Click here to load reader
Upload
mia-audina-miyanoshita
View
131
Download
26
Embed Size (px)
DESCRIPTION
kinetika
Citation preview
KINETIKA DAN STABILITAS OBATTIK . Memahami prinsip kinetika kimia dalam pengujian
Stabilitas obat
Pokok Bahasan :
I. Pendahuluan
II. Kinetika kimia
III. Faktor kecepatan reaksi
IV. Penstabilan sediaan obat
V. Uji Stabilitas dan masa edar
PUSTAKA :
• Martin A , 2005 Physical Pharmacy, lea Febiger, London
• Florence AT, Attwood D, 1988, Physicochemic Principles of pharmacy, Mac Millan Press London
• Badan POM, 2006, CPOB, Jakarta
• United State Pharmacopeoia, USP – 25
• Connors KA, 1979, Chemical Stability of Pharmaceuticals
KINETIKA DAN STABILITAS OBAT
I. PENDAHULUAN
KINETIKA KIMIA
Studi kecepatan suatu reaksi dan mekanisme reaksi.
STABILITAS
Kemampuan produk untuk mempertahankan sifat fisika, kimia, mikrobiologi dan bioavailabilitas sebelum batas kadaluarsanya
PRODUK YANG STABIL
Selama pemakaian dan penyimpanan produk dalam jangka waktu daluarsa masih memenuhi batas spesifikasi yang ditentukan.
KRITERIA BATAS KESTABILAN PRODUKPersyaratan (USP/FI) :
KIMIA : Bahan aktif memenuhi persyaratan integritas
kimia dan kadar / potensi
FISIKA : Memenuhi persyaratan terhadap pemerian,
keseragaman, disolusi, resuspensi dan sifat fisika
lainnya.
MIKROBIOLOGI : Sterilitas dan kemampuan mencegah meningkatnya pertumbuhan mikroba.
TERAPEUIK : Efek terapi tidak berubah
TOKSISITAS : Tidak terjadi peningkatan efek toksisitas.
Untuk menjaga stabilitas suatu obat perlu diketahui faktor-faktor yang
mempengaruhi kestabilan suatu zat.
STABILITAS OBAT
Obat dan produk obat dapat mengalami degradasi
1. Degradasi kimiawi
a. Hidrolisis e. Epimerisasi
b. Oksidasi f. Dehidrasi
c. Dekarboksilasi g. Fotolisis
d. Rasemisasi h. Rearragement
Dapat terjadi hilangnya obat aktif, timbul bau tidak enak, perubahan warna dan dapat terbentuknya produk yang toksis.2. Degradasi fisika
a. Terbentuk modifikasi kristal e. Penurunan laju disolusi
b. Adsorpsi obat f. Perubahan warna
c. Terjadi endapan (caking)
d. Pecahnya emulsi
FAKTOR YANG MEMPENGARUHI STABILITAS OBAT
1. Faktor internal : Struktur molekul obat
Efek jenis substituen benzoat pada tetapan kecepatan
2. Faktor eksternal
a. Suhu f. pH medium
b. Kelembaban g. Polaritas medium
c. Cahaya h. Komponen dapar
d. Oksigen i. Katalis
e. Pelarut j. Kontaminan
MANFAAT DATA STABILITAS
a. Stabilitas sediaan dapat dievaluasi sebelum diedarkan.
b. Jangka waktu pemasaran dapat diperhitungkan
c. Waktu kadaluarsa dapat diketahui
d. Kondisi dan persyaratan penyimpanan dapat ditentukan
e. Memperbaiki formulasi sediaan obat.
II. KINETIKA KIMIA
KECEPATAN REAKSI
Kecepatan reaksi diukur dari perubahan konsentrasi pereaksi atau hasil reaksi (produk) per satuan waktu.
Menurut hukum aksi massa, kecepatan reaksi sebanding dengan hasil kali konsentrasi molar reaktan yang masing-masingnya dipangkatkan dengan jumlah molekul senyawa yang terlibat di dalam reaksi
ORDE REAKSI
Adalah tingkat atau pangkat dari komponen-komponen pereaksi atau tingkat atau pangkat dari keseluruhan komponen pereaksi. Orde reaksi ditentukan dari eksperimen.
