KAVA-KAVA (Piper methysticum): UMA REVISÃO GERAL · 2020-02-25 · KAVA-KAVA (Piper methysticum): UMA REVISÃO GERAL Diomara Resende Barbosa1, Layane Lenardon¹, Anette Kelsei Partata2

KKAAVVAA--KKAAVVAA ((Piper methysticum):UUMMAA RREEVVIISSÃÃOO GGEERRAALL

Diomara Resende Barbosa1, Layane Lenardon¹, Anette Kelsei Partata2

A utilização de fitoterápicos vem se expandindo nos últimos anos. Uma das razões desse aumento é afalsa idéia de que os usuários têm sobre medicamentos a base de plantas medicinais não trazemnenhum prejuízo. Entre os fitoterápicos existentes destaca-se o Piper methysticum conhecidopopularmente como kava-kava. Durante os anos de 1999 a 2002, a kava-kava esteve na lista dos 10medicamentos fitoterápicos mais vendidos no Brasil. O uso indiscriminado de plantas vem causandocada vez mais toxicidade segundo os estudos científicos. A kava-kava foi responsável por dezenasdesses números, envolvendo casos de hepatotoxicidade na Europa. Diante do exposto, o objetivodesse trabalho é descrever os aspectos gerais de kava-kava e suas atividades farmacoterapêuticas eapresentar informações técnicas para o desenvolvimento de uma melhor atenção farmacêutica aosusuários de medicamentos fitoterápicos. O desenvolvimento deste estudo teve como base uma revisãode literatura em livros, revistas e periódicos científicos e artigos atualizados sobre o tema. A kava-kava é uma planta medicinal que se destaca pelas suas propriedades farmacológicas, tendo efeitosansiolíticos e indutores de relaxamento e sono. Os usuários de medicamentos fitoterápicos devem serinformados sobre eventos adversos, interações e contra-indicações do fármaco que está sendoutilizado, pois o prescritor e o dispensador devem orientar o paciente sobre a terapia mais adequada.Ressalta-se que o farmacêutico possui amplo conhecimento sobre o uso racional de medicamentos ecompreende-se a sua importância para a realização de um tratamento eficaz e seguro.

Palavras-Chave: Ansiolíticos. Fitoterápicos. Kava-kava.

The use of herbal medicine has been expanding in recent years. One reason for this increase is thatusers have a false idea that medicinal plants are harmless. Among the herbal existing stands to Pipermethysticum popularly known as kava-kava. During the years 1999 to 2002, the kava-kava was in thelist of 10 best-selling herbal medicines in Brazil. The indiscriminate use of plants has been causingincreasing toxicity according to scientific studies. The kava-kava was responsible for dozens of thesenumbers, involving cases of hepatotoxicity in Europe. Given the above, the aim of this paper is todescribe the general aspects of kava-kava and its activities pharmacotherapeutics and presenttechnical information for developing better pharmaceutical care to users of herbal medicines.Development of this study was based on a literature review of books, magazines and journals andupdated articles on the topic. Kava-kava is a medicinal plant that stands out for its pharmacologicalproperties, and anxiolytic effects and induce relaxation and sleep. Users of herbal medicines should beinformed of adverse events, interactions, and contraindications of the drug that is being used becausethe prescriber and the dispenser should advise the patient on the most appropriate therapy. It isnoteworthy that the pharmacist has extensive knowledge about the rational use of medicines, andunderstands the importance of pharmaceutical operations in achieving an effective and safe treatment.

Keywords: Anxiolytics. Botanicals. Kava-kava.

1 Farmacêutica graduada pela FAHESA / ITPAC - Instituto Tocantinense Presidente Antônio Carlos. Av. Filadélfia, 568 – SetorOeste – Araguaína-TO – Email: [email protected] Graduanda do Curso de Farmácia Generalista pela FAHESA / ITPAC - Instituto Tocantinense Presidente Antônio Carlos. Av.Filadélfia, 568 – Setor Oeste – Araguaína-TO – Email: [email protected] Orientadora, Doutora. Docente da FAHESA / ITPAC. - Instituto Tocantinense Presidente Antônio Carlos. Av. Filadélfia, 568;Setor Oeste; CEP: 77.816-540; Araguaína-TO. Email: [email protected].

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1. INTRODUÇÃODesde a Antiguidade a utilização de

plantas era uma fonte de medicamentos que vemse transformando aos longos dos tempos, a partirdas formas mais simples aplicadas pelo homempré-histórico até aos medicamentos fitoterápicosutilizados atualmente (JUSTO & SILVA, 2008b).

As partes e áreas subterrâneas de plantasou de materiais vegetais são definidas comoprodutos fitoterápicos, que são plantas medicinaisetiquetados e acabados com componentes ativosou com combinações em formas de preparaçõesvegetais ou em estado bruto (CORDEIRO;CHUNG & SACRAMENTO, 2005).

Os medicamentos fitoterápicos surgiram apartir dos primórdios da humanidade, pois, abusca do homem para tratar enfermidades fezcom que ele procurasse recursos através dasplantas. A variedade e espécies de fitoterápicosforam reflexos do conhecimento da população aouso e manejo das plantas medicinais notratamento de doenças (JUSTO & SILVA, 2008b).

Acredita-se que algumas razões para oaumento da popularidade de fitoterápicos namedicina humana é a falsa idéia de quemedicamentos a base de plantas não fazem mal(PINTO, 2004).

Entre os fitoterápicos existentes, destaca-sea kava-kava (Piper methysticum G. Forst)pertencente à família Piperaceae, que é cultivada noPacífico Sul há mais de 3000 anos pelos nativos(PINTO, 2004).

Durante os anos de 1999 a 2002, a kava-kava esteve na lista dos 10 medicamentosfitoterápicos mais vendidos no Brasil. Esta plantaé indicada no tratamento de insônia e ansiedade,atuando como calmante (JUSTO & SILVA, 2008b).O uso indiscriminado de plantas vem causandocada vez mais toxicidade segundo os estudoscientíficos. A kava-kava foi responsável pordezenas desses números envolvendo casos dehepatotoxicidade na Europa (OLIVEIRA &GONÇALVES, 2006).

O aconselhamento de um profissionalfarmacêutico aos usuários de kava-kava visacontribuir para o uso racional de medicamentosfitoterápicos e informar quanto aos benefícios emalefícios que possam ser causados pelo seu uso.Portanto, as autoras dessa revisão acreditam nessa

contribuição aos usuários de fitoterápicos, paraque possam ter maior segurança na utilização dekava-kava, visando prevenir o seu usoinadequado.

1.1 OBJETIVOS

1.1.1 Objetivo geralDescrever os aspectos gerais de kava-kava esuas atividades farmacoterapêuticas, visandoo estabelecimento do seu uso racional notratamento da ansiedade, nervosismo einsônia.

1.1.2 Objetivos específicos Estudar os aspectos farmacobotânicos e

farmacoterapêuticos de kava-kava; Identificar os constituintes químicos que

estão associados às suas atividadesfarmacológicas;

Apresentar informações técnicas para odesenvolvimento de uma melhor atençãofarmacêutica aos usuários de medicamen-tos fitoterápicos.

1.2 METODOLOGIAO desenvolvimento desta revisão de

literatura realizou-se através de pesquisas deartigos que foram localizados sistematicamente apartir de busca eletrônica em bases de dados, bemcomo pelo acesso aos livros disponíveis no acervobibliográfico da FAHESA / ITPAC.

2. REVISÃO DE LITERATURA

2.1. HISTÓRIAAo longo da história da humanidade, a

fitoterapia tem sido amplamente utilizada pelo serhumano desde os primórdios das civilizaçõesmais antigas e as plantas têm sido aplicadas pelamedicina popular na cura, prevenção e tratamentode enfermidades, devido ao fato de possuíremuma relevante fonte de princípios ativos. Diversasculturas utilizaram produtos naturais comfinalidades terapêuticas e esses registros históricoscontribuíram para a pesquisa de novas moléculasde importante ação farmacológica na obtenção defármacos (FIRMO, et al., 2011; FOGLIO, 2006).

Helfand & Cowen (Citado por FIRMO, etal., 2011) “citam que existem vários registros sobre



a utilização das plantas para tratamento dedoenças desde 4.000 a. C”.

Na última década, tem ressurgido ointeresse pela fitoterapia e isso fica evidente naspublicações científicas da área de farmacologiaque buscam descobrir novos fármacos através desubstâncias extraídas de espécies vegetais queproduzam maior eficácia terapêutica (FIRMO, etal., 2011).

