Refrat

Agen Antifungal Topikal untuk Dermatitis Seborrheic :

Review Sistematik dan Meta-Analisis

Alia Adelina Dina Soraya G99121004Verawati Sundari G99121048Kristina Sandra Dewi G99121023Destia Windi Damayanti G99121013Mulki Rakhmawati G99121030Rakryan Nilanggara W G99121035Nadhira Puspita Ayuningtyas G99122081Agung Ismanuworo G99122010Bela Dirk G99122024Tri Adinda Gusvi Meisya G99122108Mukhtar Ali Mukti G99122077

Pembimbing :

Dr. Muh. Eko Irawanto, Sp.KK

KEPANITERAAN KLINIK ILMU PENYAKIT KULIT DAN KELAMINFAKULTAS KEDOKTERAN UNS/RSUD DR. MOEWARDI

SURAKARTA2013

Agen Antifungal Topikal untuk Dermatitis Seborrheic :

Review Sistematik dan Meta-Analisis

Waraphorn Apasrawirote MD*, Montree Udompataikul MD*, Suthee Rattanamongkolgul MD** * Skin Center, Faculty of Medicine, Srinakharinwirot University Bangkok, Thailand

** Department of Preventive and Social Medicine, Faculty of Medicine, Srinakharinwirot University, Bangkok, Thailand

Tujuan : Untuk menilai efikasi agen antifungal topikal untuk terapi dermatitis seborrheicMaterial dan Metode : Review sistematik dan meta-analisis dari hasil pencarian semua randomized vehicle-controlled trials yang relevan mengenai agen antifungal topikal untuk terapi dermatitis seborrheic. Kualitas penelitian yang didapat diukur dengan kriteria dari Cochrane Collaboration, diikuti oleh ekstraksi data. Dua peninjau secara independen menilai artikel penelitian tersebut. Ketika ada perbedaan pendapat antara dua peninjau, konsensus akan dibuat oleh peninjau ketiga. analisis statistik Pooled Relative Risk (PRR) digunakan untuk menentukan efikasi terapi.Hasil : Seribu sembilan puluh lima studi telah ditinjau, dan sembilan studi yang disertakan. Empat studi mempelajari efikasi ketokonazol, dua metronidazol, dua ciclopirox, dan satu bifonazole. Ketokonazol lebih efektif daripada vehicle [PRR 5.78 (95 % CI, 2,17-15,40) ], begitu pula dengan metronidazole [PRR 1.83 (95 % CI: 1,05-3,17)] ciclopirox [PRR 3.00 (95 % CI, 1,86-4,84)], dan bifonazole [PRR 1.86 (95 % CI : 0,96-3,59)]. Kesimpulan: meta-analisis dalam penelitian ini menunjukkan bahwa agen antifungal topikal yang menunjukkan bukti efikasi moderat untuk terapi dermatitis seboroik adalah ketokonazol dan ciclopirox. Keduanya dapat

digunakan sebagai terapi alternatif untuk dermatitis seborrheic.

Dermatitis seborrheic adalah dermatosis inflamasi yang umum ditemukan. Prevalensi

penyakit ini adalah 3-5% dari populasi dengan laki-laki yang mendominasi sedikit lebih

banyak, dan terdapat dua puncak usia, bayi dan dewasa. Temuan klinis meliputi patch

eritematosa dengan skuama berwarna putih hingga kuning yang berminyak. Sebagian besar

pasien datang dengan tingkat keparahan yang ringan. Terdapat peningkatan prevalensi pada

pasien dengan gangguan neurologis seperti penyakit Parkinson dan immunocompromised

seperti HIV. Etiologi penyakit ini masih belum diketahui. Namun, terdapat dua faktor utama

yaitu, seborrhea (1) dan Malassezia furfur (2).

Peran Malassezia furfur dalam patogenesis penyakit ini masih kontroversial. Satu

studi menunjukkan bahwa kolonisasi ragi Malassezia furfur ditemukan lebih banyak pada

kulit dengan lesi dibandingkan pada kulit normal(3) sedangkan studi yang lainnya tidak

menunjukan hal tersebut (4). Namun, ada konflik bukti tentang kuantisasi mikrobiologi dari

organisme ini. Hal ini mungkin memainkan peran penting dalam lesi inflamasi dermatitis

seborrheic. Oleh karena itu, agen antifungal topikal umum digunakan sebagai pengobatan

konvensional. Tidak pernah ada kesimpulan statistik tentang efikasi agen ini. Oleh karena itu,

review sistematis dan meta–analisis dilakukan untuk menilai efikasi agen antijamur topikal

dibandingkan dengan vehicle untuk terapi dermatitis seborrheic pada penelitian kali ini.