KECEPATAN DAN ORDE REAKSI
KECEPATAN REAKSI
Reaksi pembentukan etilasetat dari etilalkohol, dan asam asetat :
CH3COOH + C2H5OH ⇋ CH3 COOC2 H5 + H2O
k1
k2
dtOHd
dtHCOOCCHdk )()(
22523
Kecepatan suatu reaksi ≃ konsentrasi reaktan yang dipangkatkan dengan jumlah molekul reaktan yang terlibat.
aA + bB + ………………………. = Produkba
dtBd
bdtAd
a BAk )()()(1)(1 Kecepatan (k)
Persamaan kecepatan reaksi :
A + B P
dCr/dt = konsentrasi reaktan
Bila kadar awal reaktan ( t = 0 ) = a
Jumlah yang terurai waktu t = x
Maka : jumlah yang tinggal pada t = (a – x )
badtdB
dtdA
dtdCr BAk )()(
dtdx
dt
xad
dtdA )(
k: tetapan kecepatan; a dan b: orde reaksi terhadap A dan B
ORDE REAKSI
Orde reaksi adalah banyaknya faktor konsentrasi yang turut berperan dalam menentukan kecepatan reaksi
Misalnya untuk reaksi :
aA + bB c (.... + ....)
Maka orde reaksi untuk A adalah a, untuk B adalah b, dan orde reaksi total adalah a + b.
Reaksi orde 1 = Unimolekular : A B + C
orde 2 = bimolekular : A+B C + D
orde 3 = termolekular : A + 2B C + D
ORDE REAKSI
Umumnya reaksi kimia mengikuti ORDE-1 dan ORDE-2, beberapa reaksi mengikuti ORDE NOL dan ORDE-3
REAKSI ORDE-1 (unimolekular)
A Produk )()( Akdt
Ad
kdtAAd )()(
Pada t = 0 (A) = (A)o = konsentrasi awal
dtkt
o
AAd
A
Ao
)()(
ktIn A
A o )(
)(
Cara lain : penentuan konsentrasi reaktan yang telah bereaksi pada waktu t.
dtkt
oxa
dxx
o )(
In (a-x) – In a = k (t- o)
In (a-x) = In a – kt
log (a-x) = log a –
303,2)(log ktxaa
axa kt log)log( 303,2 log a
Slope = k / 2,303log (a-x)
tGambar kurva log (a-x) vs t
WAKTU PARO (t ½)
= waktu yang diperlukan agar setengah dari jumlah zat sudah bereaksi
ORDE – 1 t ½ tidak tergantung pada (A)o
21)(2
1)( ktIno
o
A
A
tt 693,0
21
Masa edar (t90) orde – 1
T90 = 0,1 a (a-x) = 0,9 a
aa
kt 9,0303,2
90 log
kt 105,090
REAKSI ORDE – 2 (Bimolekular)
Reaksi 2 A ProdukKecepatan reaksi : 2)( )(Akdt
Ad
kdtxakxa
dxdtdx
2)(
2)(
dtkx
oxa
dxx
o
2)(
ktoaxa 11
axaxaax ktkt 1
)(1
)(
xa 1
a1
Slope = k
tgambar kurva 1/a –x vs t
WAKTU PARO REAKSI ORDE - 2
)( xaaxkt
Untuk t = t ½ dan x = ½ a maka :
kt ½ = axaa
a 1
)(2121
t ½ = 1/ka
Reaksi : A + B Produk
))(())(( xbxakBAkdtdx
dtkxbxadx ))((
dtkdxxaxbba .)( )(1
)(1
)(1
)(
)(
)(1
xba
xab
ba Inkt
(a-b) kt = In (a-x) – In (b-x)
)(
)(
)(303,2 log xba
xab
tbak
t ½ : tidak dapat dihitung
REAKSI ORDE – 3
Reaksi A + B + C Produk
dx/dt = k (a – x ) ( b – x ) ( c – x )
Jika a = b = c
dx/dt = k (a-x)3
ktxa
2)(2
1dtk
x
oxadx
x
o
3)(
Jika x = 0, t = 0 konstanta = 1/ 2a2
22 2
1
)(2
1
axakt
2)(2
1
xa
21
a
Slope = 2 k
t
gambar kurva 1/(a-x)2 vs t
WAKTU PARO
22 2
1
)(2
1
axakt
t = t ½ dan x = ½ a maka :
2222
1
222
1
222
221
314
11
aaa
aa
kt
kt
223
21 kat
REAKSI ORDE – NOL
Kec. Reaksi TIDAK dipengaruhi konsentrasi Reaktan dan hasil reaksi
- d (A) / dt = k
(A) = - kt + (A)O
(A) (A)O
Slope - k
tGambar kurva (A) vs t
WAKTU PARO REAKSI ORDE – NOL(A) = - kt + (A)O (A)O – (A)= kt
jika a: konsentrasi awal dan t = t ½ , maka t ½ = a/2 k
Masa edar (t90) orde nol kat 1,0
90
Tabel Pers.kec. Reaksi dan waktu paro
0 x = kt t ½ = a/2k
1 log a/a-x = k /2,303 t t ½ = 0,693/k
2 x/a(a-x) = kt t ½ = 1/ak
3 t ½ =ktxaaxax 222
2
)(2
ka223
REAKSI ORDE – 1 SEMU
A + B Produk
))(( BAkdtdA
Kadar (B) diabaikan dibandingkan dengan perubahan kadar (A) Reaksi Hidrolisa
CONTOH :
Asetosal mempunyai stabilitas paling tinggi pada pH 2,5.