Na pesquisa de novos fármacos queproporcionem uma maior adesão ao tratamento,estão sendo estudadas novas substâncias obtidasde plantas. Entre as espécies vegetais, destaca-se aPiper methysticum G. Forst, que é popularmenteconhecida como kava-kava, Kava, cava-cava,pimenta-intoxicante, raiz-Kava, pimenta-Kava eoutras denominações (JUSTO & SILVA, 2008b).

Tanto o arbusto da espécie Pipermethysticum quanto a bebida psicoativa elaboradacom o rizoma desta planta, é denominada dekava-kava pelos nativos das ilhas do Pacífico,sendo que, essa bebida é usada principalmente emcerimônias culturais e religiosas, para promoveralterações na consciência, diminuição da fadiga eda ansiedade e consequentemente, o bem-estardesses povos (COLÓ, 2006).

Foi durante a primeira expedição doCapitão James Cook ao Pacífico Sul em 1768-1771,que dois botânicos suecos descreveram a plantado kava-kava. Na segunda viagem, datada no anode 1772-1775, o botânico Johann Georg Foster, feza primeira descrição detalhada dessa planta,nomeando-a cientificamente de Piper methysticum.Essa espécie é do gênero “Piper”, pois, pertence àfamília “Piperaceae” e “methysticum” é latim queveio do grego “Methustikos”, que deriva de“Methu” e significa “bebida intoxicante” (COLÓ,2006; JUSTO & SILVA, 2008b).

Em 1886, a kava-kava foi pela primeira vezcitado em artigos científicos, devido aos seusefeitos ansiolíticos e indutores de relaxamento esono. Em 1914 estava na lista da FarmacopéiaBritânica e em 1950 surgiu na “USDispensary”sendo usado no tratamento da gonorréia(Gonosan) e distúrbios nervosos (Neurocardin)(COLÓ, 2006).

Na última década, produtos feitos à basedo extrato de kava-kava começaram a surgir nosmercados norte-americanos e europeus. Na

Alemanha, em 1990, o uso de kava-kava foiaprovado para o tratamento da ansiedade edistúrbios nervosos como estresse ou cansaço.Através de estudos clínicos recentes ficouesclarecido que o kava-kava é relativamenteseguro, pois, não causa dependência química e éum ansiolítico efetivo. Enquanto os ansiolíticossintéticos causam letargia e confusão mental,kava-kava é responsável pelo aumento naconcentração, memória e reflexos das pessoas queapresentam ansiedade (COLÓ, 2006).

Entretanto, foram registrados casos denecrose hepática. Na Alemanha, em 1998, houveum episódio grave e na Suíça, em 2000, umpaciente precisou de transplante de fígado apóshepatite aguda provocada por doses diárias de210-280 mg de kavalactonas (COLÓ, 2006).

Portanto, em 2010, a Diretoria Colegiadada Agência Nacional de Vigilância Sanitária(ANVISA), no uso das atribuições que lheconferem, estabeleceu que a kava-kava não deveráser comercializada livremente, sendo obrigatória apadronização dos textos de bula para osmedicamentos fitoterápicos obtidos a partir doextrato de Piper methysticum e controles rigorososna fabricação e comercialização desta drogavegetal (BRASIL, 2010).

2.2 ORIGEM E DISTRIBUIÇÃONas ilhas do Pacífico (Fig. 1) a distribuição

de kava-kava é limitada, pois é a única planta queé cultivada com importância econômica.Atualmente, a kava-kava não cresce maisnaturalmente, pois, seu cultivo só tem interessecomercial (NETO, 2004).

Figura 1. Ilhas do Pacífico onde o consumo de kava-kava foioriginado - Fonte: Coló, 2006.



O cultivo de kava-kava e seleçõesproduziram muitas variedades ou cultivosreconhecidos por diferenças nos internodos(espaço entre juntas de talo), cor de talos,intensidade de cor de folha e qualidade da raiz.Essas são classificadas como variedadesdiferentes, usadas e nomeadas com um objetivodiferente pela população nativa (NETO, 2004).

2.3 NOMENCLATURA CIENTÍFICAA kava-kava passou a ser conhecida no

mundo civilizado a partir dos primeiros contatosentre os nativos do Pacífico e os Europeus. Seususos medicinais eram identificados através derituais, onde os nativos faziam uma bebidaamarga para os seus visitantes. Esse costume émantido até hoje em algumas regiões (ALONSO,1998).

James Cook (1768-1771) possivelmente foio primeiro europeu a ter contato com a kava-kava.A descrição botânica foi realizada pela primeiravez por Johann G. Forster, que denominou Piper,por fazer alusão ao seu sabor picante eMethysticum, seria uma tradução da palavra emgrega methu (bebida embriagante) (ALONSO,1998).

Nas regiões de origem, o termo kava fazalusão a seu caráter aromático. Segundo ohistoriador De Felice, iniciou-se o uso de kava-kava pela observação de ratos que costumavamroer as raízes deste arbusto e caíam quasefulminados, e após algum tempo voltavam as suasatividades (ALONSO, 1998).

2.4 DESCRIÇÃOO Piper methysticum é um arbusto dióico,

ereto, com dois a três metros de altura, com folhasgrandes e rígidas profundamente cortadas na base(Fig. 2). Possuem de 9 a 13 nervuras principais,sendo menos proeminentes na face interior;estípulas presentes e grandes. Contém inúmerasflores pequenas, que se arranjam em cachos tipoespigas, com 3 a 9 centímetros de comprimento(JUSTO & SILVA, 2008b).

Figura 2. Descrição de Piper methysticum - Fonte: JUSTO &SILVA, 2008b.

A parte central do rizoma (Fig. 3) ébastante porosa com feixes lenhosos e finos quesão torcidos de forma irregular e separados porraios medulares, dando origem a malhas sob acasca. O caule é subterrâneo do tipo rizoma,podendo pesar até 10 kg, ramificado, suculento,com várias raízes, cor negro-acinzentado por forae esbranquiçado no interior (JUSTO & SILVA,2008b).

Figura 3. Rizoma de P. methysticum - Fonte: JUSTO &SILVA, 2008b.

A parte utilizada é o rizoma seco, quepossui odor fracamente aromático e saborlevemente amargo. Ao mastigar o rizoma de kava-kava provoca dormência na língua e salivação(JUSTO & SILVA, 2008b).

A partir da trituração é feita a bebida dekava-kava através do rizoma seco, maceração domesmo em água fria, em seguida de percolação dolíquido. Os extratos são preparados pela extraçãoda droga vegetal com uma mistura de etanol eágua, quando se deseja extratos comaproximadamente 30% de princípio ativo. Usa-semistura de acetona e água para extratos maisconcentrados, contendo até 70% de princípio ativo(JUSTO & SILVA, 2008b).



2.5 COMPOSIÇÃO

Segundo Cordeiro et al., (Citado porJUSTO & SILVA, 2008b), a kava-kava apresentaem sua composição química várias substâncias,como taninos, ácido benzóico, ácido cinâmico,açúcares, bornil-cinamato, estigmasterol,flavocavaínas, mucilagens, pironas,tetrahidroiangoninas e alguns sais minerais,principalmente o potássio.

As α- pironas denominadas cavalactonasou cavapironas (Fig. 4) são os principaisconstituintes responsáveis pela sua atividadefarmacológicas da kava-kava (JUSTO & SILVA,2008b).

Figura 4. Estrutura geral das cavalactonas presentes emP.Methysticum - Fonte: JUSTO & SILVA, 2008b.

No rizoma da espécie foram identificados18 cavalactonas, sendo que destas, as seis queapresentam maior interesse farmacológico são:iangonina, metisticina, cavaína, desmetoxiangoni-na, dihidrocavaína e dihidrometisticina (Tabela 1)(JUSTO & SILVA, 2008b).

Tabela 1. Principais cavapironas presentes emP.methysticum

Fonte: JUSTO & SILVA, 2008b.

Os constituintes podem variar a suaconcentração de 3 a 20% de planta para planta(Tab. 2), dependendo dos procedimentos decolheita, secagem, armazenamento eprocessamento. A maior parte das cavapironas seencontra na resina, sendo que a planta seca deveapresentar no mínimo 3,5% de cavalactonascalculadas como cavaína. Essas substâncias sãopoucos solúveis em água, possuem tempo demeia-vida que pode variar de 90 minutos a váriashoras no plasma e biodisponibilidade bastantevariável (JUSTO & SILVA, 2008b).

