Jean-Marie Saudubray

Georges van den Berghe

John H. Walter (Editors)

Inborn Metabolic Diseases

Diagnosis and Treatment

Fifth Edition

Jean-Marie SaudubrayGeorges van den BergheJohn H. Walter (Editors)

Inborn Metabolic DiseasesDiagnosis and Treatment

Fifth Edition

With 87 Figures

1 23

Jean Marie Saudubray Department of Neurology Neurometabolic UnitHôpital Pitié Salpêtrière47-83 Boulevard de l’Hôpital,75651 Paris Cedex 13, France

Georges van den BergheLaboratory of Physiological Chemistry de Duve InstituteUniversity of Louvain Medical SchoolAvenue Hippocrate 75/391200 Brussels, Belgium

John H. WalterBiochemical Genetics UnitManchester Academic Health Science CentreCentral Manchester University Hospitals St Mary’s HospitalOxford RoadManchester M13 9WL, UK

ISBN-13 978-3-642-15719-6 Springer-Verlag Berlin Heidelberg New York

Library of Congress Control Number: 2011938284

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Editor: Dr. Christine Lerche, Heidelberg Project Manager: Claudia Bauer, HeidelbergCopyediting: Janet Dodsworth, Chesterfield, UKTypesetting: TypoStudio Tobias Schaedla, HeidelbergPrinting and Binding: Stürtz GmbH, WürzburgCover Design and Layout: deblik Berlin SPIN: 80012340

Printed on acid free paper: 22/2122/cb – 5 4 3 2 1 0

V

Preface to the 5th edition

Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment has for many years been considered a classic textbook, indispensable to those involved in the care of patients with inborn errors of metabolism, including paediatricians, clinical biochemists, neurologists, specialists in internal medicine, geneticists, dietitians, nurses and clinical psychologists. The 4th edition was pub-lished five years ago and sadly, since then, in 2009, John Fernandes, the early spiritual father, of the book, has died.

This new 5th edition has been extensively revised, but remains focused on the clinical symptoms and signs at presentation, the investigations necessary to reach a correct diagnosis and the management of specific disorders. We have also borne in mind the need to keep the book to a reasonable size. Two new chapters have been added; the first on the diagnostic ap-proach to neurometabolic disorders in adulthood and the second on disorders of phospholipid and sphingolipid synthesis. All chapters from the 4th edition have been carefully updated, and some considerably extended; for example, the chapter on the transport of metals now in-cludes iron, manganese and selenium transport disorders in addition to those of copper, zinc and magnesium. Chapter 1 has also been extended and now includes many genetic disorders affecting transporters, channels and enzymes implicated in the logistics and regulation of the cells, disorders which exemplify the bridge between classic metabolic diseases and those caused by structural proteins mutations.

As with the previous edition the book can be used in two main ways:If the diagnosis is not known the reader should first refer to Chapter 1 for disorders in pae-diatric patients or Chapter 2 for those in adults. These chapters, in which there are a number of algorithms and tables, list the clinical findings. In Chapter 1 there are five main sections, dealing with (1) symptoms in the antenatal period; (2) symptoms in the neonatal period and early infancy; (3) acute presentations in late infancy and beyond; (4) chronic and progressive neurodegeneration; and (5) specific organ/system involvement. In this edition the sections on neuroradiology and neurophysiology have been developed further. In both tables and text, those disorders for which treatment is available are printed in bold so they can be recognised at a glance.

In Chapter 2 a comprehensive approach to neurometabolic disorders is given for all classic neurological syndromes.

If the diagnosis is already suspected or is indicated from reference to Chapters 1 or 2, the reader can then go directly to the relevant chapter to obtain more specific information. To simplify this process each of these chapters is presented in a uniform format.

As before, we continue to advocate referral to specialist centres for diagnosis and treatment of inherited metabolic disorders. For countries in the European Union a list of such centres is compiled by the Society for the Study of Inborn Errors of Metabolism (SSIEM), while for the United States and Canada, Japan, Australia and South American countries comparable lists are compiled by the American (SIMD), Japanese (JIMD), Australian (AIMD) and South Latin America (SLEIMPN) societies for the study of inherited metabolic diseases, respectively.

The editors welcome new authors of old and new chapters and pay tribute to those authors who, while not involved this time, laid the foundation for this book.

Jean-Marie SaudubrayGeorges van den BergheJohn H. Walter Autumn 2011

VII

Contents

I Diagnosis and Treatment: General Principles

1 Clinical Approach to Inborn Errors of Metabolism in Pediatrics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3Jean-Marie Saudubray

1.1 Classification . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41.1.1 Pathophysiology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41.1.2 Clinical Presentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51.2 Antenatal Symptoms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51.3 Symptoms in the Neonatal Period and Early

Infancy (<1 year) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61.3.1 Clinical Presentations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61.3.2 Metabolic Derangements and Diagnostic

Tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121.4 Metabolic Emergencies from Late Infancy to

Adolescence . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 151.4.1 Clinical Presentations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 151.4.2 Metabolic Derangements and Diagnostic

Tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 221.5 Chronic and Progressive Neurological Symptoms

(Mental Retardation, Developmental Delay, Epilepsy, Neurological Deterioration and Psychiatric Symptoms) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27

1.5.1 Diagnostic Approach to Neurological and Mental Deterioration Related to Age . . . . . . . . . . . . . 28

1.5.2 Diagnostic Approach to Neuromental Deterioration According to Neurophysiological and Neuroradiological Signs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36

1.6 Specific Organ Signs and Symptoms . . . . . . . . . . . . . 411.6.1 Cardiology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 411.6.2 Dermatology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 411.6.3 Dysmorphology, Malformations, Dysplasia . . . . . . . 431.6.4 Endocrinology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 431.6.5 Gastroenterology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 441.6.6 Haematology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 451.6.7 Hepatology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 481.6.8 Immunology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 491.6.9 Myology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 491.6.10 Nephrology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 491.6.11 Neurology and Psychiatry . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 491.6.12 Ophthalmologic Signs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 491.6.13 Osteology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 511.6.14 Pneumology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 511.6.15 Psychiatry . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 521.6.16 Rheumatology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52

1.6.17 Stomatology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52 References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52

2 Inborn Errors of Metabolism in Adults: A Diagnostic Approach to Neurological and Psychiatric Presentations . . . . . . . . . . . . . . . .55Frédéric Sedel

2.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 562.2 Differences Between Paediatric and Adult

Phenotypes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 562.3 General Approach to IEM in Adulthood . . . . . . . . . . . 582.3.1 Energy Metabolism Defects . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 592.3.2 Disorders of Lipid Metabolism . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 602.3.3 Intoxication Syndromes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 602.3.4 Disorders of Neurotransmitter Metabolism . . . . . . . 602.3.5 Metal Storage Disorders . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 602.4 Specific Approaches to Neurometabolic

