Journal Reading

Analgesics Agents (Chapter 10)

Obat analgesik pada anestesi

• Golongan yang paling sering digunakan:– Opioid– Cyclooxygenase (COX) inhibitor

Menentukan kepuasan pasien post operatif

OPIOID

OPIOID• Mekanisme kerja• Hubungan struktur dan kerja obat• Farmakokinetik• Efek pada sistem organ• Interaksi obat• Dosis dan penggunaan opioid

Mekanisme kerja opioid• Opioid mengikat reseptor secara

spesifik sepanjang CNS dan jaringan lain (somatik dan simpatetik) ada efek samping

• Reseptor opioid utama:– μ – κ– δ– σ

• Berikatan dengan protein G hiperpolarisasi membran menghambat adenylyl cyclase dan aktivasi phospholipase C hambat kanal kalsium

• Efek bergantung pd :– Durasi paparan– Toleransi opioid

• Fungsi :–Utama: analgesik– Dosis tinggi : general anestesi

• Aktivasi opioid menghambat respon pelepasan sinaps dan post-sinaps terhadap neurotransmitter eksitatorik dari neuron nosiseptif

• ES opioid : depresi motilitas usus

Hubungan struktur dan kerja obat• Terdapat beberapa struktur khas• Perubahan kecil pada struktur

agonis bisa jadi antagonis

Isomer

Levorotatory isomer

Lebih poten

Dextrorotatory isomer

Farmakokinetik• Absorpsi• Distribusi• Metabolisme / biotransformasi• Ekskresi

Absorpsi • Absorbsi cepat IM hydromorphone, morphine,

atau meperidine (puncak level tercapai dalam 20-60 menit)

• Beberapa opioid dapat diberikan transmukosal atau transdermal (fentanyl)

• Fentanyl transmukosal onset cepat sedasi dan analgesik (u/ px yg tdk memenuhi kriteria untuk menggunakan sediaan lain)

• Fentanyl transdermal bisa diberikan transdermal karena lipid solubility tinggi dan berat molekul rendah

• Transdermal patch butuh 14-24 jam untuk aktif namun dapat bertahan stabil hingga 72 jam sering digunakan pd px dg nyeri kronik

• Jumlah yang terabsorbsi pada transdermal – Luas area– Berapa lama kontak

• Opioid yg lain efektif dgn oral (oxycodone, hydrocodone, kodein, tramadol, hydromorphone, metadon)

• Fentanyl dosis rendah 10-25 mcg diberikan bersama anastesi lokal pd spinal anastesi

• Dosis morphine : 0.1-0.5 mg• Hydromorphone 0.05 – 0.2 mg 12-18 jam

analgesik setelah pemberian intratekal • Obat yang umum digunakan untuk larutan

yang dicampurkan dengan lokal anastesi adalah morphine dan hydromorphone post op epidural analgesia– DepoDur diberikan sekali 5-15 mg, efek

bertahan hingga 18 jam

Distribusi• Obat opioid IV t1/2 5-20 menit• Morphine low fat soluble bisa nembus

BBB onset lambat tp durasi lebih pjg• Fentanyl lebih low fat soluble onset cepat

dg durasi cepat pada dosis rendah• Alfentanyl lebih tidak low fat soluble drpd

fentanyl tp durasi lebih cepat dan durasi lebih singkat krn non ionized fraction yg tinggi dan distribusi volume kecil jumlah obat yg tersedia untuk berikatan di otak >>>

• Krn opioid lipid soluble bisa bertahan di paru kalau konsentrasi di vaskular < zat opioid di paru balik ke vaskular

• Berapa banyak yg masuk paru?– Rendah bila ada akumulasi obat lain

pada paru, obat anestesi inhalasi– Tinggi pada perokok

Metabolisme (biotransformasi)• Semua opioid di metabolisme dgn 2 cara

konjugasi hepar dan/atau enzim cytochrome P (CYP)

• kecepatan metabolisme tgt kecepatan aliran darah liver

• Metabolit– morphine morphine 3-glucoronide/morphine 6-

glucoronide– Meperidine normeperidine di katalis oleh n-demethyl.

Metabolit dosis tinggi bisa kejang– Fentanyl/ sufentanyl/alfentanyl mjd norfentanyl

inaktif– Kodein dan tramadol menjadi metabolit aktif (kodein

mjd morphine dan tramadol mjd 0-desmethyltramadol)

Ekskresi• Produk akhir morphine dan meperidine: di

eliminasi di ginjal, 10 % di ekskresi di empedu

• 5-10% morphine tdk berubah bentuk dieksresi utuh sbg morphine px gagal ginjal durasi obat lebih panjang

• Metabolit morphine-3-glucoronide narkosis lebih panjang dan depresi ventilasi

• Morphine-6-glucoronide lebih kuat dr morphine nya sendiri

Efek pada sistem organ• Cardiovaskular• Pernapasan• Otak• Pencernaan• Endokrin

Kardiovaskular• Meperidine meningkatkan HR• Dosis tinggi pada morphine, fentanyl vagus

nerve mediated bradycardia• Selain dua obat tsb tidak menekan

kontraktilitas jantung bila diberikan sendirian

• Bila ditambahkan dengan benzodiazepin tensi menurun karena bradikardia, venodilator, dan menurunkan reflek simpatik

• Polifarmasi depresi myocard

• Intraoperative hypertension sering terjadi pada penggunaan anestesi opioid atau nitrous oxide opioid

• Bila hipertensi sangat tinggi anestesia tdk maksimal biasanya perlu ditambahkan anestesi lain