Tabela 2. Concentração das cavalactonas presentes norizoma de P. methysticum

Fonte: JUSTO & SILVA, 2008b.



2.6 VARIAÇÕES QUÍMICAS ENTRE OCULTIVO

Segundo Cheng et al., (Citado por NETO,2004), um extrato solvente de material recolhidoem Vanuatu, mostrou que este conteve muitoiangonina. Também foram encontradosdihidrocavaína e cavaína predominantes nessematerial recolhido em Vanuatu.

Material de Vanuatu, a kava-kavaincomum pirona 5-hidroxidihidroxicavaína, aextração da fração aquosa com solvente orgânico érealizada somente depois do tratamento deumedecer com ácido aquoso. O solvente orgâniconão só libertou este material de raízes (NETO,2004).

Segundo Cheng et al., (Citado por NETO,2004), também mostrou que a água remove só 5%-10% da resina que poderiam ser diretamenteremovidas com os solventes orgânicos.

De acordo com Smith (Citado por NETO,2004), utilizou um método de GC semelhante aodescrito por Duve (1981), para quantificar o Pipermethysticum e seus conteúdos de pirona de kava-kava de dois cultivos de Fidjian, distinto em baseda cor deste talo, um branco e outro preto.

Não foram vistos resultados quecorrespondem a metitiscina e o autor notoudificuldades gerais com sua quantificação poranálise de GC, sugerindo que GC pode não seruma técnica segura para determinar concentraçãode cavalactona. Com as proporções relativasinformadas para cavalactonas em raiz de kava-kava comparada favoravelmente e previamentecom resultados, obtiveram usando TCL eespectrofotometria (NETO, 2004).

Smith (Citado por NETO, 2004), doiscultivos deram cromatogramassemelhantes para as partescorrespondentes, entretanto foram vistasvariações largas entre os níveis decomponentes em folhas, talos e raízes. Osresultados seguintes são uma média dasconcentrações relativas de cavalactonasinformada por cada cultivador. Pipermethysticum foi reconhecido novamentecomo um componente principal de folhasda kava aproximadamente 37%, enquantodihidrocavaína e dihidrometisticinaresponderam por 31% e 19%, respectiva-

mente. Material de talo foi achado porconter aproximadamente e respectiva-mente 36%, 28% e 10% de dihidrocavaína,dihidrometisticina e iangonina, enquanto19% cada de cavaína desmetoxiangonina e17% cada de dihidrocavaína e iangoninaforam achadas nas raízes. Os dois cultivosderam cromatogramas semelhantes paraas partes correspondentes. Estas tentativasforam administradas há três temposdiferentes do ano, com essencialmente osmesmo resultados.

Foi observado que no campo a seleção dekava-kava para propagação é principalmentebaseado em composição química, e não asdiferenças morfológicas da planta, isso foideterminado pelo efeito fisiológico produzido poringestão da planta (NETO, 2004).

Entretanto, Labot & Levesque (Citado porNETO, 2004) afirmam que, nenhuma investigaçãofitoquímica sistemática de cultivos de kava-kavafoi empreendida. A origem e distribuição de Pipermethysticum foram usadas para estudar essaobservação. Foi feita uma análise detalhada decavalactona para poder identificar as variaçõesentre os componentes ativos existentes entre osdiferentes cultivos. Localizou-se mais de 240espécies de Piper methysticum na Oceania, 13 dePapua Nova Guiné e 3 de Irian Jaya e 111 espéciesPiper wichmannii de Papua Nova Guiné, emSolomons e Vanuatu; essa identificação foirealizada através de uma pesquisa herbáriamundial.

Mais de 220 amostras de raízes querepresentam quatro áreas geográficas principais(Vanuatu, Fidji, Polinésia, Papua Nova Guiné, Ilhade Salomon e Pohnpei) foram selecionadas pós-secos, extraídas com clorofórmio e analisadas porfase normal de HPLC. Para as seis principaiscavalactonas os tempos de retenção eram notáveis,que foram quantificados em porcentagens (NETO,2004).

Baseado na predominância de cavalactonacada amostra foi codificada baseada nessa ordem.Nove tipos foram identificados, quatro formas dePiper wichmannii que é exclusivo da Melanésia ecinco cultivos de Piper methysticum. Parece sercontrolado geneticamente o conteúdo decavalactona, não ambientalmente regulado. Em



outras palavras, enquanto nenhuma relaçãopoderia ser estabelecida entre morfotipo e poderiaser o valor percebido, havia uma relação entrequimiotipo e uso tradicional na ilha (NETO, 2004).

De acordo com os dados dos estudosquímicos, Lebot & Levesque (Citado por NETO,2004), perceberam que aqueles tipos de kava-kavacom uma porcentagem alta de cavaína e umabaixa porcentagem de dihidrometisticina foramespecialmente desejados e desfrutados, enquantoas bebidas de kava-kava não estimavamporcentagens altas de dihidrocavaína edihidrometisticina.

2.7 ANÁLISES FÍSICO-QUÍMICASEmbora a kava-kava seja utilizada

amplamente pela população mundial, essa plantaainda não possui monografia específica quedescreva suas características farmacológicas efarmacognósticas, isso facilita processos deadulterações e/ou falsificações e impede arealização de um controle de qualidade maisrigoroso (JUSTO & SILVA, 2008a).

Justo & Silva (2008a) fizeram um trabalhoque buscaram dados que fossem um suporte paraa realização do controle de qualidade do extratoseco da Piper methysticum, tais como análisesensorial, prospecção fitoquímica, potencialhidrogeniônico (pH), ponto de fusão, densidade,análise da presença de material estranho,determinação do teor de umidade e de cinzastotais. Nesse estudo foram obtidos os seguintesresultados para a amostra do extrato seco de kava-kava:

1. A análise sensorial: o extrato apresentou-seextremamente fino, de cor amarelo-esverdeado, com odor bastantecaracterístico e sabor levemente adocicado.

2. Na prospecção fitoquímica, o únicocomposto oriundo do metabolismosecundário encontrado no extrato seco dakava-kava, foram os compostos fenólicos,sendo que, na literatura, apenas a presençade taninos é relatada para a espécie.Entretanto, sabe-se que os compostosfenólicos são precursores dos taninos.Posto que, os taninos geralmente sãoidentificados conforme a identidade doscompostos fenólicos nas suas moléculas

sabe-se, que a presença de etanol (utilizadopara diluir o extrato) pode interferir nasreações de identificação dos taninos.Portanto é compreensível que acaracterização da classe de taninospresente no extrato seco da kava-kavatenha ficado comprometida.

3. As análises físico-químicas apresentaramdensidade 0,63 g/mL, pH 4,67 e ponto defusão indeterminado, pois, o equipamentoque alcança temperatura máxima de 300ºCnão conseguiu encontrar o ponto de fusãoda amostra analisada e na literaturapesquisada não existe tal informação.

4. A amostra não acusava a presença dematerial estranho.

5. A Farmacopéia Brasileira (2000) estabelecevalores entre 8 a 14% de umidade paramatérias-primas vegetais. O teor deumidade encontrado para a amostra foi de4,3%, portanto, este valor está abaixo domínimo estabelecido.

6. A amostra permaneceu na mufla a 450ºC eforam analisadas duas vezes distinta-mente, sendo que, tanto na primeiraanálise de 4 horas quanto na segundaanálise de 6 horas, o extrato seco de kava-kava apresentou-se esbranquiçado e nãohouve formação de cinzas.

A análise fitoquímica visa estudar osconstituintes químicos, portanto, esses testes sãoimprescindíveis na identificação das principaisclasses de compostos provenientes dometabolismo secundário das espécies vegetais(FOGLIO et al., 2006; JUSTO & SILVA, 2008a).

Os testes fitoquímicos foram realizadosatravés de reações em tubo de ensaio em triplicatae cromatografia em camada delgada (CCD), postoque, as classes de substâncias testadas foram:compostos fenólicos, compostos antracênicos,flavonoides e taninos de Piper methysticum (JUSTO& SILVA, 2008a).

