L t i f l i d ll’i t La terapia farmacologica dell’ictus · L t i f l i d ll’i t La terapia farmacologica dell’ictus ... 3 Iper Ipertensione arteriosa ... inizio trattamento

Congresso NazionaleSocietà Italiana Sistema 118

L t i f l i d ll’i t La terapia farmacologica dell’ictus

Vito TosoN l i S k U i Neurologia-Stroke Unit

Vicenza

Bolzano 05-07 maggio 2005

Brain Attack!

Acute stroke = ‘brain attack’

Every minute matters: ‘time is b ’brain’

Combat therapeutic nihilism

“TIME”“TIME”TIMETIMEIS BRAINIS BRAINIS BRAINIS BRAIN

Servizio 118

118118118118

118: funzioni prericovero118: funzioni prericovero

rilevare l’orario della comparsa dei sintomi (timing, progressione, precedenti)

stabilizzare le condizioni per il trasportostabilizzare le condizioni per il trasporto

avvisare l’ospedale per attivazione del teamp p

invitare i familiari a presentarsi prima possibile ll’ d lall’ospedale

Tipologie di terapiaTipologie di terapia

Anti 3-iperpTromboliticaAntitromboticaA ti d iAntiedemigena

3 Iper

Ipertensione arteriosa (anche ipo)Ipertensione arteriosa (anche ipo)Iperglicemia (anche ipo)Ipertermia

Calo della PA Aumento della PACalo della PA Aumento della PA

Peggiora l’outcomecalo spontaneo entro 4 ore*

Aumenta negli infarti

m t m t dip nd n *calo spontaneo entro 4 ore

calo precoce°

calo provocato in acuto^

morte, morte dipendenza*

Aumenta nelle emorragiecalo provocato in acuto

SBP<120 aumento di IM (p=0 002)**

morte e dipendenza°

Aumenta recidive 14 gg(p=0.002)** ggSBP 10 mmHg- 4.2%*

*Chamorro J Stroke 2004

°Oliveira-Filho J Neurology 2003

^Castillo J Stroke 2004

**Leonardi-Bee J IST Stroke 2003*Leonardi-Bee J IST Stroke 2002

°Terayama Y KOSS Stroke 1997

autoregolazione e MAPg

MAP2xDBP +SBPtotale/3

17.398 ictus ischemici: IST

PA elevata (5gg)PA elevata (5gg)entro 14 gg aumento recidiveentro 14 gg morte p<0.001entro 6 mesi morte dipendenza p<0.001

PA bassa <120 Sis (5gg)entro 14 gg morte per IM p 0 002entro 14 gg morte per IM p=0.002

Leonardi-Bee J IST Stroke 2002

SBP e aumento ematomaOhwaki K Stroke 2004

Blood pressure management in acute intracerebral hemorrhage:relationship between elevated blood pressure and hematoma enlargement

>140% o 12,5 cm3

SBP SBPSBP SBP

≥160 > ≤150

P=0.025 36%

Takas

11%3 ore

Brott (1977) 26% 1 ora

12% 20 ore

sugi (198

3 ore

33%

12% 20 ore

Kazui (1977) 20% prime ore

5)

Recombinant activated factor VII f t i t b l h hfor acute intracerebral hemorrhage

Mayer SA New Engl J Med 2005

Guidelines for the Early Management of Patients With Ischemic StrokePatients With Ischemic Stroke

Harold P. Adams, Jr Stroke. 2003

The detrimental effects of hyperglycemia are not clearly ff f yp g y yunderstood but can include increasing tissue acidosis

secondary to anaerobic glycolysis and increased blood-brain b i bilibarrier permeability

the elevated blood sugar can be a markerof a serious vascular event

several clinical studies have associated hyperglycemia ith twith poor outcomes

IperglicemiaIperglicemia

Hyperglycaemia

l l 8

Mantener la normoglucemia y el tratamiento con Insulina o plasma glucose > 8

mmol/L associated with poorer outcome

tratamiento con Insulina o Glucosa –Insulina –Potasio (GIK) aun en pacientes no di b ti til with poorer outcome

irrespective of age, stroke type or stroke

diabeticos es util para limitar la lesion organica en:yp

severityn

IAMStroke

BMJ 1997; 314: 1584-8 Groeneveld J Crit Care 2002

Iperglicemia

Iperglicemia peggiora l’ it di

GIST-UK (Gray CS Poststroke hyperglycemia:natural history and immediate management Stroke 2004)l’esito di:

infarto miocardicol

natural history and immediate management Stroke 2004)