Material dan Metode

Kriteria strategi pencarian dan seleksi

Para penulis mencari studi dari Pubmed MEDLINE, The Cochrane Central Register

of Controlled Trials (The Cochrane Library) antara tahun 1996 dan 2008(5) dan memeriksa

setiap referensi dari semua studi yang relevan. Selanjutnya penulis menghubungi penulis dan

produsen yang terkait untuk informasi lebih lanjut. Penelitian yang dilibatkan adalah

Randomized vehicle Controlled Trials (RCT) yang mengevaluasi efektivitas antifungal

topikal untuk semua lesi dermatitis seborrheic, dengan pengecualian dari keterlibatan kulit

kepala. Terapi yang efektif didefinisikan sebagai perbaikan klinis > 75%. Tidak ada batasan

mengenai bahasa publikasi.

Ekstraksi Data dan Penilaian Kualitas

Dua peninjau secara bebas menerapkan kriteria inklusi untuk mengidentifikasi dan

mengambil data. Ketika ketidaksetujuan dari data terjadi antara dua peninjau, sebuah

kesepakatan telah dibuat oleh peninjau ketiga. Para penulis menggunakan metodologi

kualitatif dari RCT dari Cochrane Reviewer 'Handbook untuk menilai studi. Komponen

kriteria adalah generasi urutan, penyembunyian alokasi, membutakan peserta dan peneliti,

data hasil yang tidak lengkap, hasil pelaporan selektif dan sumber bias. Studi yang jelas

dilaporkan dari generasi urutan, alokasi penyembunyian dan membutakan peserta dan peneliti

sangat dipertimbangkan.

Sintesis Statistik dan Analisis

Data yang diekstraksi dimasukkan ke dalam software Cochrane RevMan (versi 5.0).

Uji corong telah dilakukan untuk menilai bias. Perbandingan dalam aspek efikasi agen

antifungal terhadap vehicle telah dilakukan dan menunjukkan risiko relatif. Setelah itu, model

fixed effect dan metode Mantel-Haenzel digunakan untuk menggabungkan risiko relatif dari

masing-masing studi dikumpulkan ke dalam risiko relatif dengan interval kepercayaan 95%.

Heterogenitas tersebut dinilai menggunakan statistik I2 (I2 <30% menunjukkan heterogenitas

rendah, sementara I2> 75% berarti heterogenitas tinggi), χ2 (Q-statistik, p <0,1 menunjukkan

heterogenitas yang tinggi) dan grafik. Jika heterogenitas antara studi ditemukan, penyebab

akan diidentifikasi dan penelitian tersebut akan dikeluarkan. Kemudian, hasil penelitian

sisanya digabungkan dengan model fixed effect. Kualitas penelitian ini digunakan sebagai

analisis untuk sensitivitas variabel. Untuk beberapa perbandingan kelompok,

membandingkan pasangan dengan kesamaan terdekat dalam data dasar akan dipilih. Untuk

studi yang terdiri dari dua fase, hanya hasil akhir dari tahap pertama yang diekstraksi. Jika

lesi kulit kepala yang dilaporkan dengan lesi kulit lain, penelitian yang akan disertakan. Di

sisi lain, penelitian yang secara terpisah melaporkan lesi kulit kepala akan dikeluarkan.

Apalagi jika hasilnya disajikan dalam persentase, mereka akan dikonversi menjadi jumlah

pasien.

Identifikasi RCT yang relevan (n = 154)

eksklusi RCT dengan criteria inklusi (n=122)

pengambilan RCT untuk evaluasi lebih lanjut (n=32)

eksklusi RCT

RCT yang sesuai dimasukkan dalam meta analisis (n=14)

RCT dikeluarkan dari meta analisis karena hasil yang tidak jelas (n =5)

RCT yang masuk dalam meta analisis (n=9)

Gambar 1. Skema identifikasi dari percobaan

Hasil

Dari 1.095 artikel, 154 adalah RCT berpotensi relevan diskrining untuk pengambilan.

