1

*

KINETIKA DAN STABILITAS OBATTIK . Memahami prinsip kinetika kimia dalam pengujian Stabilitas obatPokok Bahasan :Pendahuluan Kinetika kimiaFaktor kecepatan reaksiPenstabilan sediaan obatUji Stabilitas dan masa edar

PUSTAKA :Martin A , 1993 Physical Pharmacy, lea Febiger, LondonFlorence AT, Attwood D, 1988, Physicochemic Principles of pharmacy, Mac Millan Press LondonBadan POM, 2006, CPOB, JakartaUnited State Pharmacopeoia, USP 25Connors KA, 1979, Chemical Stability of Pharmaceuticals

2

{

KINETIKA DAN STABILITAS OBAT

PENDAHULUAN

KINETIKA KIMIAStudi kecepatan suatu reaksi dan mekanisme reaksi.

STABILITASKemampuan produk untuk mempertahankan sifat fisika, kimia, mikrobiologi dan bioavailabilitas sebelum batas kadaluarsanya

PRODUK YANG STABILSelama pemakaian dan penyimpanan produk dalam jangka waktu daluarsa masih memenuhi batas spesifikasi yang ditentukan.3

KRITERIA BATAS KESTABILAN PRODUKPersyaratan (USP/FI) :

KIMIA : Bahan aktif memenuhi persyaratan integritas kimia dan kadar / potensi

FISIKA : Memenuhi persyaratan terhadap pemerian, keseragaman, disolusi, resuspensi dan sifat fisika lainnya.

MIKROBIOLOGI : Sterilitas dan kemampuan mencegah meningkatnya pertumbuhan mikroba.

TERAPEUIK : Efek terapi tidak berubah

TOKSISITAS : Tidak terjadi peningkatan efek toksisitas.

Untuk menjaga stabilitas suatu obat perlu diketahui faktor-faktor yangmempengaruhi kestabilan suatu zat.4

STABILITAS OBATObat dan produk obat dapat mengalami degradasiDegradasi kimiawi

a. Hidrolisise. Epimerisasib. Oksidasif. Dehidrasic. Dekarboksilasig. Fotolisisd. Rasemisasih. RearragementDapat terjadi hilangnya obat aktif, timbul bau tidak enak, perubahan warna dan dapat terbentuknya produk yang toksis.2. Degradasi fisikaa. Terbentuk modifikasi kristale. Penurunan laju disolusib. Adsorpsi obatf. Perubahan warnac. Terjadi endapan (caking)d. Pecahnya emulsi5

FAKTOR YANG MEMPENGARUHI STABILITAS OBATFaktor internal : Struktur molekul obat

Efek jenis substituen benzoat pada tetapan kecepatan6

1.psd

Faktor eksternal

a. Suhuf. pH mediumb. Kelembabang. Polaritas mediumc. Cahayah. Komponen dapard. Oksigeni. Katalise. Pelarutj. KontaminanMANFAAT DATA STABILITASa. Stabilitas sediaan dapat dievaluasi sebelum diedarkan.b. Jangka waktu pemasaran dapat diperhitungkanc. Waktu kadaluarsa dapat diketahuid. Kondisi dan persyaratan penyimpanan dapat ditentukan e. Memperbaiki formulasi sediaan obat.7

II. KINETIKA KIMIAKECEPATAN REAKSIKecepatan reaksi diukur dari perubahan konsentrasi pereaksi atau hasil reaksi (produk) per satuan waktu.Menurut hukum aksi massa, kecepatan reaksi sebanding dengan hasil kali konsentrasi molar reaktan yang masing-masingnya dipangkatkan dengan jumlah molekul senyawa yang terlibat di dalam reaksiORDE REAKSI Adalah tingkat atau pangkat dari komponen-komponen pereaksi atau tingkat atau pangkat dari keseluruhan komponen pereaksi. Orde reaksi ditentukan dari eksperimen.8

9

Persamaan kecepatan reaksi :A + B P

dCr/dt = konsentrasi reaktan

Bila kadar awal reaktan ( t = 0 ) = aJumlah yang terurai waktu t = xMaka : jumlah yang tinggal pada t = (a x )

k: tetapan kecepatan; a dan b: orde reaksi terhadap A dan B10

ORDE REAKSIOrde reaksi adalah banyaknya faktor konsentrasi yang turut berperan dalam menentukan kecepatan reaksiMisalnya untuk reaksi :aA + bB c (.... + ....)Maka orde reaksi untuk A adalah a, untuk B adalah b, dan orde reaksi total adalah a + b.