Presentations in Adults . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 602.4.1 Encephalopathies/Comas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 602.4.2 Strokes and Pseudo-strokes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 612.4.3 Movement Disorders . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 612.4.4 Peripheral Neuropathies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 642.4.5 Leukoencephalopathies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 642.4.6 Epilepsy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 642.4.7 Psychiatric Disorders . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 662.4.8 Spastic Paraparesis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 692.4.9 Cerebellar Ataxia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 692.4.10 Myopathy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 702.4.11 Others . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72 References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74

3 Newborn Screening for Inborn Errors of Metabolism . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .75Bridget Wilcken, Piero Rinaldo, Dietrich Matern

3.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 763.2 General Aspects of Newborn Screening . . . . . . . . . . 763.2.1 Aims and Criteria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 763.2.2 Sensitivity, Specificity and Positive Predictive

Value . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 763.2.3 Technical Aspects of Newborn Screening

Tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 773.2.4 Range of Possibilities from Early Detection . . . . . . . 783.2.5 Follow-up . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 783.3 Screening for Individual Inborn Errors of

Metabolism . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 823.3.1 Aminoacidopathies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 823.3.2 Galactosaemias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 833.3.3 Organic Acid Disorders . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83

VIII Contents

3.3.4 Fatty Acid Oxidation Disorders . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 843.3.5 Lysosomal Storage Disorders . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 843.3.6 Other Conditions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85 References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85

4 Diagnostic Procedures: Functional Tests and Post-mortem Protocol . . . . . . . . . . . . . . . . . .87Guy Touati, Fanny Mochel, Daniel Rabier

4.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 884.2 Basal Investigation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 884.2.1 Amino and Organic acids Analyses . . . . . . . . . . . . . . . 884.2.2 Metabolic Profile over the Course of

the Day . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 884.3 In Vitro 1H-NMR Spectroscopy of

Body Fluids . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 954.4 Functional Tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 964.4.1 Fasting Test . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 964.4.2 Glucose Loading Test . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 984.4.3 Protein and Allopurinol Loading Tests . . . . . . . . . . . . 984.4.4 Exercise Test . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 994.5 Post-mortem Protocol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1004.5.1 Cells and Tissues for Enzyme Assays . . . . . . . . . . . . . 1004.5.2 Cells and Tissues for Chromosome and DNA

Investigations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1004.5.3 Skin Fibroblasts . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1004.5.4 Body Fluids for Chemical Investigations . . . . . . . . . 1014.5.5 Autopsy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101 References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101

5 Emergency Treatments . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103Carlo Dionisi-Vici, Hélène Ogier de Baulny

5.1 General Principles . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1045.1.1 Supportive Care . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1045.1.2 Nutrition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1045.1.3 Specific Therapies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1045.1.4 Extracorporeal Procedures for Toxin

Removal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1055.2 Emergency Management of Particular

Clinical Presentations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1055.2.1 Neurological Deterioration . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1055.2.2 Liver Failure . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1085.2.3 Neonatal Hypoglycaemia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1085.2.4 Cardiac Failure . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1095.2.5 Primary Hyperlactataemia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1095.2.6 Intractable Convulsions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1095.3 Final Considerations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 110 References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 110

II Disorders of Carbohydrate Metabolism

6 The Glycogen Storage Diseases and Related Disorders . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115Pascal Lafor t, David A. Weinstein, G. Peter, A. Smit

6.1 Liver Glycogenoses . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1176.1.1 Glycogen Storage Disease Type I

(Glucose-6-Phosphatase or Translocase Deficiency) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117

6.1.2 Glycogen Storage Disease Type III (Debranching Enzyme Deficiency) . . . . . . . . . . . . . . . 122

6.1.3 Glycogen Storage Disease Type IV (Branching Enzyme Deficiency) . . . . . . . . . . . . . . . . . 123

6.1.4 Glycogen Storage Disease Type VI (Glycogen Phosphorylase Deficiency) . . . . . . . . . . . 125

6.1.5 Glycogen Storage Disease Type IX (Phosphorylase Kinase Deficiency) . . . . . . . . . . . . . . 125

6.1.6 Glycogen Storage Disease Type 0 (Glycogen Synthase Deficiency) . . . . . . . . . . . . . . . . . 126

6.2 Muscle and Cardiac Glycogenoses . . . . . . . . . . . . . . . 1276.2.1 GSDs With Exercise Intolerance Without

Cardiac Involvement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1276.2.2 GSDs with Cardiac Involvement . . . . . . . . . . . . . . . . . 1306.3 Brain Glycogenoses . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1336.3.1 Lafora Disease (Neuronal Laforin/Malin

Defects) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1336.3.2 Adult Polyglucosan Body Disease

(Astrocytes Branching Enzyme Deficiency) . . . . . . . 134 References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 134

7 Disorders of Galactose Metabolism . . . . . . . . 141Gerard T. Berry, John H. Walter

7.1 Galactose-1-Phosphate Uridyltransferase Deficiency . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 143

7.1.1 Clinical Presentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1437.1.2 Metabolic Derangement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1437.1.3 Genetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1447.1.4 Diagnostic Tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1447.1.5 Treatment and Prognosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1447.2 Uridine Diphosphate-Galactose 4’-Epimerase

Deficiency . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1477.2.1 Clinical Presentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1477.2.2 Metabolic Derangement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1477.2.3 Genetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1477.2.4 Diagnostic Tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1477.2.5 Treatment and Prognosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1477.3 Galactokinase Deficiency . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1487.3.1 Clinical Presentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 148

IXContents

7.3.2 Metabolic Derangement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1487.3.3 Genetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1487.3.4 Diagnostic Tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1487.3.5 Treatment and Prognosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1487.4 Fanconi-Bickel Syndrome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1497.5 Portosystemic Venous Shunting and Hepatic

Arteriovenous Malformations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 149 References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 149

8 Disorders of the Pentose Phosphate Pathway . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 151Mirjam M.C. Wamelink, Vassili Valayannopoulos, Cornelis Jakobs

8.1 Ribose-5-Phosphate Isomerase Deficiency . . . . . . . 1538.1.1 Clinical Presentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1538.1.2 Metabolic Derangement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1538.1.3 Genetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1538.1.4 Diagnostic Tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1538.1.5 Treatment and Prognosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1538.2 Transaldolase Deficiency . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1538.2.1 Clinical Presentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1538.2.2 Metabolic Derangement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1548.2.3 Genetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1548.2.4 Diagnostic Tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1558.2.5 Treatment and Prognosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 155 References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 155

9 Disorders of Fructose Metabolism . . . . . . . . . 157Beat Steinmann, René Santer

9.1 Essential Fructosuria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1599.1.1 Clinical Presentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1599.1.2 Metabolic Derangement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1599.1.3 Genetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1599.1.4 Diagnosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1599.1.5 Treatment and Prognosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1599.2 Hereditary Fructose Intolerance . . . . . . . . . . . . . . . . . 1599.2.1 Clinical Presentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1599.2.2 Metabolic Derangement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1609.2.3 Genetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1609.2.4 Diagnosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1619.2.5 Differential Diagnosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1619.2.6 Treatment and Prognosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1619.3 Fructose-1,6-Bisphosphatase Deficiency . . . . . . . . . 1629.3.1 Clinical Presentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1629.3.2 Metabolic Derangement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1629.3.3 Genetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1639.3.4 Diagnosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1639.3.5 Differential Diagnosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1649.3.6 Treatment and Prognosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 164 References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 164