452 infarti-emorragie <24 oreglicemia media 8,37 (±2,13)49% salinamalattie gravi

Stroke (Baird TA Persistent poststroke hyperglycemia is independently

49% salina51% GIK (dex 10%+K 20 mmol+IP) tra 4 e 7 mmol

poststroke hyperglycemia is independently associated with infarct expansion and worse clinical outcome Stroke 2003)

Iperglicemia in acuto:diabete conosciuto8 20%8-20%diabete 1° riscontro 5-28%iperglicemia senza d. 10-20%p g m

IpertermiaIpertermia

Primi 2 gg 50%Prognosi peggiora anche per ½ gradoPrognosi peggiora anche per ½ gradoMantenere <37 C (paracetamolo)Ipotermia ?

ipotermia generalizzata (esterna o interna)ipotermia generalizzata (esterna o interna)ipotermia locale con casco

Antibioticoterapiamiratasu germi ambientali


Trombolitica

Antitrombotica

Antiedemigena

Cerebral ischaemia - durationCerebral ischaemia duration

Normal flow, normal function

)

50

Low flow, raised O2 extraction, normal functiong br

ain

20l/10

0g

Reversible Irreversible reduced functionCB

F (m

l

reduced function

0

functionC

TimTime

C b l i f tCerebral infarct

Onset

Infarct

Ischaemic penumbra


6 Hours

Infarct

Ischaemic penumbra


24 Hours

Infarct

Ischaemic penumbra

RTC con r-tPA: caratteristiche a confronto

650NN

00 661 1EC I

finestra temporale (h)finestra temporale (h)dosedosestudiostudio

624

650

00 -- 330,9NINDS

00 -- 661,1ECASS I

142

800

00 660 9

00 -- 660,9 ECASS II

33 -- 550,9619 ATLANTIS B

142 00 -- 660,9ATLANTIS A

The ATLANTIS, ECASS and NINDS r-tPA Study Group Investigators. Lancet 2004; 363: 768–774.

Esito favorevole a 90 giorniOR i l f i d ll’i PA

Analisi combinata dei dati di:

OR rispetto al tempo fra insorgenza dell’ictus e trattamento con r-tPA ev

6 RTC per un totale di 2.775 pazientiinizio trattamento con r-tPA entro 360 minuti

IC 95%

The ATLANTIS, ECASS and NINDS r-tPA Study Group Investigators. Lancet 2004; 363: 768–774.

“Time is brain”:mefficacia in funzione del TTT

OR per esitofavorevole IC 95%tempo

(min)

2,8

favorevole

1,8 - 4,50 - 90

(min)

1 4

1,6

1 1 1 9181 270

1,1 - 2,291 - 180

0,9 - 1,51,2 - 360

1,4 1,1 - 1,9181 - 270

271 ,9 ,,6

The ATLANTIS, ECASS and NINDS r-tPA Study Group Investigators. Lancet 2004; 363: 768–774

Riduzione incidenza end-point di d / t ( RS 3 6)dipendenza/morte (mRS 3-6)

3 10 0% (NNT 10)<3 ore - 10.0% (NNT 10)

3-6 ore -3.0% (NNT 33)


incidenza di SICH a 36 orenc nza S H a 6 or

<3 ore 4.7% vs. 0.6% (NNH 21)

3-6 ore 6.5% vs. 1.3% (NNH 15)


Fattori di rischio per ICHp

12

Fasce d’età18

glicemia

6

8

10

ICH sint10121416

ICH sint

0

2

4ICH

02468 ICH

0<60 60-69 70-79 >80

14

NIHSS

0<100 101-126 126-180 181-250 >250

16

piastrine

8

10

12

ICH sint 8

10

12

14

ICH sint

2

4

6ICH sintICH

2

4

6

8 ICH sintICH

0<5 6 10 10 20 >20

0<150 151-200 200-250 >250

Conclusioni 1

I pazienti trattati più precocemente sono quelli più graviI pazienti trattati più precocemente sono quelli più gravi.