Pada pH ini, reaksi degradasi asetosal merupakan reaksi orde pertama semu dan tetapan kecepatan degradasinya = 5. 10-7 det.-1 pada 250C.
Pertanyaan : a. t ½ ?
b. t 90 ?
Jawab :
a. t ½ = (0,693/ 5 x 10-7) detik
= 1,39 x 106 detik = 16 hari
b. t90 = ( 0105/5 x 10-7) detik
= 2,1 x 105 detik = 2 hari
Menentukan orde reaksi
1. Metode Substitusi
Data disubstitusikan pada rumus hasil integrasi, yakni dengan cara menentukan konsentrasi zat yang diperoleh kedalam persamaan orde reaksi.
Rumus untuk orde 1
)(log
303.2
)(log303,2
)(ln
xa
a
tk
ktxa
a
ktxa
a
Jika diperoleh harga k relatif konstan, untuk salah satu dari persamaan orde reaksi, maka reaksi berlangsung pada orde tersebut
2. Metode grafik
Cara grafik : hubungan antara konsentrasi zat yang diperoleh terhadap waktu. Bila diperoleh grafik yang linier (harga r mendekati 1) maka reaksi berlangsung pada orde tersebut
Orde nol
Data diplotkan ke dalam bentuk grafik
Bila kadar diplotkan terhadap t didapatkan garis lurus, reaksi adalah orde nol.
(A)
Slope = k
t
oAktA )()(
baxy
Orde kesatu
Bila plot log (a – x) atau log(A) terhadap t menghasilkan garis lurus, reaksi adalah orde-1
log (a-x)
Slop = - k/2.303
t
oAtk
A )log(303,2
)log(
baxy
Orde kedua
Bila plot 1/(a-x) atau 1/(A) terhadap t menghasilkan garis lurus reaksi adalah orde-2
1/(a-x)Slope = k
t
0)(
1
)(
1
Akt
A
baxy
Orde ketiga
Bila plot 1/(a-x)2 terhadap x menghasilkan garis lurus reaksi adalah orde-3
2)(1xa
Slope = 2 k
t
22
12
)(
1
akt
xa
k 1
k 2
REAKSI KOMPLEKS
Reaksi yang berlangsung menurut beberapa tahap = reaksi kompleks
Jenis reeaksi.
1. Reaksi reversibel
A + B C + D
2. Reaksi paralel
A
B
Ck2
k1
3. Reaksi berurutan
CBA kk 21
Contoh : peluruhan zat radioaktif
III. FAKTOR YANG MEMPENGARUHI KECEPATAN REAKSI
o Suhu
o Pelarut: kosolven, kekuatan ion dan tetapan dielektrik.