10 Persistent Hyperinsulinaemic Hypoglycaemia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 167Pascale de Lonlay, Jean-Marie Saudubray

10.1 Clinical Presentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16910.2 Metabolic Derangement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16910.3 Genetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16910.4 Diagnostic Tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17010.4.1 Diagnostic Criteria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17010.4.2 Differentiation of Focal from Diffuse Forms . . . . . . 17110.5 Treatment and Prognosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17110.5.1 Medical Treatment . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17110.5.2 Surgical Treatment . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17110.5.3 Prognosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17210.6 Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 172 References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 172

11 Disorders of Glucose Transport . . . . . . . . . . . . 175René Santer, Jörg Klepper

11.1 Congenital Glucose/Galactose Malabsorption (SGLT1 Deficiency) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 177

11.1.1 Clinical Presentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17711.1.2 Metabolic Derangement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17711.1.3 Genetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17711.1.4 Diagnostic Tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17711.1.5 Treatment and Prognosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17811.2 Renal Glucosuria (SGLT2 Deficiency) . . . . . . . . . . . . . 17811.2.1 Clinical Presentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17811.2.2 Metabolic Derangement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17811.2.3 Genetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17811.2.4 Diagnostic Tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17811.2.5 Treatment and Prognosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17811.3 Glucose Transporter Deficiency Syndrome

(GLUT1 Deficiency) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17811.3.1 Clinical Presentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17811.3.2 Metabolic Derangement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17911.3.3 Genetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17911.3.4 Diagnostic Tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17911.3.5 Treatment and Prognosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17911.4 Fanconi-Bickel Syndrome (GLUT2

Deficiency) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18011.4.1 Clinical Presentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18011.4.2 Metabolic Derangement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18011.4.3 Genetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18011.4.4 Diagnostic Tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18011.4.5 Treatment and Prognosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18111.5 Arterial Tortuosity Syndrome

(GLUT10 Deficiency) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18111.5.1 Clinical Presentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18111.5.2 Metabolic Derangement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18111.5.3 Genetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18111.5.4 Treatment and Prognosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 181 References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 181

III Disorders of Mitochondrial Energy Metabolism

12 Disorders of Pyruvate Metabolism and the Tricarboxylic Acid Cycle . . . . . . . . . . . . . . . . 187Linda J. De Meirleir, Michèle Brivet, Angeles Garcia-Cazorla

12.1 Pyruvate Carboxylase Deficiency . . . . . . . . . . . . . . . . 18912.1.1 Clinical Presentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18912.1.2 Metabolic Derangement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18912.1.3 Genetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19012.1.4 Diagnostic Tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19012.1.5 Treatment and Prognosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19012.2 Phosphoenolpyruvate Carboxykinase

Deficiency . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19112.3 Pyruvate Dehydrogenase Complex Deficiency . . . 19212.3.1 Clinical Presentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19212.3.2 Metabolic Derangement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19212.3.3 Genetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19312.3.4 Diagnostic Tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19312.3.5 Treatment and Prognosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19412.4 Dihydrolipoamide Dehydrogenase Deficiency . . . 19412.4.1 Clinical Presentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19412.4.2 Metabolic Derangement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19412.4.3 Genetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19412.4.4 Diagnostic Tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19412.4.5 Treatment and Prognosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19412.5 2-Ketoglutarate Dehydrogenase Complex

Deficiency . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19512.5.1 Clinical Presentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19512.5.2 Metabolic Derangement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19512.5.3 Genetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19512.5.4 Diagnostic Tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19512.5.5 Treatment and Prognosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19512.6 Fumarase Deficiency . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19512.6.1 Clinical Presentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19512.6.2 Metabolic Derangement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19612.6.3 Genetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19612.6.4 Diagnostic Tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19612.6.5 Treatment and Prognosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19612.7 Succinate Dehydrogenase Deficiency . . . . . . . . . . . . 19612.7.1 Clinical Presentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19612.7.2 Metabolic Derangement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19612.7.3 Genetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19712.7.4 Diagnostic Tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19712.7.5 Treatment and Prognosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19712.8 Other Krebs Cycle Disorders . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19712.9 Pyruvate Transporter Defect . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19712.9.1 Clinical Presentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19712.9.2 Metabolic Derangement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 197

12.9.3 Diagnostic Tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19712.9.4 Genetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19712.9.5 Treatment and Prognosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19812.10 Protein-bound lipoid acid defect . . . . . . . . . . . . . . . . 198 References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 198

13 Disorders of Mitochondrial Fatty Acid Oxidation and Related Metabolic Pathways . . 201Andrew A.M. Morris, Ute Spiekerkoetter

13.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20313.2 Clinical Presentations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20313.2.1 Fatty Acid Transport Defects . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20313.2.2 Carnitine Cycle Defects . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20313.2.3 ß-Oxidation Defects . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20513.2.4 Electron Transfer Defects . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20613.3 Metabolic Derangement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20713.4 Genetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20713.5 Diagnostic Tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20813.5.1 Abnormal Metabolites . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20813.5.2 In Vitro Studies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21013.5.3 Fasting Studies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21013.5.4 Prenatal Diagnosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21013.5.5 Newborn Screening . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21113.6 Treatment and Prognosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21113.6.1 Management of Acute Illness . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21113.6.2 Long-term Dietary Management . . . . . . . . . . . . . . . . 21113.6.3 Drug Treatment . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21213.6.4 Monitoring . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21213.6.5 Prognosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21213.7 Related Defects . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21413.7.1 Defects of Leukotriene (LT) Metabolism . . . . . . . . . 21413.7.2 Sjögren-Larsson Syndrome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 214 References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 214

14 Disorders of Ketogenesis and Ketolysis . . . . . 217Andrew A.M. Morris

14.1 Clinical Presentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21914.1.1 Mitochondrial 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-CoA

Synthase Deficiency . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21914.1.2 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-CoA Lyase

Deficiency . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21914.1.3 Succinyl-CoA 3-Oxoacid CoA Transferase

Deficiency . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21914.1.4 Mitochondrial Acetoacetyl-CoA Thiolase

Deficiency . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21914.2 Metabolic Derangement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22014.3 Genetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22014.4 Diagnostic Tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22014.4.1 Mitochondrial 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-CoA

Synthase Deficiency . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22014.4.2 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-CoA Lyase

Deficiency . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 220

X Contents

XI

14.4.3 Succinyl-CoA 3-Oxoacid CoA Transferase Deficiency . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 220

14.4.4 Mitochondrial Acetoacetyl-CoA Thiolase Deficiency . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 221

14.4.5 Prenatal Diagnosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22114.5 Treatment and Prognosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22114.6 Cytosolic Acetoacetyl-CoA Thiolase

Deficiency . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 221 References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 222

