, aumentan su metabolismo. Interacciona con otros anticonvulsivantes (valproato, lamotrigina, topiramato) y otros medicamentos (Haloperidol, Eritromicina (AB macrólidos), Cimetidina, Fluoxetina, Corticoides, Ciclosporina, Anticoagulantes, Li). Con el Li se ha visto que la combinación podría producir un aumento de efectos neurotóxicos del Li.

Si una mujer sufre de convulsiones y no quiere quedar embarazada se le debe dar una terapia con anticonceptivos de alta dosis y un mecanismo de barrera

2. Valproato → Epival

Ácido n-dipropilacético

Mecanismo de acción Canales de Na+ voltaje dependientes Induce reducciones de las corrientes de calcio (T) In vitro estimula la enzima que sintetiza GABA (ácido glutámico

descaboxilasa) e inhibe enzimas que la degradan o metabolizan (GABA transaminasa y succinil semialdehido deshidrogenasa)

Farmacocinética Absorción rápida y completa Se retrasa su absorción con alimentos Unión a proteínas 90% Metabolismo hepático 95%, 5% orina → CYP2C9/19, UGT Tiene metabolitos activos que son hepatotóxicos y teratogénicos t1/2 15h (cuando se utiliza con otros antiepilépticos disminuye)

Tiene como ventaja que no es inductor enzimático y como tiene un amplio espectro funciona para una amplia mayoría de las convulsiones.

EA Trastornos GI (iniciar terapia de forma gradual) Aumento de peso (produce aumento del apetito), alopecia, temblor, agitación,

ataxia y sedación Aumenta transaminasas, trombocitopenia (lo que se traduce en hemorragias),

hepatitis grave, encefalopatía y pancreatitis Teratogénico

Aplicaciones terapéuticas Ausencias Mioclonías Parciales Tónico-clónicas Prevención de convulsiones

febriles, NO para el manejo agudo

Síndrome Lennox Gastaut

Síndrome de West: encefalopatía en la niñez, que se acompaña con trastornos en el encefalograma, espasmos y retraso en el crecimiento y psicomotor

Trastorno bipolar (TB) Como analgésico en neuralgias y

migrañas

Interacciones: con anticonvulsivantes que puedan inducir su metabolismo FBT

Lamotrigina: el Vaproato inhibe su glucuronidación, lo cual aumenta su concentración, por lo cual habría que disminuir la dosis hasta la mitad o un poco más.

Fenitoína CBZ Alcohol, BZD o BBT Primidona Salicilatos

3. BZDUstedes llenan el cuadro de BZD, ya las conocen…

Nuevos

1. Gabapentina (Neurontin) y Pregabalina (Lyrica)

Son aa análogos de GABA NO actúan directamente sobre el receptor de GABA, no son como BBT o BZD Para entrar al SNC utilizan transportadores de aa

Mecanismo de acción Su mecanismo no es conocido, pero se sabe que aumentan la liberación de

GABA Se unen a la subunidad α2δ de canales de Ca2+ voltaje dependientes (L)

bloqueo de canales de Ca2+

Actúan presinápticamente para disminuir la liberación de glutamato

Farmacocinética No se metaboliza en humanos No se une a proteínas Se excreta sin cambios orina Gabapentina: t1/2 4-6h Pregabalina: t1/2 4,5-7h

**Muy buenas características, por lo que son excelentes fármacos para emplear como coadyuvantes. Sólo hay que tener cuidado en enfermedad renal.

En el manejo de las manías, en personas con enfermedad hepática, se estaba proponiendo la Gabapentina como 1era línea; aunque la eficacia como antimaniaco no está completamente comprobada.

EA: Somnolencia, ataxia y fatiga → se presentan de medias a moderadas.