Quando não é possível realizar estudosquímicos sobre as plantas, os testes fitoquímicospreliminares podem indicar o grupo demetabólitos secundário. No entanto, para obteruma melhor compreensão das substânciasresponsáveis por determinada atividade biológica



ou classe específica de constituintes, deverá serfeito o isolamento estrutural da espécie analisada(FOGLIO et al., 2006)

A pesquisa realizada demonstra queatravés das análises e dos dados obtidos foipossível montar um banco de dados queauxiliasse na identificação dos constituintes doPiper methysticum. Portanto, é necessário elaboraruma monografia farmacopéica dessa espécievegetal, pois, há uma carência de informaçõessobre essa planta (JUSTO & SILVA, 2008a).

2.8 FARMACOLOGIAO extrato da kava-kava ao agir no sistema

nervoso central (SNC) proporciona uma sensaçãode prazer, amenizando as sensações de medo.Perifericamente, age sendo um potente anestésicolocal, exercendo também efeito protetor contraenvenenamento por estricnina, sendo superior atodos os antagonistas não-narcóticos conhecidos(JUSTO & SILVA, 2008b).

A atividade farmacológica da kava-kava édevido às kavalactonas (também chamada dekavapironas), kavaína, diidrokavaína,mestisticina, diidromestisticina e outros. Estácomprovado que a kava-kava possui diversosefeitos sobre o SNC, inserindo atividadesansiolíticas, sedativas, anticonvulsivantes,anestésica local, espasmolítica e analgésica;entretanto é desconhecido o mecanismo exatodesses feitos (JUSTO & SILVA, 2008b).

As cavalactonas têm a capacidade de inibirdiversas isoformas do citocromo P450(CYP450),sendo elas: CYP1A2, CYP2C9; CYP2C19; CYP2D6,CYP3A4; CYP4A9 e CYP4A9/11. Estapropriedade causa inúmeras interações,principalmente farmacocinéticas, com outrasdrogas, pois, diminui a metabolização destas pelasenzimas inibidas do complexo CYP450, podendoinduzir a toxicidade (JUSTO e SILVA, 2008b).

Outra atividade atribuída aoscomponentes da Kava é a analgesia. Adihidroxicavaína e a dihidrometisticinaem concentrações de 120 mg por quilo depeso corporal são equivalente à ingestãode 200 mg de ácido acetilsalicílico (AAS)por quilo de peso corporal. Backhauss eKrieglstein (1992) também defendem aatividade neuroprotetota da metisticina eda dihidrometisticina, que diminuíram a

área cerebral atingida por danosprovenientes de isquemia em ratos. Asdemais cavapironas não demonstrarampossuir esta ação (JUSTO & SILVA,2008b).

Gleitz & colaboradores (Citado por JUSTO& SILVA, 2008b) fizeram teste com os ratosinjetando cavaína por 5 minutos antes deinjetarem ácido araquidônico, com issoconseguiram notar uma diminuição da dose-dependente da agregação plaquetária, sugerindoque a atividade sobre a enzima cicloxigenase-1(COX-1) seja o alvo principal das cavalactonas. Noentanto, a kava-kava não age seletivamente, pois étambém, capaz de inibir a enzima COX-2, compotência comparada a de 2,5 μg/mL do fármaconaproxeno.

Contudo, a atividade ansiolítica da kava-kava é o alvo que vem despertando o interesse depesquisadores em estudos científicos. O efeito deuma dose diária equivalente a 210 mg decavapirona foi comparado com o efeito de15mg/dia de oxazepam ou 9 mg/dia debromazepam em um estudo duplo-cego que teveseis meses de duração (JUSTO & SILVA, 2008b).

A vantagem da ação ansiolítica da kava-kava que não apresenta os efeitos adversos dosbenzodiazepínicos como prejuízo das funçõescognitivas, sonolência, redução da coordenaçãomotora e dependência (JUSTO & SILVA, 2008b).

A kava-kava possui atividadeanticonvulsivante que age no SNC, que essaatividade pode estar associada à ação antagonistadas cavalactonas, em especial da cavaína, sobrecanais de sódio dependentes de voltagem e decálcio tipo L (JUSTO & SILVA, 2008b).

Nessa investigação sobre a kava-kava, umacuriosidade despertou o interesse nospesquisadores: a baixa incidência de câncer deestômago, pulmão e próstata nos habitantes dailha de Fijian (pertencente às ilhas do Pacífico),comparado aos moradores de outras ilhas comoPolinésia, Micronésia e Nova Caledônia. Ospesquisadores notaram que o povo de Fijianpossuía o hábito de beber kava-kava na busca desua atividade analgésica e esse costume nãoexistia com moradores das outras ilhas. Por isso,passaram a estudar a composição química do



kava-kava e acabaram por identificar uma novacavapirona, a 7,8 epoxiangonina (Fig. 5), capaz dediminuir significativamente a liberação do fator αde necrose tumoral (FNT-α), um importantemarcador de tumores (JUSTO & SILVA, 2008b).

Figura 5. Estrutura química da cavalactona7,8 epoxiangonina - Fonte: JUSTO & SILVA, 2008.

Ainda não está bem esclarecido omecanismo de ação das cavalactonas, existindodados contraditórios sobre a interação destas,principalmente da dihidrocavaína, com o receptordo ácido gama-aminobutírico (GABA), sendo que,um trabalho realizado remete ao aumento dossítios de ligação (modulação) nestes receptores,acontecendo uma redução significativa nasdescargas neuronais e outro mostra a ausência deatividade nestes sítios e também nos sítios deligação dos benzodiazepínicos (JUSTO & SILVA,2008b).

Por causa da característica extremamentelipofílica das cavapironas, é possível que estasatuem sobre a fluidez da membrana lipídicacelular, mudando a conformação de váriosreceptores, atuando de forma não seletiva (JUSTO& SILVA, 2008b).

Foram realizados estudos farmacológicosem animais que demonstraram ações sedativas,relacionadas com a ativação da transmissãodopaminérgica e serotoninérgica na regiãomesolímbica, o que poderia estar associado com aredução da excitabilidade emocional e alteraçõescomportamentais (JUSTO & SILVA, 2008b).

Enquanto isso, outro grupo de autoresconfirma que as cavapironas interagem simcom receptores GABA-A através de um efeitoalostérico e que também inibem canais desódio dependentes de voltagem e atacamreceptores H3, mas, não alteram os níveis dos

neurotransmissores dopamina e serotonina(JUSTO & SILVA, 2008b).

A inibição reversível da enzimamonoaminoxidase B(MAO-B) tanto peloextrato de kava-kava como pelascavalactonas isoladas pode ser ummecanismo importante para sua açãopsicotrópica, sendo que as diferençasestruturais da cavalactonas resultaram emdiferentes potenciais de inibição, onde seobteve: desmetoxiangonina>metisticina>iangonina>dihidrometisticina>dihidrocavaína>cavaína (JUSTO & SILVA, 2008b).

2.9 INDICAÇÕES CLÍNICASOs fitoterápicos que contém extratos ou

mesmo o pó de raízes e rizomas de Pipermethysticum G. Forster (kava-kava) sãoamplamente utilizados no mundo, sendo que, seuuso é aplicado principalmente no tratamento deansiedade e insônia (JUSTO & SILVA, 2008b).

A kava-kava é uma droga alternativa aouso dos benzodiazepínicos, devido ao fato de nãoinduzir dependência em seus usuários, além denão provocar distúrbios cognitivos e outrasreações adversas inerentes a esta classemedicamentosa (JUSTO & SILVA, 2008b).

Segundo Beauge; Aufrere; Dingeon(Citado por COLÓ, 2006), após a administração doextrato de kava-kava notou-se o aumento daingestão de água e diminuição do consumo deálcool em pacientes que utilizaram essa planta notratamento do alcoolismo, sendo que, essaanalogia indica uma possível atividadeterapêutica.

Atualmente, a kava-kava tem sidoutilizada para o tratamento da ansiedade,estresse, insônia, agitação, epilepsia,psicose e depressão. Não há informaçãosuficiente disponível sobre a eficácia dakava-kava para seus outros usos.Entretanto, na medicina popular, ela éusada também, para promovercicatrização de feridas, no tratamentoenxaquecas, resfriados e infecções do tratorespiratório, tuberculose, reumatismo,infecções urogenitais, incluindo cistitecrônica, doenças venéreas, inflamaçãouterina, problemas intestinais, otite eabscessos (CORDEIRO; CHUNG; SACRA-MENTO, 2005).