15 Defects of the Respiratory Chain . . . . . . . . . . . 223Arnold Munnich, Agnès Rötig, Marlène Rio

15.1 Clinical Presentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22415.1.1 Fetuses . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22615.1.2 Neonates . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22615.1.3 Infants . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22615.1.4 Children and Adults . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22715.2 Metabolic Derangement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22715.3 Genetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22815.3.1 Mitochondrial DNA Mutations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22915.3.2 Large-scale mtDNA Rearrangements . . . . . . . . . . . . 22915.3.3 Nuclear DNA Mutations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22915.3.4 Genetic Counselling and Prenatal Diagnosis . . . . . 23115.4 Diagnostic Tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23115.4.1 Screening Tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23115.4.2 Enzyme Assays . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23215.4.3 Histopathological Studies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23415.4.4 Magnetic Resonance Imaging (MRI) and

Spectroscopy of Muscle and Brain . . . . . . . . . . . . . . . 23415.4.5 Molecular Genetic Tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23415.5 Treatment and Prognosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 235 References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 236

16 Creatine Deficiency Syndromes . . . . . . . . . . . . 239Sylvia Stöckler-Ipsiroglu, Saadet Mercimek-Mahmutoglu, Gajja S. Salomons

16.1 Clinical Presentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24116.1.1 Guanidinoacetate Methyltransferase

Deficiency . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24116.1.2 Arginine: Glycine Amidinotransferase

Deficiency . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24116.1.3 SLC6A8 Deficiency . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24116.2 Metabolic Derangement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24216.3 Genetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24316.4 Diagnostic Tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24316.4.1 MRS of Brain . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24316.4.2 Metabolite Screening . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24316.4.3 DNA Diagnostics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24416.4.4 Functional Tests/Enzymatic Diagnostics . . . . . . . . . 24416.4.5 Prenatal Diagnosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24416.5 Treatment and Prognosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24416.5.1 GAMT Deficiency . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 244

16.5.2 AGAT Deficiency . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24416.5.3 SLC6A8 Deficiency . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 245 References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 245

IV Disorders of Amino Acid Metabolism and Transport

17 Hyperphenylalaninaemia . . . . . . . . . . . . . . . . . . 251John H. Walter, Robin H. Lachmann, Peter Burgard

17.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25317.2 Phenylalanine Hydroxylase Deficiency . . . . . . . . . . . 25317.2.1 Clinical Presentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25317.2.2 Metabolic Derangement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25317.2.3 Genetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25317.2.4 Diagnostic Tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25417.2.5 Treatment and Prognosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25417.3 Maternal PKU . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25817.3.1 Clinical Presentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25817.3.2 Metabolic Derangement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25817.3.3 Treatment and Prognosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25917.4 HPA and Disorders of Biopterin Metabolism . . . . . 26017.4.1 Clinical Presentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26017.4.2 Metabolic Derangement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26017.4.3 Genetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26117.4.4 Diagnostic and Confirmatory Tests . . . . . . . . . . . . . . 26117.4.5 Treatment and Prognosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 262 References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 263

18 Disorders of Tyrosine Metabolism . . . . . . . . . . 265Anupam Chakrapani, Paul Gissen, Patrick McKiernan

18.1 Hereditary Tyrosinaemia Type I (Hepatorenal Tyrosinaemia) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 267

18.1.1 Clinical Presentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26718.1.2 Metabolic Derangement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26718.1.3 Genetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26818.1.4 Diagnostic Tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26818.1.5 Treatment and Prognosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26918.2 Hereditary Tyrosinaemia Type II (Oculocutaneous

Tyrosinaemia, Richner-Hanhart Syndrome) . . . . . . 27118.2.1 Clinical Presentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27118.2.2 Metabolic Derangement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27118.2.3 Genetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27118.2.4 Diagnostic Tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27118.2.5 Treatment and Prognosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27218.3 Hereditary Tyrosinaemia Type III . . . . . . . . . . . . . . . . . 27218.3.1 Clinical Presentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27218.3.2 Metabolic Derangement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27218.3.3 Genetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27218.3.4 Diagnostic Tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 272

Contents

18.3.5 Treatment and Prognosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27218.4 Transient Tyrosinaemia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27318.5 Alkaptonuria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27318.5.1 Clinical Presentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27318.5.2 Metabolic Derangement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27318.5.3 Genetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27418.5.4 Diagnostic Tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27418.5.5 Treatment and Prognosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27418.6 Hawkinsinuria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27418.6.1 Clinical Presentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27418.6.2 Metabolic Derangement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27418.6.3 Genetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27418.6.4 Diagnostic Tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27418.6.5 Treatment and Prognosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 275 References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 275

19 Branched-chain Organic Acidurias/Acidaemias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 277Hélène Ogier de Baulny, Carlo Dionisi-Vici, Udo Wendel

19.1 Maple Syrup Urine Disease, Isovaleric Aciduria, Propionic Aciduria, Methylmalonic Aciduria . . . . . 279

19.1.1 Clinical Presentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27919.1.2 Metabolic Derangement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28119.1.3 Genetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28319.1.4 Diagnostic Tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28419.1.5 Treatment and Prognosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28419.2 3-Methylcrotonyl Glycinuria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28919.2.1 Clinical Presentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28919.2.2 Metabolic Derangement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29019.2.3 Genetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29019.2.4 Diagnostic Tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29019.2.5 Treatment and Prognosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29019.3 3-Methylglutaconic Aciduria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29119.4 Short-/Branched-chain Acyl-CoA

Dehydrogenase Deficiency . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29219.5 2-Methyl-3-Hydroxybutyryl-CoA

Dehydrogenase Deficiency . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29219.6 Isobutyryl-CoA Dehydrogenase Deficiency . . . . . . 29219.7 3-Hydroxyisobutyric Aciduria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29219.8 Malonic Aciduria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29319.8.1 Clinical Presentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29319.8.2 Metabolic Derangement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29319.8.3 Genetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29319.8.4 Diagnostic Tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29319.8.5 Treatment and Prognosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 293 References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 293

20 Disorders of the Urea Cycle and Related Enzymes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 297Frits A. Wijburg, Marie-Cécile Nassogne

20.1 Clinical Presentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29920.1.1 Neonatal Presentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 299

20.1.2 Presentation in Infants . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29920.1.3 Presentation in Older Children and Adults . . . . . . . 30020.1.4 Newborn Screening . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30020.2 Metabolic Derangement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30120.2.1 The Urea Cycle, Its Connections and Regulation . 30120.2.2 Sources of Ammonia and Inter-organ Fluxes . . . . . 30120.2.3 CNS Toxicity in Urea Cycle Defects . . . . . . . . . . . . . . . 30120.3 Genetics of Urea Cycle Defects . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30220.4 Prenatal Diagnosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30320.5 Diagnostic Tests and Differential Diagnosis . . . . . . 30320.6 Treatment . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30420.6.1 Treatment in Acute Presentations . . . . . . . . . . . . . . . 30420.6.2 Maintenance Therapy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30620.7 Outcome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30820.8 Pregnancy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 308 References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 309

21 Disorders of Sulfur Amino Acid Metabolism . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 311Generoso Andria, Brian Fowler, Gianfranco Sebastio

21.1 Homocystinuria Due to Cystathionine β-Synthase Deficiency . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 313