Il t i d ll’ tPA è di tt t i l llIl vantaggio dell’ r-tPA è direttamente proporzionale allaprecocità del trattamento ed è statisticamentesignificativo fino a 270 m’significativo fino a 270 m .

Sono i pz più gravi all’esordio quelli che hanno l’outcomeSono i pz. più gravi all esordio quelli che hanno l outcomepiù favorevole a tre mesi, perché sono quelli trattati piùprecocemente.p


Conclusioni 2Conclusioni 2

Non vi sono sottogruppi di pz con un vantaggio o unoNon vi sono sottogruppi di pz. con un vantaggio o unosvantaggio statisticamente significativo dalla terapiacon r-tPA.con r tPA.

Nonostante l’r-tPA abbia un indice terapeutico ridottoNonostante l r tPA abbia un indice terapeutico ridotto,il rapporto rischi/benefici è a favore di questi ultimi.

Un team dedicato e il rispetto del protocollocostituiscono le migliori garanzie di successo.g g


Trombolisi nell’ictus ischemico acuto

Raccomandazione 10.2 Grado ARaccomandazione 10.2Raccomandazione 10.2 Grado AGrado A

�� Il trattamento con rIl trattamento con r--tPAtPA e.v. (0,9 mg/kg, dose e.v. (0,9 mg/kg, dose massima 90 mg il 10% della dose in bolo il massima 90 mg il 10% della dose in bolo il massima 90 mg, il 10% della dose in bolo, il massima 90 mg, il 10% della dose in bolo, il rimanente in infusione di 60 minuti) rimanente in infusione di 60 minuti) è indicatoè indicatoentro tre ore dall’esordio di un ictus ischemico.entro tre ore dall’esordio di un ictus ischemico.

Università “La Sapienza” Roma: Prof. D. TonipUniversità di Perugia: Prof. V Gallai Università di Padova: Prof. A SempliciniUniversità di Pisa: Dr. G OrlandiArcispedale di Reggio Emilia: Dr.ssa D Guidetti Ospedale Civile di Vicenza: Dr. V Toso

risultati SITS-registry Italiano

Follow up a 3 mesi (N=248) TRC (N=2727)Follow-up a 3 mesi (N=248)

Rankin 0-2Rankin 3-5

Rankin 0-2Rankin 3 5

( )

50%56,1%Rankin 3 5Mortalità

Rankin 3-5

Mortalità32,7%17,3%29,4% 14,5%

TRC emorragia fatale e non fataleEmorragia

AsintomaticaAsintomaticaSintomaticaFatale

8 6%8,6%2,4% 2,4% 11,7%

Decisione del Ministero della Salute italianoMinistero della Salute italiano(D.M. 24 luglio ‘03, G.U. n°190 18 agosto ‘03):

”Si autorizza l’estensione delle indicazioni t ti h d ll i lità di i l “ACTILYSE”terapeutiche della specialità medicinale “ACTILYSE”relativamente al trattamento fibrinolitico dell’ictus ischemico acuto entro tre ore dall’insorgenza dei sintomi e dopo aver acuto, entro tre ore dall insorgenza dei sintomi e dopo aver escluso la presenza di emorragia intracranica mediante appropriate metodiche d’imaging”appropriate metodiche d imaging .L’impiego è ammesso solo secondo il protocollo SITS-MOST.Le Regioni identificano i Centri idonei.Le Regioni identificano i Centri idonei.

Statement dello Steering Commitee SITS MOST al 30/09/2004SITS-MOST al 30/09/2004

Le conclusioni del gruppo di esperti ad hoc sono che:

il grado di dipendenza a tre mesi non è significativamente differente da quanto osservato negli RTCdifferente da quanto osservato negli RTC

la mortalità nei Centri “esperti” risulta significativamente l minore rispetto agli RTC

la mortalità nei Centri “poco esperti è significativamente la mortalità nei Centri poco esperti è significativamente maggiore rispetto a quella rilevata nei Centri con esperienza

www.acutestroke.org

p

Trombolisi locoregionaleTrombolisi locoregionale

ACMOcclusione sicuraOcclusione sicuraDopo le 3-4 oreNormalità TC?Normalità TC?Mismatch

ABOcclusione sicura24 (acuta) 48 (progressiva)Minore rischio emorragico

Uomo di 39 anni con afasia e emiparesi destraemiparesi destra.