Interacciones: Insignificantes (con otros anticonvulsivantes)

Aplicaciones terapéuticas Como coadyuvantes principalmente Gabapentina: Convulsiones parciales (simples, complejas o con o sin

generalización secundaria) cuando se utiliza junto con otro anticonvulsivante. Tónico – clónicas con dosis mayores a 2400mg/d. Dolor crónico, migraña, TB y dolor neuropático la Pregabalina

principalmente. Pregabalina: se utiliza como coadyuvante en parciales con o sin

generalización secundaria Dolor neuropático

2. Lamotrigina

Mecanismo de acción Retrasa la recuperación de los canales de Na+ voltaje dependientes porque los

bloquea. Por esto puede ser útil en convulsiones generalizadas y parciales Inhibe de la liberación de glutamato Podría actuar sobre canales de Ca2+ activados por voltaje. No se habla

específicamente de inhibición de canales T, por lo que no es 1era línea para manejo de ausencias

Farmacocinética Absorción completa en TGI Metabolismo principalmente glucuronidación, que es inhibida por Valproato t1/2 15-30h

Interacciones: con anticonvulsivantes inductores Fenitoína CMZ FBT Valproato

EA Mareo Ataxia Visión borrosa o doble Nauseas y vómito Reacciones de hipersensibilidad tipo rash: igual que Fenitoína y CMZ Síndrome de Stevens-Jonhson y coagulación intravascular diseminada

(coagulopatía, donde se presentan microtrombos y pueden dañar muchos órganos)

Somnolencia

Aplicaciones terapéuticas

Parciales con generalización secundaria a Tónico-clónicas Lennox-Gastaut (1era línea Etosuximida) Parciales Mioclónicas Ausencias (1era línea Valproato y Etosuximida) Como monoterapia o coadyuvante

El problema con los anticonvulsivantes es que interaccionan mucho, entonces hay que empezar a monitorizar al paciente, ir probando dosis pequeñas, estarles midiendo concentraciones plasmáticas de los medicamentos, hasta llegar el momento en que se tiene el mayor efecto clínico y beneficio terapéutico óptimo, con la menor cantidad de EA.

3. Vigabatrina (como genérico en caja)

Actúa también relacionado con GABA γ-vinil-GABA Aumento de dosis, no aumento de actividad

Mecanismo Inhibe de forma irreversible la GABA transaminasa, la que metaboliza GABA Aumenta disponibilidad de GABA Facilita liberación de GABA en ciertas estructuras

Farmacocinética Absorción buena VO No se une a proteínas Excreción urinaria completamente, entonces no tenemos problema de metabolismo t1/2 5-8h

EA Sedación, fatiga, mareo Cefalea Confusión, ataxia Diplopía Aumento de peso Alteración del comportamiento, algo similar a lo que ocurre con el FBT

Aplicaciones terapéuticas Como coadyuvante Parciales No útil en ausencias y puede mejorar o empeorar las mioclonías Generalmente se utiliza en politerapia, para pacientes que han sido refractarios a otros

tratamientos

Síndrome de West: opción más eficaz

Interacciones: No sobre el metabolismo de otros fármacos y otros fármacos no afectan su eliminación

4. Acetazolamida

Inhibidor de anhidrasa carbónica, que se va a ver en tema de diuréticos.

MecanismoNo está del todo elucidado para el manejo de convulsiones, pero se cree que tiene que ver con una acumulación de CO2 en el cerebro, que produce un bloqueo del transporte de aniones, lo que se traduce en el bloqueo en la propagación de las crisis y elevan el umbral de activación.La anhidrasa carbónica lo que hace es convertir el ácido carbónico en CO2 y H2O. Acumulación de CO2 se cree estar relacionado con evitar la propagación de potenciales de acción de alta frecuencia.