o pH larutan
o Cahaya
o Pengotor logam
o Interaksi obat-eksipien
R=1,987 kal/molT=Suhu abs=(°C+273) °K
log k Slope=- Ea/2,303R
T1
ORDE 1 : t ½ = k693,0
log t ½ = log 0,693 - log k
log t ½ = log 0,693 – log A + )( 1303,2 TREa
log t ½ = )( 1303,2 TREa + konstantan
log t ½ Slope=Ea/2,303 R
T1
2. Pelarut
A + B ⇋ (A ……..B)* Produk
Tetapan dielektrik (ε) :
Kekuatan ion : log k = log ko + 1,02 ZAZB ½
3. Pengaruh pH
Pembawa air hidrolisis
Perubahan pH katalis asam / basa
Ada 3 macam profil pH vs kecepatan degradasi (log k vs pH)
1. profil bentuk V
2. kurva sigmoid
3. kurva bentuk lonceng
Kurva Bentuk Lonceng
HIDROLISIS Hidroklorotiazid
Kurva Bentuk VKurva Bentuk V
Kurva Bentuk SigmoidKurva Bentuk Sigmoid
OKSIDASI Asam Askorbat
4. Cahaya
Energi radiasi cahaya diabsorpsi molekul
M M*
Absorpsi kuantum radiasi molekul tereksitasi menyebabkan terjadinya degradasi fotolisis
Cahaya UV potensial penyebab degradasi
Contoh pada obat nefidifin.
hv
5. Pengotoran logam
Berasal dari obat, pelarut atau wadah-katalisator logam
6. Interaksi senyawa obat-eksipien
DEGRADASI FOTOLISIS
IV PENSTABILAN SEDIAAN OBATIV PENSTABILAN SEDIAAN OBAT
1. Perlindungan terhadap proses hidrolisis1. Perlindungan terhadap proses hidrolisis
Penyesuain pHPenyesuain pH pH optimal secara terapeutik dan kimiapH optimal secara terapeutik dan kimia
Penggantian pelarutPenggantian pelarut Tetapan dielektrikTetapan dielektrik
Pembentukan senyawa kompleksPembentukan senyawa kompleks Pembentukan kompleks inklusi siklodekstrinPembentukan kompleks inklusi siklodekstrin
Bentuk sediaanBentuk sediaan Sediaan sirup kering atau suspensi keringSediaan sirup kering atau suspensi kering
2. Perlindungan terhadap proses oksidasi2. Perlindungan terhadap proses oksidasi
Penambahan anti oksidanPenambahan anti oksidan
Penambahan chelating agentPenambahan chelating agent
Dialiri gas inert (N2 )Dialiri gas inert (N2 )
HidrogenasiHidrogenasi
Penambahan pengawet (preservatif atau zat anti Penambahan pengawet (preservatif atau zat anti mikroba)mikroba)
SOAL
1. Jelaskan apa dimaksud dengan :
a. kecepatan reaksi
b. orde reaksi
c. molekularitas
d. waktu paruh
2. Reaksi peruraian obat sediaan suspensi (125 mg/ml) mengikuti kinetika orde nol. Konstanta kecepatan reaksi 0,5 per jam. Berapa kadar obat yang tertinggal jika disimpan selama 2 hari (72 jam) dan berapa lama kadar obat mencapai 90 % (t 90) ?
3. Sauatu larutan obat mata mengandung 5 mg/ml, mennjukkan peruraian orde 1 dengan kecepatan 0,0005/ hari. Berapa jumlah obat yang tertinggal setelah 120 hari, berapa lama peruraian obat mencapai kadar 90 % (t 90) dan berapa Energi aktivitasnta (Ea) ?
4. Reaksi peruraian orde satu dengan konstanta kecepatan reaksi k = 0,0594 / jam.
Hitung berapa t ½ , t 60 % dan berapa kadar obat tersebut, jika disimpan selama 20 jam
5. Larutan obat disimpan pada suhu t = 41oC dan t 61oC, k1 = 0,09081410-3/hari dan k2 = 0,602/hari
Hitung Ea, A dan k pada suhu 21o C ?
6. Suspensi Ampicillin dengan dosis 125 mg/5ml (=2,5 g/100 ml) pH stabilitasnya 5,8 dengan konstanta kecepatan 2.10-
7/det. (35o C). T90 adalah 6,1 hari, kelarutan ampisillin 1,1 g/100 ml.
Hitung k0 dan t90 sediaan tersebut ?
7. Larutan obat disimpan pada suhu 60o , 70o dan 80o C, konstanta kecepatan reaksi berturut-turut k1 = 0,118 10-6, k2 0,32.10-6 dan k3 = 0,96. 10-6
Hitung Ea,ekstrapolasikan pada suhu kamar (25oC) dan tentukan k, t90 pada suhu 25o C