TC negativa

Dissezione della CI ed embolia nel sifone carotideo

T. D.

Oltrepassata la lesione si esegue trombolisi meccanica i i i di UK (500 000 U)e iniezione di UK (500.000 U)

T. D.

Viene quindi posizionato uno Viene quindi posizionato uno stent autoespandibile

T. D.

Al termine della Al termine della procedura: recupero neurologico con persistenza di lieve impaccio motorio all’arto superiore destrosuperiore destro.

T. D.

Trombolisi loco-regionale

L’approccio endovascolare dell’ictus ischemico acutoL approccio endovascolare dell ictus ischemico acuto-la somministrazione locale di fibrinolitici

l f t i i d l t b-la frammentazione meccanica del trombo

-la preparazione per via ev con trombolitico

l /-la preparazione per via ev con inibitori GP IIb/IIIa

-l’uso di ultrasuoni

La “finestra terapeutica” è di 6 ore per il circolo anteriore e di 24 ore per il circolo posteriore.p p

Studi PROACT, IMS e SYNTHESIS.

SPREAD R d i di G d DSPREAD: Raccomandazione di Grado D.

Stenting in acutoStenting in acuto

Rischio di recidiva precoce

TIA subentranti

Ictus fluttuanteIctus fluttuante

Diagnosi eziologica “sicura”

Alternativa alla chirurgia

l d ll b lUtilizzo delle protezioni antiembolo

Dotazione e operatore adeguatiDotazione e operatore adeguati

Stenting in acutoStenting in acuto

Problemi dell’intervento precoce:

1 Emorragia cerebrale ipsilaterale (0 3-1 2 %)1. Emorragia cerebrale ipsilaterale (0,3 1,2 %)

2. Estensione della lesione ischemica

Problemi dell’intervento tardivoroblemi dell intervento tardivo

1. Recidiva precoce (4,9 %-12,2 % a 30 giorni)

h d l d ll d2. Rischio di occlusione della carotide

Risultati stenting in acuto /entro 7 giorniStent Carotideo Stent Carotideo in acuto:

Vicenza

à d 6 6

Vicenza

9 PACI 6 TIA Età media 64,6 (56-78) 30 gg 6 mesi

iperperfusione 0 0

recidiva 0 1 TIA

occlusione 0 0

PACINHISS

5.85 (2-11)NHISS 1,75

Migliorato8/9

D-TSA 80% (70-95) stent OK stent OK

TC PACI invariato

mRS 0-2 8/9 8/9


AntitromboticaAntiedemigena

Antiaggreganti piastrinici nell’ictus acuto

L’ASA è il l i ll’i L’ASA è il solo antiaggregante testato nell’ictus acuto (entro 48 h dall’esordio) alla dose di 160 (CAST, Lancet

300 m /di1997;349:1641) o 300 (IST, Lancet 1997;349:1569) mg/die

La metanalisi dei due studi (Ch ZM St k 2000 31 1240) mostra La metanalisi dei due studi (Chen ZM, Stroke 2000;31:1240) mostra che per 1.000 pazienti trattati:

12 evitano morte/dipendenza (NNT 83)12 evitano morte/dipendenza (NNT 83)7 evitano la recidiva di ictus2 hanno complicanze emorragiche (NNH 500)2 hanno complicanze emorragiche (NNH 500)

ASA in acuto

Antiaggreganti piastrinici nell’ictus acuto

Indicazioni al trattamento f con eparina iv in fase acuta

In caso di:di i d i TSA (G d D)dissecazione dei TSA (Grado D)

stenosi subocclusiva dei TSA in attesa di stenosi subocclusiva dei TSA in attesa di trattamento chirurgico (Grado D)

trombosi dei seni venosi (Grado D)

di ti b li d lt i hi di idi cardiopatia emboligena ad alto rischio di recidiva precoce (valvulopatie con o senza FA, protesi valvolari) (Grado D)valvolari) (Grado D)