21.1.1 Clinical Presentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31321.1.2 Metabolic Derangement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31421.1.3 Genetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31421.1.4 Diagnostic Tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31521.1.5 Treatment and Prognosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31621.2 Methionine S-Adenosyltransferase Deficiency . . . 31721.2.1 Clinical Presentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31721.2.2 Metabolic Derangement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31721.2.3 Genetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31721.2.4 Diagnostic Tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31821.2.5 Treatment and Prognosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31821.3 Glycine N-Methyltransferase Deficiency . . . . . . . . . 31821.3.1 Clinical Presentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31821.3.2 Metabolic Derangement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31821.3.3 Genetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31821.3.4 Diagnostic Tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31821.3.5 Treatment and Prognosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31821.4 S-Adenosylhomocysteine Hydrolase Deficiency . . 31821.4.1 Clinical Presentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31821.4.2 Metabolic Derangement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31921.4.3 Genetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31921.4.4 Diagnostic Tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31921.4.5 Treatment and Prognosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31921.5 γ-Cystathioninase Deficiency . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31921.5.1 Clinical Presentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31921.5.2 Metabolic Derangement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31921.5.3 Genetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31921.5.4 Diagnostic Tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31921.5.5 Treatment and Prognosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31921.6 Isolated Sulfite Oxidase Deficiency . . . . . . . . . . . . . . 319

XII Contents

XIIIContents

21.6.1 Clinical Presentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31921.6.2 Metabolic Derangement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32021.6.3 Genetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32021.6.4 Diagnostic Tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32021.6.5 Treatment and Prognosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 320 References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 320

22 Disorders of Ornithine Metabolism . . . . . . . . 323Matthias R. Baumgartner, David Valle

22.1 Hyperornithinaemia Due to Ornithine Aminotransferase Deficiency (Gyrate Atrophy of the Choroid and Retina) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 325

22.1.1 Clinical Presentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32522.1.2 Metabolic Derangement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32622.1.3 Genetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32622.1.4 Diagnostic Tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32622.1.5 Treatment and Prognosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32722.2 Hyperornithinaemia, Hyperammonaemia

and Homocitrullinuria (HHH) Syndrome . . . . . . . . . 32822.2.1 Clinical Presentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32822.2.2 Metabolic Derangement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32822.2.3 Genetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32822.2.4 Diagnostic Tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32922.2.5 Treatment and Prognosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32922.3 Δ1-Pyrroline-5-Carboxylate Synthase Deficiency . . 32922.3.1 Clinical Presentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32922.3.2 Metabolic Derangement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33022.3.3 Genetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33022.3.4 Diagnostic Tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33022.3.5 Treatment and Prognosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33022.4 Δ1-Pyrroline-5-Carboxylate Reductase

Deficiency . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 330 References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 330

23 Cerebral Organic Acid Disorders and Other Disorders of Lysine Catabolism . . . . . . 333Georg F. Hoffmann, Stefan Kölker

23.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33523.2 Hyperlysinaemia/Saccharopinuria . . . . . . . . . . . . . . . 33623.2.1 Clinical Presentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33623.2.2 Metabolic Derangement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33623.2.3 Genetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33623.2.4 Diagnostic Tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33623.2.5 Treatment and Prognosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33723.3 Hydroxylysinuria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33723.4 2-Amino-/2-Oxoadipic Aciduria . . . . . . . . . . . . . . . . . 33723.4.1 Clinical Presentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33723.4.2 Metabolic Derangement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33723.4.3 Genetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33723.4.4 Diagnostic Tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33723.4.5 Treatment and Prognosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33723.5 Glutaric Aciduria Type I . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 337

23.5.1 Clinical Presentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33723.5.2 Metabolic Derangement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33923.5.3 Genetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33923.5.4 Diagnostic Tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34023.5.5 Treatment and Prognosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34023.6 Glutaric Aciduria Type III . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34223.6.1 Clinical Presentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34223.6.2 Metabolic Derangement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34223.6.3 Genetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34223.6.4 Diagnostic Tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34223.6.5 Treatment and Prognosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34223.7 L-2-Hydroxyglutaric Aciduria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34223.7.1 Clinical Presentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34223.7.2 Metabolic Derangement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34223.7.3 Genetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34223.7.4 Diagnostic Tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34323.7.5 Treatment and Prognosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34323.8 D-2-Hydroxyglutaric Aciduria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34323.8.1 Clinical Presentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34323.8.2 Metabolic Derangement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34423.8.3 Genetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34423.8.4 Diagnostic Tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34423.8.5 Treatment and Prognosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34423.9 N-Acetylaspartic Aciduria (Canavan Disease) . . . . . 34523.9.1 Clinical Presentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34523.9.2 Metabolic Derangement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34523.9.3 Genetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34523.9.4 Diagnostic Tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34523.9.5 Treatment and Prognosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34523.10 Hypoacetylaspartia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 346 References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 346

24 Nonketotic Hyperglycinaemia (Glycine Encephalopathy) . . . . . . . . . . . . . . . . . 349Olivier Dulac, Marie-Odile Rolland

24.1 Clinical Presentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35024.1.1 Neonatal NKH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35024.1.2 Late-onset NKH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35224.2 Metabolic Derangement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35224.3 Genetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35324.4 Diagnostic Tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35324.5 Differential Diagnosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35424.6 Prenatal Diagnosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35424.7 Treatment . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 354 References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 354

25 Disorders of Proline and Serine Metabolism . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 357Jaak Jaeken

25.1 Inborn Errors of Proline Metabolism . . . . . . . . . . . . . 35925.1.1 Proline Oxidase Deficiency (Hyperprolinaemia

Type I) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 359

XIV Contents

25.1.2 Δ1-Pyrroline 5-Carboxylate Dehydrogenase Deficiency (Hyperprolinaemia Type II) . . . . . . . . . . . 359

25.1.3 Δ1-Pyrroline 5-Carboxylate Reductase Deficiency . . 36025.2 Inborn Errors of Serine Metabolism . . . . . . . . . . . . . . 36025.2.1 3-Phosphoglycerate Dehydrogenase Deficiency . . 36025.2.2 Phosphoserine Aminotransferase Deficiency . . . . 36125.2.3 Phosphoserine Phosphatase Deficiency . . . . . . . . . 36125.2.4 Serine Deficiency with Ichthyosis and

Polyneuropathy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36125.2.5 Serine Palmitoyltransferase Defects . . . . . . . . . . . . . 361 References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 361

26 Transport Defects of Amino Acids at the Cell Membrane: Cystinuria, Lysinuric Protein Intolerance and Hartnup Disorder . . . . . . . . . 363Kirsti Näntö-Salonen, Harri Niinikoski, Olli G. Simell

26.1 Cystinuria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36426.1.1 Clinical Presentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36426.1.2 Metabolic Derangement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36526.1.3 Genetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36526.1.4 Diagnostic Tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36526.1.5 Treatment and Prognosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36526.2 Lysinuric Protein Intolerance . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36626.2.1 Clinical Presentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36626.2.2 Metabolic Derangement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36726.2.3 Genetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36726.2.4 Diagnostic Tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36726.2.5 Treatment and Prognosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36726.3 Hartnup Disorder . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36826.3.1 Clinical Presentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36826.3.2 Metabolic Derangement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36826.3.3 Genetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36926.3.4 Diagnostic Tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36926.3.5 Treatment and Prognosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36926.4 Asymptomatic Aminoacidurias . . . . . . . . . . . . . . . . . . 369 References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 370