Akhirnya, sembilan studi yang disertakan. Gambar. 1 menunjukkan tahapan proses meta-

analisis dengan menggunakan pernyataan QUOROM.

Empat jenis zat antijamur termasuk ketoconazole, metronidazol, cicloporox, dan

bifonazole digunakan dengan formulasi yang berbeda; krim, gel, dan sabun. Para penulis

hanya mengevaluasi masing-masing bahan aktif tanpa memberikan hal-hal lain ke

formulasinya. Jumlah studi di setiap perbandingan dijelaskan dalam Tabel 1.

Tabel 1. Jumlah penelitian tiap obat

Obat Jumlah penelitian

Ketokonazo versus vehicle

Metronidazole versus vehicle

Ciclopirox versus vehicle

Bifonazole versus vehicle

Total

4

2

2

1

9

Sebagian besar studi yang ditemukan adalah ketoconazole (4 studi, 54%), diikuti

oleh metronidazole (2 studi, 23%), ciclopirox (2 studi, 15%), dan bifonazole (8%). Uji

corong menunjukkan bahwa ada beberapa tingkat dari distribusi yang asimetris pada

penelitian. Karakteristik studi yang termasuk dijelaskan pada Tabel 2. Perbandingan

double-blind paralleled group dilakukan pada semua sembilan studi, tapi tidak ada studi

menunjukkan perbandingan pasien di dalamnya. Lamanya penelitian berkisar antara satu

minggu sampai lima bulan, namun kebanyakan dari mereka antara tiga dan delapan minggu.

Jumlah peserta bervariasi 20-847 orang dengan rata-rata 40 sampai 60 orang.

Semua penelitian ini diaplikasikan pada pasien dewasa dan dewasa muda (berkisar

dari usia 15-78 tahun). Semua lesi berlokasi di wajah dan badan dengan atau tanpa

keterlibatan kulit kepala. Penulis menghubungi empat penulis serta pemilik pabrik utnuk

mencari informasi lebih lanjut. Namu, tidak ada dari mereka yang menanggapi permintaan

tersebut.

Lima dari Sembilan studi (55,56%) dilaporkan dengan kualitas sangat buruk, dua

(22,22%) dengan kualitas yang buruk, dan dua (22,22%) dengan kualitas tinggi. Penelitian

Elewski B dilakukan pada berbagai perbandingan, foam ketoconazole 2%, vehicle foam, krim

ketokonazole 2%, dan vehicle krim. Penulis membagi studi ini menjadi dua grup pembanding

untuk analisis, foam ketoconazole 2% dibandingkan vehicle foam dan krim ketoconazole 2%

dibandingkan vehicle krim.

Efektifitas masing-masing agen dideskripsikan seperti di bawah ini.

Ketokonazole dan vehicle(7-9)

Keempat studi yang termasuk (1.218 pasien) dengan risiko relatif keseluruhan sebsear 1,50

(95% CI: 1,32-171) tetapi hasilnya menunjukan perbedaan yang bermakna (I2 74% χ2 =

11,35, dF = 3, p = 0,010). Debgab begitu, penulis tidak mengikut sertakan dua penelitian

(keduanya dari penelitian Elewski B 2007) yang setelah dievaluai memiliki respon terapi

yang berbeda dari lainnya (skor IGA atau salah satu terapi berhasil). Sehingga, heterogenitas

dihilangkan. Risiko relatif yang dimbil dari kedua studi dengan 56 pasien sebesar 5,78 (95%

CI : 2,17-15,40)

Metronidazole dan vehicle (10,11)

Dua penelitian dilakukan (131 pasien). Risiko relatifnya sebesar 1,83 (95% CI : 1,05-3.17)

dan menunjukan heterogenitas yang signifikan (I2 81%, χ2 = 5,28; df = 1, p = 0,02). Hal ini

mungkin muncul karena formulasi metronidazole yang digunakan dalam penelitian Koca R

menggunakan gel metronidazole 0,75% sementara Siadat A menggunakan gel metronidazole

1%. Maka, efikasinya harus dipikirkan terpisah.

Tabel 2. Karakterisik semua penelitian

Studi Jumlah pasien,

durasi fase aktif

(fase perawatan),

randomisasi

(keluar), area,

keparahan

Intervensi Tingkat

Respon

Kualitas

Antifungal dibandingkan pembawa

Elewski BE

2007 (7)

847, 4 minggu Ketokonazole 2%

foam vs foam

pembawa

239/427

(56%) vs

176/420

(42%)

Sangat

buruk

Elewski BE

2007 (7)

315, 4 minggu Ketokonazole 2%

krim vs krim

pembawa

117/210

(56%) vs.