Foram descritos outros efeitos terapêuticosda kava-kava no tratamento da gonorréia, sífilis,cistite e obesidade, mas, não há explicações bemdefinidas sobre os seus mecanismos de ação(COLÓ, 2006).

Há pesquisas sobre a avaliação dasatividades neuroprotetoras da kava-kava,relacionados com N-metil-D-aspartato, entretanto,os resultados sobre a elucidação dos mecanismosforam muito contraditórios. Além disso, foiobservada uma menor incidência de câncer empessoas que consomem kava-kava frequentemente(COLÓ, 2006).

Singh & Sweetman (Citado por JUSTO &SILVA, 2008b), popularmente a kava-kavaé usada para tratar gonorréia, dormenstrual, tuberculose e problemasrespiratórios. [...] Também foi referida suautilização como analgésico, diurético erelaxante do músculo liso. Algunsmoradores da região do pacífico a utilizamcomo enxaguatório bucal, para tratarúlceras orais e dor de dente, contra venenode cobra e outros animais peçonhentos e,na homeopatia, é usada nos estados deexcitação, exaustão e gastrite. ConformeMesquita e colaboradores (2005), naEuropa, produtos contendo extratoshidroalcoólicos, o pó ou até mesmo asraízes de P. methysticum são muitocomercializados para o tratamento deansiedade e insônia.

Segundo a metanálise publicada por Pittler& Ernst (Citado por FAUSTINO; ALMEIDA;ANDREATINI, 2010), através de estudos baseadosem sete trabalhos com pacientes queapresentavam transtornos de ansiedade indicam aredução da ansiedade avaliada pela EAH (Escalade Ansiedade de Hamilton).

Segundo Toniolo Neto (1999), o uso de 100mg de kava-lactonas, na dose, três vezes ao dia,apresenta resultados positivos no tratamento daansiedade, tensão, insônia e dores musculares.Este fármaco também atua como coadjuvante notratamento de pacientes que apresentam sintomasde depressão, distimia, transtorno do pânico eoutros distúrbios psiquiátricos. De modo geral, aspesquisas relacionadas à Piper methysticum G.Forster apresentam um efeito ansiolítico, sendoque, para obter melhores resultados é necessário

haver uma indicação adequada do medicamentopara conseguir a eficácia terapêutica.

Segundo a ANVISA, a kava-kava éindicada para o tratamento dos sintomas deansiedade, nervosismo e tensão que se apresentamnos estágios leves a moderados, sendo utilizadaem um curto prazo de 1-8 semanas de uso(BRASIL, 2010).

2.10 USO EM ANIMAISNo Brasil, a criação de codornas vem

evoluindo a cada ano no mercado agropecuário.No entanto, as codornas que estão estressadaspodem diminuir a produção de ovos, e ocomportamento nervoso e agitado faz com queelas se biquem mais e gastem energia devido aesses atos agressivos que prejudicam a produção(SILVA, et al., 2010).

Pesquisas e estudos com fitoterápicos decaráter ansiolítico e sedativo vêm sendo utilizadoscomo tentativa de diminuir o estresse emcodornas para que possam melhorar odesempenho e bem estar das aves (SILVA et al.,2010).

A kava-kava (Piper methysticum), que é umfitoterápico que tem como indicação notratamento de ansiedade, tensão nervosa, estresse,agitação e insônia, poderia ser uma opção paratentar melhorar o desempenho de codornas naprodução de ovos e diminuir o estresse queacomete essas aves (SILVA et al., 2010).

Devido a isso, foi feito um experimentoque teve como objetivo avaliar o efeito da kava-kava como fitoterápico na alimentação decodornas na fase de postura. Também foi avaliadoo desempenho (consumo da ração, conversãoalimentar, peso dos ovos e produção), qualidadedos ovos, tempo em imobilidade tônica,intensidade de ferimentos e relação heterófilo:linfócito (SILVA, et al., 2010).

Para essa pesquisa utilizou-se noventacodornas com 21 semanas de idade que forampesadas e alojadas em gaiola. As distribuições dascodornas foram feitas em blocos ao acaso, parapoder ter um controle do peso no início doexperimento, submetidas a três tratamentos (0 –controle, 300 e 600mg de extrato seco de kava-kava/ kg de ração), com cinco repetições e seiscodornas em cada parcela (SILVA, et al., 2010).



De acordo com o estudo realizado porSilva, et al. (2010) a kava-kava utilizada naalimentação de codornas de postura causa umaredução no estresse. Isso evidencia que a kava-kava é capaz de acalmar as codornas.

Também foram realizados outros estudosem ratos onde as resinas de kava-kava ecavapironas individuais foram mostrados paranão interagir com benzodiazepina ou receptoresde GABA significativamente. Para explicar estesachados experimentais, postularam os autores queas propriedades de lipofílicos fortes decavapironas podem causar distorções emdomínios de receptor por uma incorporação nãoseletiva em membranas de lipídios (NETO, 2004).

O teor de dihidrocavaína (DHK), cavaína(K), desmetoxiangonina (DMY) e iangonina (Y)em cérebro de rato foi medido por cromatografia.DHK e K penetraram rapidamente e eramrapidamente afastados. DMY e Y penetrarammenos (NETO, 2004).

Os componentes de resina de kava-kavatinham o teor que era de duas a vinte vezesmaiores, respectivamente, que quando eles eramchamados como materiais isolados. Embora omecanismo exato seja desconhecido, há umaumento marcado na potência oral destassubstâncias quando eles são consumidos comoutros componentes de kava-kava (NETO, 2004).

A mais atual pesquisa de Jussofie et al.,(Citado por NETO, 2004) demonstrou que umextrato de cavapirona enriquecido aumenta onúmero de GABA situados em cérebro de rato porum mecanismo semelhante ao de barbituratos eesteróides de anestésico.

O aumento de densidade acontece emregiões do cérebro de forma específica, como nasmesmas áreas do hipocampo e das amídalas, quesão consideradas como centros de ação decavapirona (NETO, 2004).

A hipótese de que a kava-kava possui umacapacidade para relaxar diretamente músculos daforma de um anestésico local é apoiada peladescoberta de que o sintético da cavaína(racêmica) causa uma inibição rápida e específicados canais de sódio e voltagem dependentes. Estemecanismo de inibição pode explicar o efeitoespasmolítico, analgésico e ações deanticonvulsivantes de cavapironas (NETO, 2004).

Outra pesquisa que tinha como objetivocontribuir para os conhecimentos sobre autilização de fitoterápico utilizando comoansiolítico e sedativo, foi a avaliação toxicológicada preparação fitoterápica contendo Pipermetysticum Forst (kava-kava) sobre odesenvolvimento pré-natal em ratos Wister(PINTO, 2004).

Foi avaliado também nesse estudoalgumas possíveis alterações hepáticas em ratasWister tratadas com a kava-kava durante operíodo da gestação, por meio da mensuração dasenzimas hepáticas alanina-aminotrasferase efosfatase alcalina e da histopatologia do fígado(PINTO, 2004).

Utilizou-se nesse estudo 96 ratos Wistercom idade de 90 dias, onde foi realizado oacasalamento dos animais. A confirmação dagestação foi realizada através de teste por citologiavaginal (estro) (PINTO, 2004).

Para a pesquisa foi utilizado umaformulação de Piper methysticum (kava-kava®)com rizoma em forma de pó em cápsulas de400mg (PINTO, 2004).

No estudo obteve que a preparaçãofitoterápica contendo P. Metysticum (kava-kava®),administrada por via oral, do 6° ao 15° dia degestação, nas dosagens de 5mg/kg ¹ o queequivale à dosagem recomendada para humanos,35mg/kg ¹ e 50mg/kg ¹ em ratas Wister, não seobservou alterações nas concentrações da enzimaalanina-aminotrasferase e fosfatase. Portanto,como não foram encontradas alteraçõessignificativas na análise histopatológico no fígadodas referidas ratas evidenciando não possuirtoxicidade hepática no período das dosesutilizadas (PINTO, 2004).

As variáveis reprodutivas não são afetadascom as doses testadas, porém as modificaçõesmorfológicas as dosagens (50mg/kg ¹), foramconsideradas. Assim, a preparação fitoterápicakava-kava® é considerada segura ao seradministrada na dose até 35mg/kg ¹, no períodoorganogênese em ratas Wister (PINTO, 2004).