V Vitamin-Responsive Disorders

27 Biotin-responsive Disorders . . . . . . . . . . . . . . . 375Matthias R. Baumgartner, Terttu Suormala

27.1 Clinical Presentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37727.1.1 Holocarboxylase Synthetase Deficiency . . . . . . . . . 37727.1.2 Biotinidase Deficiency . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37727.1.3 Biotin-responsive Basal Ganglia Disease . . . . . . . . . 37827.2 Metabolic Derangement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37827.3 Genetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37927.3.1 Holocarboxylase Synthetase Deficiency . . . . . . . . . 37927.3.2 Biotinidase Deficiency . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 379

27.3.3 Biotin-responsive Basal Ganglia Disease . . . . . . . . . 37927.4 Diagnostic Tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38027.4.1 Holocarboxylase Synthetase Deficiency . . . . . . . . . 38027.4.2 Biotinidase Deficiency . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38027.4.3 Acquired Biotin Deficiency . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38027.4.4 Prenatal Diagnosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38027.5 Treatment and Prognosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38127.5.1 Holocarboxylase Synthetase Deficiency . . . . . . . . . 38127.5.2 Biotinidase Deficiency . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38127.5.3 Biotin-responsive Basal Ganglia Disease . . . . . . . . . 382 References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 382

28 Disorders of Cobalamin and Folate Transport and Metabolism . . . . . . . . . . . . . . . . 385David Watkins, David S. Rosenblatt, Brian Fowler

28.1 Disorders of Absorption and Transport of Cobalamin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 387

28.1.1 Hereditary Intrinsic Factor Deficiency . . . . . . . . . . . 38728.1.2 Defective Transport of Cobalamin by

Enterocytes (Imerslund-Gräsbeck Syndrome) . . . . 38728.1.3 Haptocorrin (R Binder) Deficiency . . . . . . . . . . . . . . . 38828.1.4 Transcobalamin Deficiency . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38828.1.5 Transcobalamin Receptor Deficiency . . . . . . . . . . . . 38928.2 Disorders of Intracellular Utilisation of

Cobalamin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38928.2.1 Combined Deficiencies of Adenosylcobalamin

and Methylcobalamin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39028.2.2 Adenosylcobalamin Deficiency . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39228.2.3 Methylcobalamin Deficiency . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39328.3 Disorders of Absorption and Metabolism

of Folate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39528.3.1 Hereditary Folate Malabsorption . . . . . . . . . . . . . . . . 39528.3.2 Cerebral Folate Deficiency . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39528.3.3 Glutamate-Formiminotransferase Deficiency . . . . 39628.3.4 Methylenetetrahydrofolate Reductase

Deficiency . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39628.3.5 Dihydrofolate Reductase Deficiency . . . . . . . . . . . . . 397 References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 398

VI Neurotransmitter and Small Peptide Disorders

29 Disorders of Neurotransmission . . . . . . . . . . . 405Àngels García-Cazorla, K. Michael Gibson, Peter T. Clayton

29.1 Inborn Errors of Gamma Amino Butyric Acid Metabolism . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 407

29.1.1 Gamma Amino Butyric Acid Transaminase Deficiency . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 407

XVContents

29.1.2 Succinic Semialdehyde Dehydrogenase Deficiency . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 407

29.1.3 Homocarnosinosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40829.2 Inborn Defects of Receptors and Transporters

of Neurotransmitters . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40829.2.1 Hyperekplexia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40829.2.2 GABA Receptor Mutations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41029.2.3 Mitochondrial Glutamate Transporter Defect . . . . 41029.3 Inborn Errors of Monoamine Metabolism . . . . . . . . 41229.3.1 Tyrosine Hydroxylase Deficiency . . . . . . . . . . . . . . . . 41229.3.2 Aromatic L-Aminoacid Decarboxylase

Deficiency . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41229.3.3 Dopamine β-Hydroxylase Deficiency . . . . . . . . . . . . 41329.3.4 Monoamine Oxidase-A Deficiency . . . . . . . . . . . . . . . 41329.3.5 Guanosine Triphosphate Cyclohydrolase-I

Deficiency . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41429.3.6 Sepiapterine Reductase Deficiency . . . . . . . . . . . . . . 41529.3.7 Dopamine Transporter Defect . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41529.3.8 Other Inborn Defects Involved in Monoamine

Metabolism . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41529.4 Inborn Disorders Involving Pyridoxine and

Pyridoxal Phosphate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41729.4.1 Pyridoxine-responsive Epilepsy . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41729.4.2 Pyridox(am)ine 5’-Phosphate Oxidase

Deficiency . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 419 References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 420

30 Disorders in the Metabolism of Glutathione and Imidazole Dipeptides . . . . . . . . . . . . . . . . . 423Ertan Mayatepek, Jaak Jaeken

30.1 Disorders in the Metabolism of Glutathione . . . . . 42530.1.1 γ-Glutamylcysteine Synthetase Deficiency . . . . . . . 42530.1.2 Glutathione Synthetase Deficiency . . . . . . . . . . . . . . 42530.1.3 γ-Glutamyl Transpeptidase Deficiency . . . . . . . . . . . 42730.1.4 5-Oxoprolinase Deficiency . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42730.1.5 Dipeptidase Deficiency . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42830.1.6 Secondary 5-Oxoprolinuria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42830.2 Disorders of Imidazole Dipeptides . . . . . . . . . . . . . . . 42830.2.1 Serum Carnosinase Deficiency . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42830.2.2 Homocarnosinosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42930.2.3 Prolidase Deficiency . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 429 References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 430

31 Trimethylaminuria and Dimethylglycine Dehydrogenase Deficiency . . . . . . . . . . . . . . . . 431Valerie Walker, Ron A. Wevers

31.1 Trimethylaminuria (Fish Odour Syndrome) . . . . . . . 43331.1.1 Clinical Presentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43331.1.2 Metabolic Derangement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43331.1.3 Genetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43331.1.4 Diagnostic Tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43331.1.5 Treatment . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 433

31.2 Dimethylglycine Dehydrogenase Deficiency . . . . . 43431.2.1 Clinical Presentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43431.2.2 Metabolic Derangement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43431.2.3 Genetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43431.2.4 Diagnostic Tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43431.2.5 Treatment . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 434 References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 434

VII Disorders of Lipid and Bile Acid Metabolism

32 Dyslipidaemias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 439Annabelle Rodriguez-Oquendo, Peter O. Kwiterovich, Jr.