32/105

(31%)

Sangat

buruk

Green CA

1987 (8)

20 (1), 4 minggu,

wajah (± kulit kepala,

dada, punggung), 37,

1 bulan, 8 area*

Ketokonazole 2%

krim (±2%

sampo) vs placebo

5/10 (50%)

vs 0/9 (0%)

Buruk

Skinner RB

1985 (9)

37, 1 bulan, 8 area* Kekonazole 2%

krim vs pembawa

18/20

(90%) vs

3/17

(17,6%)

Sangat

buruk

Koca R 2003 (10)

84 (6), 8 minggu,

wajah, ringan-sedang

Metronidazole

0,75% gel vs

pembawa

18/48

(37,5%) vs.

10/30

(33%)

Sangat

buruk

Siadat A

2006 (11)

56 (3), 8 minggu,

wajah

Metronidazole 1%

gel vs placebo

12/26

(46%) vs

2/27

(7,4%)

Sangat

buruk

Unholzer, A.

2002 (12)

189 90), 29 hari,

wajah, sedang –berat

Ciclopiroxolamine

1% krim vs

pembawa

24/92

(25%) vs

8.97

Tinggi

(8,2%)

2002 (12) sedang –berat 1% krim vs

pembawa

vs 8.97

(8,2%)

Dupuy P. 200 (13)

129, 28 hari (28 hari),

wajah, ringan-sedang

Ciclopiroxolamine

1% krim vs

pembawa

25/57

(44%) vs

11/72

(15%)

Tinggi

Zienicke H.

1993(14)

100 (8), 4 minggu (2

minggu), wajah

Bifonazole 1%

krim vs pembawa

16/37

(43%) vs

10/43

(23%)

buruk

Ciclopirox dan vehicle

Dua penelitian telah dimasukkan (318 pasien). Akumulasi risiko relatif dari kedua studi

tersebut adalah 3,00 (95% CI: 1,86-4,84)

Bifonazol dan vehicle

Hanya satu studi yang disertakan (92 pasien) yang mana jumlah pasien yang responsif

adalah sebanyak 16/37(43%) pada kelompok bifonazol dan 10/43 (23%) di Kelompok

vehicle. Risiko relatif adalah sebesar 1,86 (95% CI: 0,96-3,59).

Pembahasan

Lebih dari setengah dari studi yang dibahas di artikel ini dilaporkan dengan kualitas yang

sangat buruk. Studi tersebut menggunakan metodologi yang sangat bervariasi seperti musim,

frekuensi aplikasi, penilaian derajat keparahan, dan pengukuran hasil. Hasil keseluruhan dari

meta-analisis menunjukkan bahwa semua kelompok agen anti-fungi topikal lebih efektif

daripada kelompok pelarut. Ketokonazol adalah agen anti-fungi topikal utama yang dipilih

untuk dipelajari. Ini memberikan bukti yang kuat akan efikasinya dan hasil yang lebih efektif

daripada pelarut. Ciclopirox menunjukkan bukti cukup kuat akan efikasinya. Metronidazol

dan bifonazol menunjukkan bukti yang lemah dari efikasi mereka. Temuan efektif dari meta-

analisis ini mendukung peran Malassezia furfur(2) sebagai faktor patologis mayor.

Agen anti-fungi bekerja secara langsung terhadap sel ragi. Ketokonazol memiliki bukti

penelitian yang lebih unggul akan efikasinya dibanding anti-fungi lain. Hal ini mungkin

karena diperkuat oleh produsen atau preferensi dokter. Beberapa agen anti-fungi seperti

ketokonazol memiliki efek anti-inflamasi(15). Sebagai bukti, ketokonazol menunjukkan

efikasi yang lebih daripada agen anti-fungi lainnya. preferensi pemilihan agen terapeutik

tergantung pada bukti medis, pengalaman dokter, dan kepuasan pasien. Keterbatasan dari

penelitian ini adalah kriteria untuk tingkat kualitas klasifikasi yang didasarkan pada bias

metodologis. Dalam studi untuk kedepannya, obat topikal harus lebih banyak dimasukkan.

Selain itu, aspek-aspek lain juga harus dipertimbangkan, misalnya, cost-effectiveness,

kepuasan pasien, atau pengobatan alternatif.