Reaksi orde 1= Unimolekular : A B + Corde 2= bimolekular : A+B C + Dorde 3= termolekular : A + 2B C + D11

MOLEKULARITAS REAKSIMolekularitas reaksi adalah jumlah molekul reaktan yang berada dalam keadaan transisi. Umumnya, molekularitas reaksi sama dengan orde reaksi. Pada pseudo-first order reaction mempunyai dua molekul dalam keadaan transisi tetapi kinetikanya adalah orde pertama (semu)Contoh reaksi peruraianN2O5 2 NO2 + O2Reaksi ini berlangsung 2 tahap :a) N2 O5 2NO2 + O2 (unimolekular)b) O2 + O2 O2 (bimolekular)Reaksi yang menentukan orde reaksi yang lebih lambat yaitu a) reaksi peruraian = k1 (N2O5) Reaksi ORDE SATU12

ORDE REAKSIUmumnya reaksi kimia mengikuti ORDE-1 dan ORDE-2, beberapa reaksi mengikuti ORDE NOL dan ORDE-3REAKSI ORDE-1 (unimolekular)A Produk

Pada t = 0 (A) = (A)o = konsentrasi awal

13

14

Cara lain : penentuan konsentrasi reaktan yang telah bereaksi pada waktu t.

15

*

WAKTU PARO (t )= waktu yang diperlukan agar setengah dari jumlah zat sudah bereaksiORDE 1 t tidak tergantung pada (A)oMasa edar (t90) orde 1T90 = 0,1 a (a-x) = 0,9 a 16

REAKSI ORDE 2 (Bimolekular)Reaksi 2 A ProdukKecepatan reaksi :Slope = k tgambar kurva 1/a x vs t

WAKTU PARO REAKSI ORDE - 2

REAKSI ORDE 3Reaksi A + B + C Produkdx/dt = k (a x ) ( b x ) ( c x )Jika a = b = cdx/dt = k (a-x)3

Jika x = 0, t = 0 konstanta = 1/ 2a2

Slope = 2 k tgambar kurva 1/(a-x)2 vs t

WAKTU PARO

t = t dan x = a maka :

REAKSI ORDE NOLKec. Reaksi TIDAK dipengaruhi konsentrasi Reaktan dan hasil reaksi- d (A) / dt = k(A) = - kt + (A)OWAKTU PARO REAKSI ORDE NOL(A) = - kt + (A)O (A)O (A)= kt

jika a: konsentrasi awal dan t = t , maka t = a/2 k

Masa edar (t90) orde nol

TabelPers.kec. Reaksi dan waktu paro0x = ktt = a/2k1log a/a-x = k /2,303 tt = 0,693/k2x/a(a-x) = ktt = 1/ak3t =

REAKSI ORDE 1 SEMUA + B Produk

Kadar (B) diabaikan dibandingkan dengan perubahan kadar (A) Reaksi Hidrolisa

*

CONTOH :Asetosal mempunyai stabilitas paling tinggi pada pH 2,5.Pada pH ini, reaksi degradasi asetosal merupakan reaksi orde pertama semu dan tetapan kecepatan degradasinya = 5. 10-7 det.-1 pada 250C. Pertanyaan : a. t ? b. t 90 ?Jawab : t = (0,693/ 5 x 10-7) detik

= 1,39 x 106 detik = 16 harib. t90 = ( 0105/5 x 10-7) detik = 2,1 x 105 detik = 2 hari

Menentukan orde reaksiMetode Substitusi

Data disubstitusikan pada rumus hasil integrasi, yakni dengan cara menentukan konsentrasi zat yang diperoleh kedalam persamaan orde reaksi.Rumus untuk orde 1Jika diperoleh harga k relatif konstan, untuk salah satu dari persamaan orde reaksi, maka reaksi berlangsung pada orde tersebut28

Metode grafik

Cara grafik : hubungan antara konsentrasi zat yang diperoleh terhadap waktu. Bila diperoleh grafik yang linier (harga r mendekati 1) maka reaksi berlangsung pada orde tersebutOrde nol Data diplotkan ke dalam bentuk grafik Bila kadar diplotkan terhadap t didapatkan garis lurus, reaksi adalah orde nol.29