Tipologie di terapia

Antiedemigena

Farmaci antiedemaE d d ff /Evidenza di efficacia/sicurezza

Il glicerolo riduce significativamente la mortalità durante il periodo di trattamento, ma non riduce significativamente né la mortalità né la dipendenza al termine del follow-up, sia in pazienti con infarto che con emorragia cerebrale (Righetti E, J Neurol 2002;249:445)

I corticosteroidi non riducono la mortalità né migliorano l’esito clinico e sono dannosi sia nella fase acuta (aggravano l’acidosi tissutale) sia quando dati per almeno due settimane (effetti collaterali sistemici) (Qizilbash N, Cochrane Database Syst Rev 2002(2)CD000064)

Il mannitolo non esplica effetti né positivi né negativi al termine del follow up (Bereczki D, Cochrane Database Syst Rev 2001(1)CD001153)

Farmaci antiedemaFarmaci antiedema

ringraziamentig

“TEAM”“TEAM”TEAMTEAM

IS BRAINIS BRAINIS BRAINIS BRAIN

Raccomandazione 11.8Grado DGrado D

Per il trattamento d’emegenza dell’ipertensione nei pazienti con ictus acuto

è indicato il seguente trattamento*

1. Se PAD, in due misurazioni successive a distanza di 5 m’, >140

mmH i i i i f si ti di ti t si mmmHg, iniziare infusione continua e.v. di un antipeertensivo come

nitroglicerina (10 mg in 5-10 ore) o nitroprussiato di sodio (0.5-1.0

mg/Kg/m’); attenzione al rischio di edema cerebrale,

particolarmente nei grandi infarti, con aumento della pressione

intracranica; il rilievo di tali valori pressori esclude la terapia

trombolitica con r-tPA* Stroke Coding Guide of the American Academy of Neurology (http://www.stroke-site.org; December 2000, modificato)

trombolitica con r tPA


2. Se PAS>220 mmHg, PAD 120-140 mmHg, o PAM>130 mmHg, indue misurazioni a distanza di20 m’ somministrare labetalolo alladue misurazioni a distanza di20 m , somministrare labetalolo alladose di 10 mg e.v. in 1-2 minuti; tale dose può essere ripetuta oraddoppiata ogni 10-20 m’ fino a un dosaggio massimo di 300 mg eraddoppiata ogni 10 20 m fino a un dosaggio massimo di 300 mg esuccessivamente, se necessario, il farmaco può esseresomministrato ogni 6-8 ore Il labetalolo è sconsigliato neisomministrato ogni 6 8 ore. Il labetalolo è sconsigliato neipazienti con asma, scompenso cardiaco o gravi turbe dellaconduzione I pazienti che richiedono più di due dosi di labetaloloconduzione. I pazienti che richiedono più di due dosi di labetaloloper ridurre la PAS<185 mmHg o la PAD<110 mmHg, non sonogeneralmente candidati alla terapia tromboliticageneralmente candidati alla terapia trombolitica.


3 Se PAS 185-220 mmHg o PAD 105-120 mmHg rimandare la3. Se PAS 185 220 mmHg o PAD 105 120 mmHg, rimandare laterapia se non coesistono insufficienza ventricolare sinistra,dissezione aortica o IMA.

4. Pazienti candidati alla terapia con r-tPA, che presentano valoripressori non particolarmente elevati, ma con PAS>185 mmHg oPAD>110 mmHg possono essere trattati con dosi moderate

ti t i i i t i l i l di tt di t li li iti T tt i lantipertensivi per riportare i valori al disotto di tali limiti. Tuttavia lanecessità di ricorrere ad una terapia antipertensiva drastica permantenere sotto controllo la PA rappresenta una controindicazionemantenere sotto controllo la PA, rappresenta una controindicazionerelativa alla terapia trombolitica


5 E’ controindicato l’uso di calcio-antagonisti sublinguali per il rischio5. E controindicato l uso di calcio-antagonisti sublinguali per il rischiodi un’azione troppo rapida e drastica