Eficacia moderada Genera tolerancia, por lo que está es desuso Coadyuvante en mioclonías y ausencias EA : Mínimos cuando se usa en dosis moderadas por periodos limitados

5. Hormona adrenocorticotropina (ATCH) y corticoesteroides

Mecanismo desconocido En pacientes con pobre respuesta al tratamiento

o Síndrome de Westo Lennox Gastaut

De manera IM se administra hormona VO se puede usar la prenidsona Se pueden utilizar como coadyuvantes, sobretodo tras el fracaso de otras terapias Están siendo sustituidos

EA Síndrome Cushing: se hace cara redonda, como una joroba, se acumula la grasa a nivel

central y viene acompañado de otras alteraciones metabólicas (aumento de glicemia, alteración de presión arterial)

Irritabilidad Hipertensión Sepsis Glucosuria

Trastornos electrolíticos Insuficiencia cardiaca

**Los corticoesteroides tienen efecto inmunosupresor

6. Oxcarbamazepina

Cetoanálgo de CMZ Prodroga A nivel hepático se transforma en su metabolito activo: 10,11-

dihidroxicarbamazepina Este análogo no produce autoinducción enzimática como lo hacía la CMZ,

entonces tiene perfil favorable

Mecanismo: Desconocido, aunque puede estar relacionado al mecanismo de acción de la CMZ (inhibición de canales de Na+, a nivel de canales de Ca2+)

Farmacocinética Absorción rápida y completa Concentración máxima se obtiene en 1 h, pero no es detectable a las 3h Eliminación glucuronidación y excreción renal t1/2 14-26h

EA Somnolencia Cefalea Diplopía, nistagmo **Sobretodo en altas dosis Ataxia Exantemas Hiponatremia

Aplicaciones terapéuticas: En parciales, sobretodo como coadyuvante (politerapia)A veces una monoterapia no es suficiente, entonces se instaura otra terapia para disminuir tal vez la dosis del 1ero para evitar EA, o para aumentar la potencia o eficacia anticonvulsivante.

Interacciones No influye sobre los niveles de los antiepilépticos u otros fármacos, ya que no es inductor enzimático Se ha visto que disminuye concentraciones de ACO, por lo que es recomendable usar dosis mayores, otro tipo de mecanismo anticonceptivo o el ACO más un método de barrera. Con antiepilépticos inductores

7. Topiramato

Monosacárido sulfamato sustituido

Mecanismos Reduce las corrientes de Na+ voltaje dependientes Activa una corriente de K+ hiperpolarizante, que hace que el umbral

anticonvulsivo sea mayor Estimula corrientes de GABA postsinápticas Limita la activación de AMPA y Kainato (a nivel de receptores de glutamato) Inhibidor débil de la anhidrasa carbónica

Farmacocinética Absorción rápida Poca unión a proteínas 10-20% Excreción renal principalmente, aunque también hay una parte que se

metaboliza a nivel hepático Hidroxilación, hidrólisis y glucuronidación t1/2 24h

EA Bien tolerado Somnolencia Fatiga Pérdida de peso Nerviosismo

Cálculos renales Cambio de sabor, sobretodo en

bebidas carbonatadas Alteraciones cognitivas

Aplicaciones terapéuticas Parciales y tónico–clónicas refractarias Lennox Gastaut

Interacciones: con hormonas, disminuye concentraciones ACO EstrógenoMismas consideraciones vistas anteriormente, pero en este caso se podría considerar instaurar terapia de reemplazo hormonal. Sobretodo estrógenos a mujeres que tienen el periodo.

Otros

• Etosuximida: Acción sobre canales de Ca2+ (T) → Uso en ausencias

• Levetiracetam: Se une selectivamente a la proteína vesicular SV2A (función no totalmente entendida) → modifica la liberación sináptica de glutamato (lo disminuye) y GABA (podría potenciarlo) → parciales.

• Felbamato: Bloquea receptor NMDA, potencia la respuesta del receptor de GABA → 3era línea para casos refractarios (pero casi no se usa por EA: hepatitis y anemia aplásica)

• Tiagabina: Inhibe la recaptura de GABA (GAT-1 + afín, GAT-2 o GAT-3), prolongando la inhibición → Coadyuvante en parciales

• Zonisamida: Podría tener actividad sobre canales de Na+ y sobre canales de Ca2+

voltaje dependientes → parciales y generalizadas: tónico-clónicas y algunas mioclonías, pero no en convulsiones febriles.

**Ver cuadros en presentación (ilustrativo)