Orde kesatu Bila plot log (a x) atau log(A) terhadap t menghasilkan garis lurus, reaksi adalah orde-130

Orde kedua

Bila plot 1/(a-x) atau 1/(A) terhadap t menghasilkan garis lurus reaksi adalah orde-231

Orde ketiga Bila plot 1/(a-x)2 terhadap x menghasilkan garis lurus reaksi adalah orde-3

Slope = 2 kt32

3. Metode waktu paro (I) Untuk reaksi orde ke nOrde kesatu =t1/2 (1)=t1/2 (2)33

34

REAKSI KOMPLEKSReaksi yang berlangsung menurut beberapa tahap = reaksi kompleksJenis reeaksi.Reaksi reversibel

A + B C + D3. Reaksi berurutan

Contoh : peluruhan zat radioaktif35

REAKSI REVERSIBEL ORDE-1 :Contoh : isomerisasi dari tetrasiklinBila mula-mula ada A saja :

36

37

38

39

Integrasi pers (1) (A) = (A)o e ktSubstitusi ke pers (2) :

Jumlah mol total konsentrasi A + B + C tetap (A)o = (A) + (B) + roda tiap t (C) = (A)o (A) (B)

40

III. FAKTOR YANG MEMPENGARUHI KECEPATAN REAKSISuhuPelarut: kosolven, kekuatan ion dan tetapan dielektrik.pH larutanCahaya Pengotor logamInteraksi obat-eksipien

R=1,987 kal/molT=Suhu abs=(C+273) K41

42

Pelarut

A + B (A ..B)* Produk Tetapan dielektrik () : Kekuatan ion : log k = log ko + 1,02 ZAZB Pengaruh pH

Pembawa air hidrolisisPerubahan pH katalis asam / basaAda 3 macam profil pH vs kecepatan degradasi (log k vs pH) 1. profil bentuk V2. kurva sigmoid3. kurva bentuk lonceng

43

Kurva Bentuk Lonceng44

90.psd

HIDROLISIS Hidroklorotiazid45

91.psd

46

Hidrolisis Asetosal47

92.psd

Kurva Bentuk V48

49

Kurva Bentuk Sigmoid 50

Contoh51

93.psd

OKSIDASI Asam Askorbat52

94.psd

53

95.psd

54

96.psd

55

97.psd

EMPIMERISASI TETRASIKLIN56

98.psd

57

99.psd

Contoh58

100.psd

Cahaya

Energi radiasi cahaya diabsorpsi molekulM M*Absorpsi kuantum radiasi molekul tereksitasi menyebabkan terjadinya degradasi fotolisisCahaya UV potensial penyebab degradasi Contoh pada obat nefidifin.hvPengotoran logam

Berasal dari obat, pelarut atau wadah-katalisator logam

Interaksi senyawa obat-eksipien

59

DEGRADASI FOTOLISIS60

101.psd

IV PENSTABILAN SEDIAAN OBAT1. Perlindungan terhadap proses hidrolisis

Penyesuain pH pH optimal secara terapeutik dan kimia Penggantian pelarut Tetapan dielektrik

Pembentukan senyawa kompleks Pembentukan kompleks inklusi siklodekstrin

Bentuk sediaan Sediaan sirup kering atau suspensi kering61

2. Perlindungan terhadap proses oksidasi

Penambahan anti oksidanPenambahan chelating agentDialiri gas inert (N2 )HidrogenasiPenambahan pengawet (preservatif atau zat anti mikroba)62

VUJI STABILITAS DAN MASA EDARTujuan :Untuk memberikan bukti mengenai bagaimana mutu bahan baku atau produk berubah sepanjang waktu karena adanya berbagai faktor lingkungan seperti suhu, kelembaban dan cahaya.

Rekomendasi :Cara penyimpanan produkMasa edar bahan aktif atau produk (expired date)

63

CARA PENGUJIAN

UJI JANGKA PANJANGPada kondisi penyimpanan normal yaitu pada suhu 300 20 C dan kelembaban 75 % 5 % RHTerbagi dalam beberapa interval :

- Minimum setiap 3 bulan pada tahun pertama- Setiap 6 bulan untuk tahun kedua- Selanjutnya setiap tahunLama periode pengujian ditentukan oleh masa edar yang diperkirakan bagi produk obat tersebut.