2.11 EVENTOS ADVERSOSOs fitoterápicos elaborados com Piper

methysticum G. Forster (kava-kava) geralmente sãoutilizados sem a prévia orientação médica,



causando risco à Saúde Pública, pois há diversoscasos de hepatotoxicidade relacionados ao seu usoindiscriminado e também devido à falta decontrole de qualidade, orientação ao paciente econtrole da utilização desses medicamentos(JUSTO & SILVA, 2008b).

Fundamentado nas análises das reaçõesadversas notificadas, vários países, tais comoAlemanha e suíça foram proibidos pelasautoridades regulatórias de comercializar osprodutos que contêm extrato de kava-kava,devido aos relatos de icterícia, fadiga, urina escurae hepatotoxicidade, que se apresentou de diversasformas desde elevações transitórias das enzimashepáticas, hepatite aguda, cirrose até à necrosehepatocelular severa e morte (CORDEIRO;CHUNG; SACRAMENTO, 2005).

Segundo a ANVISA, no início dotratamento, pode surgir um cansaço pela manhãde intensidade moderada. De acordo com osensaios clínicos realizados, raramente podeocorrer mal estar gastrintestinal, reações alérgicascutâneas, inquietação, vertigem, sonolência,tremor, câimbras, problemas respiratórios, doresde cabeça e indisposição, sendo que, em todos oscasos analisados, essas reações adversasdesapareceram após a suspensão do medicamento(BRASIL, 2010).

Entre os eventos adversos raros, pode-secitar o amarelamento reversível da pele, unhas ecabelos, distúrbios visuais, tontura, efeitosextrapiramidais, congestão pulmonar e hepatiteque são dificilmente apresentados, mas, podemestar associados ao tratamento com fitoterápicos àbase de P. Methysticum. Portanto, o uso desse tipode medicamento deve ser interrompidoimediatamente (BRASIL, 2010).

É comprovado que os constituintes dakava-kava têm capacidade de estimular a perdado tônus uterino, incitar complicações na gravideze atravessar as glândulas mamárias chegando atéao leite materno (CORDEIRO; CHUNG;SACRAMENTO, 2005).

O tratamento de 1-2 meses com P.methysticum pode ocasionar alterações noresultado dos exames de avaliação da funçãohepática, tais como o aumento das enzimashepáticas aspartato e aminotransferase, γ-glutamiltransferase, desidrogenase lática e

bilirrubina conjugada. Além de diminuir os níveisdas proteínas plasmáticas, uréia, bilirrubina ecausar plaquetopenia, também, pode originarhepatomegalia e início de encefalopatia. (BRASIL,2010; CORDEIRO; CHUNG; SACRAMENTO,2005).

A kava-kava apresenta segurançaterapêutica quando usada isoladamente,administrada por via oral e por um curto períodode tempo. Entretanto, quando aumenta a duraçãodo tratamento por períodos longos e/ou sãoutilizadas altas doses, a segurança é diminuída epode produzir eventos adversos de extremasignificância após o uso de 1-3 meses(CORDEIRO; CHUNG; SACRAMENTO 2005).

Segundo Anke & Ramzan (Citado porJUSTO & SILVA, 2008b), é notável que a maioriados relatos de insuficiência hepática ehepatotoxicidade podem não estar associados como consumo de kava-kava. Portanto, é precisohaver mais estudos para obter respostassatisfatórias quanto ao seu uso racional.

2.12 INTOXICAÇÃO, TERATOGENICIDA-DE, MUTAGENICIDADE E CARCINOGE-NICIDADE

A cada ano cresce o número de estudoscientíficos que vem comprovando a toxicidade deplantas. A kava-kava é um exemplo de planta quevem causando vários casos de toxicidade.

Segundo Pierce (Citado JUSTO & SILVA,2008b), a kava-kava pode exacerbar problemashepáticos, pois já houve relatos de hepatite agudacom necrose hepatocelular severa.

Estudos vêm demonstrando em usuáriosintoxicados por uso de extrato de kava-kavaalguns sintomas como tremor, taxia, sedação,anormalidades específicas de coordenação motorae atenção visual (OLIVEIRA & GONÇALVES,2006).

Em exames in vitro, foi demonstradapositividade mutagênica e negatividadeteratogênica. Em uma revisão geral na literaturanão houve estudos que comprovasse acarcinogenecidade de kava-kava, pois, o uso dessaplanta não causa danos a populações nativas queainda utilizam a kava-kava por gerações (JUSTO& SILVA, 2008b; NETO, 2004).



2.13 TOLERÂNCIA E DEPENDÊNCIAOs investigadores Duffield e Jamieson em

1991 estudaram sobre o desenvolvimento detolerância a kava-kava em ratos. Foi observadauma tolerância ao extrato aquoso livre de pyrones,que diminui a motilidade espontânea. Assim, atolerância para a resina de kava-kava, não era logodemonstrável, sendo que, apenas em altas dosespode ser notada uma tolerância parcial (NETO,2004).

A grande quantidade de kava-kava vemsendo vista como sugestiva para essa tolerância edependência da droga (NETO, 2004).

2.14 INTERAÇÕES FARMACOLÓGICASHabitualmente o esquema terapêutico é

composto pela administração de diversosmedicamentos, sendo necessário que, osprofissionais de saúde devem obter informaçãodas prováveis alterações no efeito de um fármaco,provocado por outro, administrado em ummesmo intervalo de tempo, pois, através doconhecimento sobre as interações farmacológicas épossível orientar os pacientes quanto ao seu usoadequado. Assim é possível evitar efeitosnegativos e proporcionar um tratamento eficaz eseguro (NICOLETTI, 2010b).

Há interações de produtos contendoextratos de rizoma de Piper methysticum utilizadosconcomitantente com medicamentos esteróidesanabolizantes, amiodarona, metotrexato,paracetamol e cetoconazol (via oral) podemocasionar toxicidade hepática, tais como, hepatite,cirrose e insuficiência hepática (NICOLETTI,2007a).

A kava-kava potencializa a ação de drogasque atuam no Sistema Nervoso Central comoetanol, anti-histamínicos, hipnótico-sedativos,neurolépticos, barbitúricos, benzodiazepínicos eagentes psicoativos, pois, aumenta os efeitosdepressores sob a forma de sedação, cansaço ediminuição dos reflexos. Essa planta facilita aexcreção da urina e por isso pode potencializar osefeitos dos fármacos diuréticos (CORDEIRO;CHUNG; SACRAMENTO, 2005; NICOLETTI,2007a).

Segundo Stockely (Citado por CORDEIRO;CHUNG; SACRAMENTO, 2005), há relatos de

que a utilização de Piper methysticum comalprazolam, cimetidina e terazosina podeprovocar estados de letargia e desorientação empacientes que fazem uso de suplemento alimentara base dessa espécie vegetal.

A kava-kava associada com antagonistasdopamínicos pode reduzir a eficácia da levodopae causar distonia, discinesia e pseudo-parkinsonismo. Inibidores da monoaminoxidase(IMAO) utilizados juntamente com a kava-kavaocasiona uma inibição exacerbada MAO, elevandoos níveis toxicológicos da kava-kava eapresentando irritabilidade, hiperatividade,insônia, ansiedade, hipotensão, cansaço, colapsocardiovascular, alucinações, flushing, taquipnéia,taquicardia e alterações de movimento, etc.(CORDEIRO; CHUNG; SACRAMENTO, 2005).

Segundo Cordeiro; Chung; Sacramento(2005) existem relatos de que a kava-kavapode interagir com outros medicamentos àbase de plantas medicinais, como a Nepetacataria L. (erva-dos-gatos), Apiumgraveo-lensL. (aipo), Panicumchloroticum N.(grama-de-ponta), InulaheleniumL. (ênula),Pfaffi a paniculataK. (ginseng siberiano),MatricariachamomillaL. (camomila alemã),Melissa officinalisL. (erva-cidreira),SalviaofficinalisL. (sálvia), Hypericumper-foratumL. (erva de são João),OcoteaodoriferaR. (sassafrás), Urtica urensL.(urtiga), Valeriana officinalisL. (valeriana).

Na literatura não são encontradasinterações de P. methysticum com alimentos. Mas,devido ao fato de que os constituintes ativos dasplantas são lipossolúveis, subentende-se que oconsumo de comidas gordurosas juntamente commedicamentos extraídos dessa espécie vegetalpode ajudar na sua absorção (BRASIL, 2010).

As interações medicamentosas da kava-kava com alguns fármacos apresentam-se demaneira simplificada na tabela abaixo.