6. In caso di emorragia cerebrale è indicata la terapia antipertensivaquando PAS>180 o PAD>105 mmHgquando PAS>180 o PAD>105 mmHg

7 Nei pazienti con ictus acuto e PAS<185 mmHg e/o PAD<1057. Nei pazienti con ictus acuto e PAS<185 mmHg e/o PAD<105mmHg, la terapia antipertensiva è controindicata; anche in tal casova fatto un attento monitoraggio della PAva fatto un attento monitoraggio della PA

Studi in corso di sicurezza/efficaciadi r tPA in diverse finestre temporaliSITS-MOST: valuta la sicurezza del trattamento

di r-tPA in diverse finestre temporali

ECASS III: valuta i margini di utilità tra 3 e 4 oreSITSSITS MOSTMOSTSITSSITS--MOSTMOST

ECASS IIIECASS IIIECASS IIIECASS III

Eparina, LMWH, eparinoidiEpar na, LMWH, par no

TerapiaNon migliora esiti

Prevenzione sec.Lotta TVP 280/1000Non migliora esiti

Aumento emorragie sintomatiche 9/1000

Lotta TVP 280/1000riduce EP 3/1000

sintomatiche 9/1000Trombosi venose e dissecazioni TAO

Cardioembolici dopo 48 ore /TC TAO

piastrinopeniapiastrinopeniapiastrinopenia

Ricanalizzazione dopo t-PA endovena

Studio con TCD Studio con RM

dopo 1-2 oretotale 30%

20/24 vaso occluso11/20 ricanalizzato (G1)totale 30%

parziale 40%11/20 ricanalizzato (G1)9/20 invariato (G2)G1 PWI ac>out (0,008)G2 DWI ac<out (0,008)calo SSS,NIHSS 1>2 (<0,01)

Schellinger Stroke 2000Christov I. Stroke 2000

Trombolisi+eparinaTrombolisi+eparina

sistemica locoregionale (prourochinasi)

due piccoli studi

(prouroch nas )

PROACT I e IIpemorragie invariateesiti migliori

aumento ricanalizzazioniaumento emorragie

Grond M. Cerbrovas. Dis 1997F l A JAMA 1999

Trouillas P. Stroke 1998Furlan A. JAMA 1999

Antiaggreganti piastrinici ll’i t tnell’ictus acuto

Gli inibitori dei recettori piastrinici GP IIb-IIIaattuano la più potente inibizione farmacologica attuano la più potente inibizione farmacologica dell’aggregazione piastrinica.Ab i im b: ti m l lAbciximab: anticorpo monoclonaleTirofiban e Eptifibatide: piccoli polipeptidiCapacità di ripristinare il flusso sia a livello di grossi vasi che di microcircoloStudi AbESTT I e II Uso “combinato” nella trombolisi loco-regionaleUso combinato nella trombolisi loco-regionale

ricanalizzazione

46 casi 46 casi

sistemicat-PA 0 6 mg/kg

risultatiemorragia intra 4 4%t PA 0,6 mg/kg

angiografia dopo RMemorragia intra 4,4%BI ottimo 77%morti 15,5%

locoregionaleurochinasi 700.000 Uo t-PA 0,3 mg/kg Suarez JI. Neurosurgery 2002

Abciximab (anti IIa-IIIb)c ma (ant a )

54 casi e 20 controlli, entro 24 ore4 dosi di farmacodopo 24-36 oredopo 24 36 ore

• emorragie intraparenchimali 0• emorragie asintomatiche 7% (5% p)emorragie asintomatiche 7% (5% p)• a distanza asintomatiche 13%

trend a favore del farmacotrend a favore del farmaco

AA. VV. Stroke 2000

Anti IIa-IIIbnt a

3 casi di occlusione della basilare, entro 6 oresistemica

Bolo 0,25 mg/kgper 12 ore 0,125 mg/kg/min

l i llocoregionale10 mg/kg/h

pervia 2/3pervia 2/3lieve ESA 1/3m t dist n 1/3morto a distanza 1/3

Eckert B. Stroke 2002

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