32.1 Overview of Plasma Lipid and Lipoprotein Metabolism . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 441

32.1.1 Exogenous Lipoprotein Metabolism . . . . . . . . . . . . . 44232.1.2 Endogenous Lipoprotein Metabolism . . . . . . . . . . . 44232.1.3 Reverse Cholesterol Transport and High-density

Lipoproteins . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44332.2 Disorders of Exogenous Lipoprotein

Metabolism . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44532.2.1 Lipoprotein Lipase Deficiency . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44532.2.2 Apo C-II Deficiency . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44632.3 Disorders of Endogenous Lipoprotein

Metabolism . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44632.3.1 Disorders of VLDL Overproduction . . . . . . . . . . . . . . 44632.3.2 Disorders of LDL Removal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44832.4 Disorders of Endogenous and Exogenous

Lipoprotein Transport . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45032.4.1 Dysbetalipoproteinaemia (Type III Hyper-

lipoproteinaemia) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45032.4.2 Hepatic Lipase Deficiency . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45132.5 Disorders of Reduced LDL-Cholesterol Levels . . . . 45132.5.1 Abetalipoproteinaemia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45132.5.2 Hypobetalipoproteinaemia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45132.5.3 Chylomicron Retention Disease . . . . . . . . . . . . . . . . . 45232.6 Disorders of Reverse Cholesterol Transport . . . . . . 45232.6.1 Familial Hypoalphalipoproteinaemia . . . . . . . . . . . . 45232.6.2 Apolipoprotein A-I Mutations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45232.6.3 Tangier Disease . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45332.6.4 Lecithin-cholesterol Acyltransferase Deficiency . . 45332.6.5 Cholesteryl Ester Transfer Protein Deficiency . . . . . 45332.6.6 Scavenger Receptor Class B Type I Receptor

Deficiency . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45332.6.7 Deficiency of Endothelial Lipase . . . . . . . . . . . . . . . . . 45432.6.8 Elevated Lipoprotein(a) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45432.7 Guidelines for the Clinical Evaluation and

Treatment of Dyslipidaemia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45432.7.1 Clinical Evaluation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 454

XVI Contents

32.7.2 Dietary Treatment, Weight Reduction and Exercise . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 455

32.7.3 Goals for Dietary and Hygienic Therapy . . . . . . . . . . 45532.7.4 Low-density-Lipoprotein-lowering Drugs . . . . . . . . 45632.7.5 Triglyceride-lowering Drugs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45832.7.6 Combination Pharmacotherapy . . . . . . . . . . . . . . . . . 45832.8 Abbreviations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 458 References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 458

33 Disorders of Cholesterol Synthesis . . . . . . . . . 461Hans R. Waterham, Peter T. Clayton

33.1 Mevalonate Kinase Deficiency . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46333.1.1 Clinical Presentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46333.1.2 Metabolic Derangement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46333.1.3 Genetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46333.1.4 Diagnostic Tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46433.1.5 Treatment and Prognosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46433.2 Smith-Lemli-Opitz Syndrome

(7-Dehydrocholesterol Reductase Deficiency) . . . . 46433.2.1 Clinical Presentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46433.2.2 Metabolic Derangement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46433.2.3 Genetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46533.2.4 Diagnostic Tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46533.2.5 Treatment and Prognosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46533.3 X-Linked Dominant Chondrodysplasia

Punctata 2 or Conradi-Hünermann Syndrome (Sterol Δ8-Δ7 Isomerase Deficiency) . . . . . . . . . . . . . 465

33.3.1 Clinical Presentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46533.3.2 Metabolic Derangement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46633.3.3 Genetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46633.3.4 Diagnostic Tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46633.3.5 Treatment and Prognosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46633.4 CHILD Syndrome (3β-Hydroxysteroid

C-4 Dehydrogenase Deficiency) . . . . . . . . . . . . . . . . . 46633.4.1 Clinical Presentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46633.4.2 Metabolic Derangement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46633.4.3 Genetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46733.4.4 Diagnostic Tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46733.4.5 Treatment and Prognosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46733.5 Desmosterolosis (Desmosterol Reductase

Deficiency) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46733.5.1 Clinical Presentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46733.5.2 Metabolic Derangement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46733.5.3 Genetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46733.5.4 Diagnostic Tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46733.5.5 Treatment and Prognosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46733.6 Lathosterolosis (Sterol Δ5-Desaturase

Deficiency) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46833.6.1 Clinical Presentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46833.6.2 Metabolic Derangement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46833.6.3 Genetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46833.6.4 Diagnostic Tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 468

33.6.5 Treatment and Prognosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46833.7 Hydrops – Ectopic Calcification – Moth-eaten

(HEM) Skeletal Dysplasia or Greenberg Skeletal Dysplasia (Sterol Δ14-Reductase Deficiency) . . . . . 468

33.7.1 Clinical Presentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46833.7.2 Metabolic Derangement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46833.7.3 Genetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46933.7.4 Diagnostic Tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46933.7.5 Treatment and Prognosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46933.8 Other Disorders . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 469 References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 469

34 Disorders of Bile Acid Synthesis . . . . . . . . . . . . 473Peter T. Clayton

34.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47534.2 3β-Hydroxy-Δ5-C27-Steroid Dehydrogenase

Deficiency . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47534.2.1 Clinical Presentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47534.2.2 Metabolic Derangement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47534.2.3 Genetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47634.2.4 Diagnostic Tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47634.2.5 Treatment and Prognosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47634.3 Δ4-3-Oxosteroid 5β-Reductase Deficiency . . . . . . . 47734.3.1 Clinical Presentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47734.3.2 Metabolic Derangement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47734.3.3 Genetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47734.3.4 Diagnostic Tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47734.3.5 Treatment and Prognosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47834.4 Cerebrotendinous Xanthomatosis

(Sterol 27-Hydroxylase Deficiency) . . . . . . . . . . . . . . 47834.4.1 Clinical Presentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47834.4.2 Metabolic Derangement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47834.4.3 Genetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47934.4.4 Diagnostic Tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47934.4.5 Treatment and Prognosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47934.5 α-Methylacyl-CoA Racemase Deficiency . . . . . . . . . 47934.5.1 Clinical Presentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47934.5.2 Metabolic Derangement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48034.5.3 Genetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48034.5.4 Diagnostic Tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48034.5.5 Treatment and Prognosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48034.6 Oxysterol 7α-Hydroxylase Deficiency . . . . . . . . . . . . 48034.6.1 Clinical Presentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48034.6.2 Metabolic Derangement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48034.6.3 Genetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48034.6.4 Diagnostic Tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48134.6.5 Treatment and Prognosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48134.7 Bile Acid Amidation Defect 1: Bile Acid CoA:

Amino Acid N-Acyl Transferase Deficiency . . . . . . . 48134.7.1 Clinical Presentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48134.7.2 Metabolic Derangement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48134.7.3 Genetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 481

XVIIContents

34.7.4 Diagnostic Tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48134.7.5 Treatment and Prognosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48134.8 Bile Acid Amidation Defect 2: Bile Acid CoA