• Bila anestesi adekuat tetapi tetap HT vasodilator atau anti hipertensi lain

• Meperidine, hydromorphone, morphine bolus meningkatkan pelepasan histamin menurunkan systemic vascular resistance dan arterial BP (atasi dengan antihistamin)

Respirasi• Opioid menekan ventilasi hypoventilasi• Penggunaan opioid mengukat neuron di

pusat napas di batang otak meningkatkan PaCO2 dan menurunkan respon pertukaran CO2 terjadi pergeseran kurva CO2 ke bawah dan kiri

• Batas apneic terjadi puncak paCO2 dimana pasien tetap apneu dan hypoxic drive menurun

• Pemberian cepat dosis tinggi (terutama fentanyl, sufentanyl, ramifentanil, dan alfetanil) merangsang rigiditas dinding data hambat ventilasi bag-mask (atasi dengan muscle relaxant)

• Opioid menumpulkan respon bronchoconstriksi pada stimulasi airway (mis. Intubasi trakhea)

OTAK• Opioid :–Menurunkan kapasitas oksigen serebral–Menurunkan cerebral blood flow–Menurukan cerebral blood volume–Menurunkan TIK

• Mual – muntah pd penggunaan opioid stimulasi CTZ > pada pasien dosis rendah (analgesik)

• Pemberian dosis besar melalui oral atau infus jangka panjang fenomena opioid induced tolerance ( butuh dosis > untuk efek sama)

• Pemberian jangka panjang hiperalgesia • Infus dosis besar ramifentanil pada

general anestesi toleransi akut (butuh dosis lebih besar untuk post op analgesia)

• Opioid tdk menyebabkan amnesia

• Meperidine punya efek lokal anastesi t.u bila diberikan di sub arachnoid tp terbatas digunakan krn potensi rendah dan efek samping tipikal opioid (mual muntah sedasi dan gatal)

• IV meperidine 10-25 mg lebih efektif untuk menurunkan gemetaran pada pasien di PACU daripada morphine dan fentanyl

GIT• Opioidberikatan dgn reseptor

opioid pada usus menurunkan motilitas GIT

• Opioid sering menyebabkan kolik biliar dan spasme biliar (diatasi dengan naloxon atau glukagon)

• Jangka panjang efek ini juga turun krn toleransi (tp tetap konstipasi bikin opioid antagonis)

Endokrin• Operasi stress melepaskan

hormon katekolamin, ADH dan kortisol

• Opioid hambat pelepasan hormon tsb

Interaksi obat• Meperidine + monoamine oxidase inhibitor

hipertensi/hipotensi/hiperpireksia/koma/respiratory arrest (kenapa? Tdk jelas)

• Propofol, barbiturat, benzodiazepin, CNS depressant yg lain + opioid efek sinergis pada sistem cardiovascular, respirasi, dan sedatif

• Biotransformasi alfentanil + eritromisin sedasi memanjang dan depresi napas

Cyclooxygenase Inhibitor (COX- inhibitor)

Mekanisme kerja • NSAID bekerja dengan mekanisme

penghambatan COX• COX-inhibitor menghambat enxim

COX untuk mengubah asam arachidonat menjadi prostaglandin H1

• COX memilik beberapa reseptor COX 1 (seluruh tubuh tmsk GIT) dan 2 (inflamasi)

Beda COX 1-2• Besarnya bagian yang digunakan

untuk berikatan• COX-2 molekul lebih besar bisa

menempel --? Dibuat COX 2 spesifik inhibitor

• Obat yang hambat COX secara non selektif aspirin mengontrol nyeri, panas inflamasi, dan trombosis

• COX2 selective agents acetaminophen, celecoxib, etoricoxib bisa digunakan perioperatif tanpa perlu memikirkan hambatan platelet dan gangguan GIT

• COX 1 inhibitor hambat trombosis• COX 2 inhibitor meningkatkan risiko

trombosis, stroke, heart attack

• Aspirin asetilisasi residu serin dari enzim COX agregasi platelet abnormal ( 1 minggu)

• Paracetamol efektif untuk analgesik tdk efektif untuk inflamasi

• COX inhibitor banyak dalam bentuk per oral kecuali paracetamol dan ketorolac IV

• Diharapkan COX inhibitor bisa untuk menurunkan kebutuhan pasien post operative thd opioid

Struktur• Enzim COX dihambat oleh asam

salisilat (aspirin), derivat asam asetat (ketorolac), derivat asam proprionat (ibuprofen), heterocyclic (celecoxib) dan lain lain

Farmakokinetik• Absorbsi diabsorbsi baik melalui PO (peak

plasma kurang dari 3 jam). Beberapa berupa sediaan topikal

• Distribusi– COX inhibitor berikatan kuat dengann protein

plasma terutama albumin– COX inhibitor juga lipid solubel bisa tembus BBB

sentral analgesia dan antipiretik• Biotransformasi metabolisme hepatik– Acetaminophen metabolit toksik (NABQI)

• Ekskresi hampir semua di sekresi di urin

Efek pada organ• Cardiovascular– tdk berefek langsung– Efeknya krn koagulasi– Prostaglandin mempertahankan patensi

ductus arteriosus PG inhibitor dipakai untuk penutupan persisten PDA

• Respiratory– Dosis tepat tidak ada efek pada pernapasan– Aspirin overdosis gangguan keseimbangan

asam basa dan respirasi

• GIT– COX 1 gangguan GIT– Penyebabnya : hambat efek proteksi

prostaglandin pd mukosa dan hambat agregasi platelet

– Penyalah gunaan parasetamol fulminant hepatic failure