Tabela 3. Principais interações farmacológicasdescritas para P. methysticum

Fonte: JUSTO; SILVA, 2008b.

A kava-kava aumenta os efeitos maléficosdo álcool. Pois, foram realizados testesvisomotores que demonstraram que o usoconcomitante de kava-kava e álcool potencializamos efeitos depressores, mas, não se sabe por quaismecanismos ocorre essa interação (BRASIL, 2010;CORDEIRO; CHUNG; SACRAMENTO, 2005).

ANKE (Citado por JUSTO & SILVA,2008b) afirma que interações entre a kava-kava e o álcool sempre forammencionadas. Para elucidar esta incógnita,realizaram-se testes para descobrir se akava-kava inibe a enzima álcooldesidrogenase, responsável pelaconversão do etanol em acetaldeído. Paratanto, testaram-se três concentraçõesdiferentes de três cavalactonas (cavaína,metisticinaeiangonina) e não foi percebidadiminuição da metabolização do etanol.Isto implica que pelo menos através destemecanismo, é improvável que a Kavainteraja com o álcool.

A associação de fenotiazinas(clorpromazina, flufenazina e tioridazina) comkava-kava pode potencializar seus efeitos eprovocar disfunções motoras extrapiramidais eendócrinas (desenvolvimento excessivo da

glândula mamária do homem, dificuldade deamamentação e mastalgia) e hipotensão (BRASIL,2010).

A kava-kava potencializa reações nocivasno fígado quando utilizada juntamente commedicamentos que apresentam elevados níveis detoxicidade hepática (CORDEIRO; CHUNG;SACRAMENTO, 2005).

Portanto, a crença erroneamente aplicadapela população de que produtos de origemvegetal não causam reações adversas deve serelucidada aos pacientes que fazem uso defitoterápicos, assim como acontece com os demaismedicamentos, pois, devem ser avaliadas aspossíveis interações medicamentosas e a relaçãocusto versus benefício de sua utilização(NICOLETTI, 2010b).

2.15 CONTRAINDICAÇÕESO P. methysticum é contraindicado a

pacientes com conhecida hipersensibilidade ealergia aos constituintes químicos dessa espécievegetal ou a qualquer outro componente dafórmula. Pacientes que apresentam problemashepáticos, que fazem consumo de álcool,portadores de Doença de Parkinson, depressão epsicose não devem utilizar kava-kava, pois, o seuuso pode aumentar os efeitos destrutivos nofígado e piorar os sintomas extra-piramidais, dedepressão endógena ou psicótica (BRASIL, 2010;JUSTO & SILVA, 2008b).

Medicamentos e produtos que contenhamkava-kava em sua formulação não devem serutilizados por gestantes, lactantes e crianças quetenham idade inferior a 12 anos, pois, não háestudos que apresentem segurança nestascircunstâncias (BRASIL, 2010; JUSTO & SILVA,2008b).

O uso de kava-kava por pacientes que temasma, psoríase e doença de Parkinson deve terrigoroso acompanhamento médico. Sendo que,pessoas que operam máquinas pesadas e dirigemveículos devem ter cuidado, pois, algunsindivíduos podem apresentar sonolência etremores. Portanto, o tratamento não podeultrapassar o período de dois meses (BRASIL,2010).



2.16 REGISTROS NA ANVISAA Agência Nacional de Vigilância Sanitária

(ANVISA) junto ao Ministério da Saúde éresponsável pela regulamentação de plantasmedicinais e seus derivados no Brasil(CARVALHO et al., 2008).

O registro de medicamento foi uma dasações realizadas pela ANVISA com o objetivo degarantir segurança, eficácia e qualidade dosmedicamentos. (CARVALHO et al., 2008).

A RDC 48/2004 permite o registrocomo fitoterápico apenas do derivado dedroga vegetal, que é o produto de extraçãode matéria prima vegetal: extrato, tintura,óleo, cera, exsudato, suco, etc. De acordocom a abrangência, “não é objeto deregistro ou cadastro a planta medicinal ousuas partes, após processos de coleta,estabilização e secagem, podendo seríntegra, rasurada, triturada oupulverizada” (CARVALHO, 2008).

Segundo Brasil (Citado por CARVALHO,et al., 2008), a Resolução de Diretoria Colegiada(RDC) 48/2004, é a regulamentação em vigor parao registro de medicamentos fitoterápicos. EssaRDC determina os aspectos necessários aoregistro, como a identificação botânica dasespécies vegetais que são utilizadas, os padrões dequalidade e identidade e as provas de eficácia esegurança que validem as indicações terapêuticaspropostas.

Segundo Brasil (Citado por CARVALHO,et al., 2008), existe também uma ResoluçãoEspecífica (RE), a RE 88/2004, que considera umalista de referências bibliográficas para garantir aavaliação de segurança e eficácia dessesfitoterápicos. Segundo Brasil (Citado porCARVALHO, et al., 2008), a RE 90/2004 contémuma guia para a realização de testes de toxicidadepré-clínica dos fitoterápicos e a RE 91/2004 é aque corresponde a guia para a realização demodificações, inclusões, notificações e até ocancelamento pós-registro dos medicamentosfitoterápicos.

Segundo Brasil (Citado por CARVALHO etal., 2008), no registro dos medicamentosfitoterápicos se aplica legislações que sãoresponsáveis por normatizarem o registro dessesmedicamentos, tais como as normas de

publicidade, a RDC 102/2000, a regulamentaçãopara a certificação das Boas Práticas de Fabricaçãoe Controle (CBPFC), a RDC 210/2003, dentreoutras.

A ANVISA disponibiliza várias formaspara que os usuários de medicamentosfitoterápicos tenham acesso ao registro einformações sobre se o que estão usando temcertificação pela ANVISA (CARVALHO et al.,2008).

Uma dessas formas é pela internet, onde ousuário pode ter acesso ao site da ANVISA paraverificar, por exemplo, o registro de determinadofitoterápico. Esse é de livre acesso a todapopulação brasileira. Outra forma importantepara se consultar é a DATAVISA, que é umsistema de cadastramento utilizado pela ANVISAdesde 2002, onde o usuário pode ter acesso adados como composição de sua formulaçãoregistrada, validade do medicamento, cuidados deconservação entre outras informações(CARVALHO, et al., 2008).

Com base na lista de substâncias de origemvegetal cadastradas pela ANVISA, foi realizadoum levantamento no ano de 2007, onde osfitoterápicos foram classificados entre simples ecompostos (CARVALHO, et al., 2008).

Na classificação realizada pela ANVISA, oPiper methysticum mais conhecido como kava-kava, obteve a classificação de categoriaterapêutica comprovada no registro comoAnsiolítico Simples (CARVALHO, et al., 2008).

Com relação ao P. methysticum, a RDC n. 48,juntamente com a RE n. 89 de 2004 facilitamseu registro como medicamento fitoterápicopor incluí-lo na Lista de Registro Simplificadode Fitoterápicos, que não exige a validaçãodas indicações terapêuticas e a segurança deuso, desde que sejam obedecidas condiçõesdefinidas. Com relação ao kava-kava, devemser respeitadas integralmente as seguintesespecificações: - Parte utilizada: rizoma; -Marcador: cavapironas; - Formas de uso:extratos ou tinturas; - Indicações: ansiedade,agitação, insônia e tensão nervosa; - Dosediária: 60 a 120 mg de cavapironas; - Via deadministração: oral. - Restrição de uso: vendasob prescrição médica; utilizar no máximopor dois meses (CARVALHO, et al., 2008).



Os casos relatados de hepatotoxicidade fezcom que a ANVISA, incluísse a kava-kava comomedicamento de tarja vermelha, isso é, somenteserá permitida a venda com a prescrição médica,segundo a Resolução-RE n.356 de 28 de fevereirode 2002, e incluem, também, os produtos a base dekava-kava. No mercado, alguns dessesmedicamentos são conhecidos como Ansiopax®,Laitan®, Kavasedon®, entre outros (JUSTO &SILVA, 2008b).

2.17 FARMACOVIGILÂNCIAO conceito de farmacovigilância, de acordo

com a OMS, é a ciência relativa à detecção,avaliação, compreensão e prevenção dos efeitosadversos ou quaisquer problemas relacionados amedicamentos (BALBINO & DIAS, 2010).