Kesimpulannya, meta-analisis terhadap studi yang dibahas di atas menunjukkan bahwa

agen anti-fungi topikal yang memberikan bukti yang kuat dan moderat akan efikasinya untuk

pengobatan dermatitis seboroik adalah ketokonazol dan ciclopirox. Kedua obat tersebut dapat

digunakan sebagai pengobatan alternatif untuk dermatitis seboroik. Namun, beberapa faktor

etiologi yang tidak diketahui pada penyakit ini mungkin berefek pada tingkat respon yang

memuaskan pada terapi dengan menggunakan agen anti-fungi topikal.

Daftar Pustaka

Valia RG. Etiopathogenesis of seborrheic dermatitis. Indian J Dermatol Venereol Leprol 2006; 72: 253-5

Faergemann J, Jones JC, Hettler O, Loria Y. Pityrosporum ovale (Malassezia furfur) as the causative agent of Seborrhoeic dermatitis: new treatment options. Br J Dermatol 1996; 134 (Suppl 46): 12-5.

McGinley KJ, Leyden JJ, Marples RR, Kligman AM. Quantitative microbiology of the scalp in non-dandruff, dandruff, and seborrheic dermatitis. J Invest Dermatol 1975; 64: 401-5.

Crespo V, Ojeda A, Vera A, Crespo A, Sanchez FIsolation of Malassezia spp. in pityriasis versicolor and dermatitis seborrhoeica [abstract]. J Eur Acad Dermatol Vener 1998; 11(Suppl 2): S151.

Higgins JPT, Altman DG. Assessing risk of bias in included studies. In: Higgins JPT, Green S. Cochrane handbook for systematic reviews of interventions. Version 5.0.1 [updated September 2008; cited 2008 Sep 30]. Available from: www.cochrane-handbook.org.

Moher D, Cook DJ, Eastwood S, Olkin I, Rennie D, Stroup DF. Improving the quality of reports of meta-analyses of randomised controlled trials: the QUOROM statement. Quality of Reporting of Meta-analyses. Lancet 1999; 354: 1896-900.

Elewski BE, Abramovits W, Kempers S, Schlessinger J, Rosen T, Gupta AK, et al. A novel foam formulation of ketoconazole 2% for the treatment of seborrheic dermatitis on multiple body regions. J Drugs Dermatol 2007; 6: 1001-8.

Green CA, Farr PM, Shuster S. Treatment of seborrhoeic dermatitis with ketoconazole: II. Response of seborrhoeic dermatitis of the face, scalp and trunk to topical ketoconazole. Br J Dermatol 1987; 116: 217-21.

Skinner RB Jr, Noah PW, Taylor RM, Zanolli MD, West S, Guin JD, et al. Double-blind treatment of seborrheic dermatitis with 2% ketoconazole cream. J Am Acad Dermatol 1985; 12(5 Pt 1): 852-6.

Koca R, Altinyazar HC, Esturk E. Is topical metronidazole effective in seborrheic dermatitis? A double-blind study. Int J Dermatol 2003; 42: 632-5.

Siadat AH, Iraji F, Shahmoradi Z, Enshaieh S, Taheri A. The efficacy of 1% metronidazole gel in facial seborrheic dermatitis: a double blind study. Indian J Dermatol Venereol Leprol 2006; 72: 266-9.

Unholzer A, Varigos G, Nicholls D, Schinzel S, Nietsch KH, Ulbricht H, et al. Ciclopiroxolamine cream for treating seborrheic dermatitis: a doubleblind parallel group comparison. Infection 2002; 30: 373-6.

Dupuy P, Maurette C, Amoric JC, Chosidow O. Randomized, placebo-controlled, double-blind study on clinical efficacy of ciclopiroxolamine 1% cream in facial seborrhoeic dermatitis. Br J Dermatol 2001; 144: 1033-7.

Zienicke H, Korting HC, Braun-Falco O, Effendy I, Hagedorn M, Kuchmeister B, et al. Comparative efficacy and safety of bifonazole 1% cream and the corresponding base preparation in the treatment of seborrhoeic dermatitis. Mycoses 1993; 36: 325-31.

Ford GP, Farr PM, Ive FA, Shuster S. The response of seborrhoeic dermatitis to ketoconazole. Br J Dermatol 1984; 111: 603-7.