64

UJI DIPERCEPAT

Pada kondisi penyimpanan tidak normal yaitu pada suhu 400 20 C dan kelembaban 75 % 5 % RHLama periode pengujian 3 6 bulanPengujian terbagi minimum 4 interval waktu dengan kondisi diperberat seperti suhu, kelembaban dan paparan cahaya.Hasil pengujian diekstrapolasikan ke dalam kondisi penyimpanan normal dan didapat data stabilitas produk.

65

PERHITUNGAN MASA EDAR Tujuan :Menetapkan masa edar berdasarkan penurunan kadar bahan aktif.

Masa edar : usia guna (Shelf life) : (t90)Periode waktu yang ditetapkan pada tingkat konfidensi 95 % bahwa dalam periode waktu tersebut produk tetap mengandung bahan aktif tidak kurang dari batas bawah spesifikasi, misalnya 90 % dari jumlah yang tertera pada labelContoh perhitungan masa edar

Program studi stabilitas : 3 bets, jika variasi dari bets ke bets telah memuaskan, maka data dapat digabungkan.66

KONDISI PENYIMPANANKatagori zona iklim duniaZona I: iklim sedang : Eropa utara, Inggris, Kanada, RusiaZona II: iklim subtropik : Amerika, Jepang, Eropa SelatanZona III : iklim panas dan kering : Irak, Iran, SudanZona IV: iklim panas dan basah : Brasil, Indonesia Nikaragua, Pilipina67

Kondisi Uji Stabilitas CPOB dan Harmonisasi ASEAN

Jenis UjiKondisi penyimpananFrekuensi uji bulanJangka lama30 20C RH 60 5 %3, 6, 9, 12, 18, 24Dipercepat40 20C RH 75 5 %1, 2, 3, 6 Penyimpanan pada lemari pendingin

Jenis UjiKondisi penyimpananPeriode waktuJangka lama5 20C 12 bulanDipercepat25 20C 6 bulan RH 60 5 %68

Hal-hal yang harus diperhatikan dalam merancang uji stabilitas Kemasan dan tutup wadahFluktuasi suhu pengujianKualitas mikrobiologis (khususnya sediaan yang menggunakan pengawet)Hasil urai

Informasi hasil urai harus dimasukkan dalam form regristasi- informasi sifat farmakologi- prosedur isolas idan pemurnian- sifat fisika kimia- metode pemeriksaan, identitas dan kadar5. Bentuk sediaan farmasi yang akan diuji69

ANALIS STABILITAS DIPERCEPATgambar.70

102.psd

71

103.psd

72

104.psd

73

105.psd

74

106.psd

75

107.psd

SOALJelaskan apa dimaksud dengan :

a. kecepatan reaksib. orde reaksic. molekularitasd. waktu paruhReaksi peruraian obat sediaan suspensi (125 mg/ml) mengikuti kinetika orde nol. Konstanta kecepatan reaksi 0,5 per jam. Berapa kadar obat yang tertinggal jika disimpan selama 2 hari (72 jam) dan berapa lama kadar obat mencapai 90 % (t 90) ?Sauatu larutan obat mata mengandung 5 mg/ml, mennjukkan peruraian orde 1 dengan kecepatan 0,0005/ hari. Berapa jumlah obat yang tertinggal setelah 120 hari, berapa lama peruraian obat mencapai kadar 90 % (t 90) dan berapa Energi aktivitasnta (Ea) ?

76

Reaksi peruraian orde satu dengan konstanta kecepatan reaksi k = 0,0594 / jam.

Hitung berapa t , t 60 % dan berapa kadar obat tersebut, jika disimpan selama 20 jamLarutan obat disimpan pada suhu t = 41oC dan t 61oC, k1 = 0,09081410-3/hari dan k2 = 0,602/hari

Hitung Ea, A dan k pada suhu 21o C ?Suspensi Ampicillin dengan dosis 125 mg/5ml (=2,5 g/100 ml) pH stabilitasnya 5,8 dengan konstanta kecepatan 2.10-7/det. (35o C). T90 adalah 6,1 hari, kelarutan ampisillin 1,1 g/100 ml.

Hitung k0 dan t90 sediaan tersebut ?Larutan obat disimpan pada suhu 60o , 70o dan 80o C, konstanta kecepatan reaksi berturut-turut k1 = 0,118 10-6, k2 0,32.10-6 dan k3 = 0,96. 10-6

Hitung Ea,ekstrapolasikan pada suhu kamar (25oC) dan tentukan k, t90 pada suhu 25o C77

*

*

*