A farmacovigilância tem como objetivodetectar eventos adversos que são conhecidos ounão, e verifica o possível aumento de incidênciados mesmos. Também avalia em relação aosprodutos e os riscos e benefícios causados poreles, e assegura toda eficácia, qualidade esegurança para o uso racional desses produtos(BALBINO & DIAS, 2010).

Atualmente, a Resolução RDC n°48, de 16de março de 2004, a Agência Nacional deVigilância Sanitária (ANVISA), normatizao registro de medicamentos fitoterápicosenquanto que a Resolução RDC n°4, de 10de fevereiro de 2009, dispõe sobre asnormas de farmacovigilância (BALBINO& DIAS, 2010).

Uma pesquisa realizada pelos dados daGerência de Farmacovigilância da ANVISArealizou uma análise sobre notificações de eventosadversos que citavam plantas medicinais efitoterápicas (BALBINO & DIAS, 2010).

Nessa análise, constatou-se que um terçodas notificações de eventos adversos refere-se aplantas medicinais ou alguns derivados que nãopossui registro na ANVISA, pois, as aquisiçõesdessas plantas podem ser feitas através da internet,feiras livres e outros locais irregulares (BALBINO& DIAS, 2010).

A ANVISA avalia todas as notificaçõesrecebidas quanto à gravidade e a causalidade.Entre essas notificações, trinta eventos adversos

notificados foram graves, cerca de 18,3%, sendoque três levaram a óbito, sendo que duas mortesfoi por hepatite fulminante causado pelo uso dePiper metysticum. Nesses casos relativos à kava-kava descartou-se a possibilidade de hepatite virale alcoólica (BALBINO & DIAS, 2010).

O FDA alertou, em 2002 a existência de 25casos de toxicidade hepática na Alemanhae Suíça, incluindo casos de cirrose,hepatite e falência renal. Há também relatode caso de transplante hepático em umamulher jovem americana que utilizavasuplemento contendo kava-kava (Pipermethysticum G. Forst.). Há também relatosde nefropatias seguidos de rápida falênciarenal pela ingestão de plantas chinesas(BALBINO & DIAS, 2010).

O uso de plantas medicinais tem que serquestionado pelos profissionais de saúde aospacientes, pois, esses devem ser treinados parainformar sobre o uso dessas plantas medicinais efitoterápicas e alertar quando ocorrer reaçõesadversas, que essas devem ser notificadas noSistema Nacional de Farmacovigilância(BALBINO & DIAS, 2010).

2.18 ACONSELHAMENTO FARMACÊU-TICO AOS USUÁRIOS DE KAVA-KAVA

O uso racional de medicamentos abrange:o prescritor, o paciente e o farmacêutico. Oprescritor tem a função de estabelecer a terapiaadequada, mas, a eficácia terapêutica tambémdepende do comportamento do paciente emseguir as orientações sobre a utilização adequadados medicamentos, sendo que, esta é uma práticafarmacêutica que deve ser fornecida no instanteda dispensação, pois, é importante que oprofissional farmacêutico saiba estabelecer umaaproximação, através da qual o paciente sinta-seseguro para transmitir suas expectativas e obterinstruções sobre o tratamento (NICOLETTI et al.,2010b; RATES, 2001).

Antes de utilizar o medicamento deve-seobservar o prazo de validade, as característicasorganolépticas e manter fora do alcance dascrianças. A dose diária de extrato de P.methysticum deve totalizar um limitecompreendido entre 60 a 210 mg de kavalactonas.



A forma farmacêutica sólida deve seradministrada via oral, ingerida inteiramente e semprocesso de mastigação com quantidade de águanecessária para que sejam engolidas, após asrefeições. Devido ao fato que os constituintesdessa planta são lipossolúveis, subentende-se que,alimentos gordurosos facilitam a absorção dosseus princípios ativos (BRASIL, 2010).

A Organização Mundial da Saúde orientapara que esta droga não seja administradapor mais de três meses sem orientaçãomédica; até mesmo dentro da posologiaindicada, os reflexos motores e ahabilidade na direção ou a operação deequipamentos pesados poderá ser afetadade maneira diversa (NICOLETTI, 2010b).

Se o paciente apresentar hipersensibili-dade, leve amarelamento da pele, dos cabelos eunhas, é aconselhável interromper a utilização dekava-kava. Sendo que, não se devem administrardoses superiores do que a prescritas (BRASIL,2010).

Em caso de superdosagem, o medicamentodeverá ser interrompido o mais rápido possível ebuscar atendimento médico para que sejamrealizadas as medidas necessárias para manter asfunções vitais. Quando as doses excessivas foremadministradas em um curso rápido e intenso,deve-se fazer o tratamento com passagem desonda nasogástrica, esvaziamento e lavagemgástrica. Se aparecer vermelhidão ou inchaço pelocorpo, pode haver necessidade de utilizarcorticoides (BRASIL, 2010).

Segundo a ANVISA, os medicamentos quecontém extrato de P. methysticum só podem seradministrados após dois a três dias da última dosede alprazolam. Durante o tratamento não devemser consumidos bebidas alcoólicas, fármacos queatuam no SNC (benzodiazepínicos e barbitúricos),antidepressivos inibidores da monoaminaoxidase(MAO) (BRASIL, 2010).

“Contraindica-se o uso de medicamentosfitoterápicos à base de P. methysticum em pacientescom doença de Parkinson e/ou com história deefeitos extrapiramidais induzidos por fármacos”(BRASIL, 2010).

A ação de P. methysticum pode diminuir aeficácia terapêutica de alguns fármacos, como,

bromocriptina; pergolida; pramipexol; levodopa eamantadina. Além de potencializar os efeitos demedicamentos hepatotóxicos, tais como,acetaminofeno, inibidores da HMGCoA redutase,isoniazida, metotrexato, entre outros. Portanto, ospacientes que fizeram essa interaçãofarmacológica devem fazer exames que avaliem asfunções hepáticas (BRASIL, 2010).

3. CONCLUSÃOA kava-kava é uma planta medicinal que

se destaca pelas suas propriedades farmacológicastendo efeitos ansiolíticos e indutores derelaxamento e sono, sendo utilizada no tratamentoda ansiedade e distúrbios nervosos como estresseou cansaço, agitação, epilepsia, depressão, entreoutras doenças.

Seu uso atualmente no mercado comomedicamento fitoterápico teve um grandedestaque pelos casos de hepatotoxicidade queforam relatados, fazendo com que entrasse comovenda somente sob prescrição médica.

Os medicamentos que contém extratos dorizoma de kava-kava são constituídos dekavalactonas (kavaína, diidrokavaína, yangoninae desmetoxiangonina), que atuam no SistemaNervoso Central (SNC). Essa planta possui efeitoansiolítico, sedativo, analgésico, anticonvulsivantee anestésico local. Porém, no Brasil, a ANVISAindica este fármaco somente em estágios leves deansiedade, nervosismo e tensão.

As propriedades farmacológicas do kava-kava são comparáveis às dos benzodiazepínicos,mas somente uma fraca ligação entre askavalactonas e os receptores GABAa ebenzodiazepínicos foi detectada. Assim,receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) e/oucanais de voltagem-dependentes devem estarenvolvidos no mecanismo de ação daskavalactonas. As propriedades anticonvulsivantessão similares às observadas para os anestésicoslocais, especialmente a procaína. A analgesiaproduzida pelo kava-kava ocorre por via diferenteda via dos opiáceos.

A kava-kava é um ansiolítico queapresenta eficácia e tolerabilidade, sem provocarsedação ou sonolência, quando são utilizadasdoses que variam entre 50-70 mg de kavalactonas



2 a 4 vezes por dia. O consumo de kava-kava emdoses recomendadas, geralmente, não provocaefeitos adversos. No entanto, idosos, portadoresde doença de Parkinson e pacientes que temproblemas hepáticos, devem ter um rigorosoacompanhamento médico/ farmacêutico quedevem avaliar o custo versus benefício dessaterapia farmacológica.

Portanto, os usuários de medicamentosfitoterápicos devem ser informados sobre eventosadversos, interações e contraindicações dofármaco que está sendo utilizado, pois, oprescritor e o dispensador, neste caso, o médico eo farmacêutico devem orientar o paciente sobre aterapia mais adequada. Ressalta-se que, ofarmacêutico possui amplo conhecimento sobre ouso racional de medicamentos, e compreende-se, aimportância da atuação farmacêutica na realizaçãode um tratamento eficaz e seguro.

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