Ligase Deficiency . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48134.8.1 Clinical Presentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48134.8.2 Metabolic Derangement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48234.8.3 Genetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48234.8.4 Diagnostic Tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48234.8.5 Treatment and Prognosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48234.9 Cholesterol 7α-Hydroxylase Deficiency . . . . . . . . . . 48234.9.1 Clinical Presentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48234.9.2 Metabolic Derangement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48234.9.3 Genetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48234.9.4 Diagnostic Tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48234.9.5 Treatment and Prognosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48334.10 Disorders of Peroxisome Biogenesis and

Peroxisomal-β-Oxidation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 483 References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 483

35 Disorders of Phospholipid and Glycosphingolipid Synthesis . . . . . . . . . . . . . . . 485Foudil Lamari, Fréderic Sédel, Jean-Marie Saudubray

35.1 Disorders of Phospholipid Synthesis . . . . . . . . . . . . . 48735.1.1 LIPN1 Deficiency (Phosphatidate Phosphatase 1

Deficiency) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48735.1.2 Cardiolipin Remodelling Enzyme Deficiency:

Barth Syndrome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48835.1.3 Phospholipase A2 Deficiency (Infantile

Neuroaxonal Dystrophy and Neurodegeneration with Brain Iron Accumulation) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 489

35.1.4 α-/β-Hydrolase 12 (ABHD12) Deficiency (Polyneuropathy, Hearing Loss, Ataxia, Retinitis Pigmentosa and Cataracts: PHARC Syndrome) . . . 490

35.2 Disorders of Glycosphingolipid Synthesis . . . . . . . . 49335.2.1 Serine Palmitoyl CoA Transferase Deficiency . . . . . 49335.2.2 Fatty Acid 2-Hydroxylase Deficiency . . . . . . . . . . . . . 49435.2.3 GM3 Synthase Deficiency . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 494 References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 494

VIII Disorders of Nucleic Acid and Heme Metabolism

36 Disorders of Purine and Pyrimidine Metabolism . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 499Georges van den Berghe, M.-Françoise Vincent, Sandrine Marie

36.1 Inborn Errors of Purine Metabolism . . . . . . . . . . . . . . 50136.1.1 Phosphoribosyl Pyrophosphate Synthetase

Superactivity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 501

36.1.2 Phosphoribosyl Pyrophosphate Synthetase Deficiency . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 502

36.1.3 Adenylosuccinase (Adenylosuccinate Lyase) Deficiency . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 502

36.1.4 AICA-Ribosiduria (ATIC Deficiency) . . . . . . . . . . . . . . 50336.1.5 Muscle Adenosine Monophosphate Deaminase

Deficiency . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50336.1.6 Adenylate Kinase 2 Deficiency . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50436.1.7 Adenosine Deaminase Deficiency . . . . . . . . . . . . . . . 50436.1.8 Adenosine Deaminase Superactivity . . . . . . . . . . . . 50636.1.9 Purine Nucleoside Phosphorylase

Deficiency . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50636.1.10 Xanthine Oxidase Deficiency . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50636.1.11 Hypoxanthine-guanine Phosphoribosyl-

transferase Deficiency . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50736.1.12 Adenine Phosphoribosyltransferase

Deficiency . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50936.1.13 Deoxyguanosine Kinase Deficiency . . . . . . . . . . . . . . 50936.1.14 Thiopurine Methyltransferase Deficiency . . . . . . . . 50936.1.15 Inosine Triphosphatase Deficiency . . . . . . . . . . . . . . 51036.2 Inborn Errors of Pyrimidine Metabolism . . . . . . . . . 51236.2.1 UMP Synthase Deficiency (Hereditary Orotic

Aciduria) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51236.2.2 Miller Syndrome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51236.2.3 Dihydropyrimidine Dehydrogenase

Deficiency . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51336.2.4 Dihydropyrimidinase Deficiency . . . . . . . . . . . . . . . . . 51336.2.5 Ureidopropionase Deficiency . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51436.2.6 Pyrimidine 5’-Nucleotidase Deficiency . . . . . . . . . . . 51436.2.7 Cytosolic 5’-Nucleotidase Superactivity . . . . . . . . . . 51436.2.8 Thymidine Phosphorylase Deficiency . . . . . . . . . . . . 51436.2.9 Cytidine Deaminase Deficiency . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51436.2.10 Thymidine Kinase 2 Deficiency . . . . . . . . . . . . . . . . . . 515 References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 515

37 Disorders of Haem Biosynthesis . . . . . . . . . . . 519Charles Marquez Louren o, Chul Lee, Karl E. Anderson

37.1 X-Linked Sideroblastic Anaemia . . . . . . . . . . . . . . . . . 52137.2 The Porphyrias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52137.2.1 Classification and Diagnosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52237.3 5-Aminolevulinic Acid Dehydratase

Porphyria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52337.4 Acute Intermittent Porphyria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52437.5 Congenital Erythropoietic Porphyria

(Gunther Disease) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52537.6 Porphyria Cutanea Tarda . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52637.7 Hepatoerythropoietic Porphyria . . . . . . . . . . . . . . . . . 52837.8 Hereditary Coproporphyria and Variegate

Porphyria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52837.9 Erythropoietic Protoporphyria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 529 References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 531

XVIII Contents

IX Disorders of Metal Transport

38 Disorders in the Transport of Copper, Iron, Magnesium, Manganese, Selenium and Zinc . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 535Marc Bierings, Peter Clayton, Roderick H.J. Houwen

38.1 Copper . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53738.1.1 Wilson Disease . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53738.1.2 Menkes Disease . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53938.1.3 Other Copper Storage Disorders . . . . . . . . . . . . . . . . 54038.2 Iron . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54238.2.1 Systemic Iron Overload Syndromes

(Haemochromatosis) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54238.2.2 Neurodegeneration with Brain Iron

Accumulation (NBIA) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54338.2.3 Iron Deficiency Syndromes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54438.3 Magnesium . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54438.3.1 Primary Hypomagnesaemia with Secondary

Hypocalcaemia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54538.3.2 Hypomagnesaemia with Hypercalciuria and

Nephrocalcinosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54538.3.3 Isolated Dominant Hypomagnesaemia . . . . . . . . . . 54638.3.4 Isolated Autosomal Recessive

Hypomagnesaemia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54638.4 Manganese . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54638.4.1 Isolated Autosomal Recessive

Hypermanganesaemia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54738.4.2 Disorders Affecting Calcium/Manganese

Transporters . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54738.5 Selenium . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54738.6 Zinc . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54838.6.1 Acrodermatitis Enteropathica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54838.6.2 Zinc Deficiency in Breastfed Babies . . . . . . . . . . . . . . 54938.6.3 Hyperzincaemia with Hypercalprotectinaemia . . . 54938.6.4 Autosomal Dominant Hyperzincaemia

Without Symptoms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 549 References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 549

X Organelle-Related Disorders: Lysosomes, Peroxisomes, and Golgi and Pre-Golgi Systems

39 Disorders of Sphingolipid Metabolism and Neuronal Ceroid-Lipofuscinoses . . . . . . . 555Marie T. Vanier, Catherine Caillaud

39.1 Gaucher Disease . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55739.1.1 Clinical Presentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 557

39.1.2 Metabolic Derangement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55839.1.3 Genetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55839.1.4 Diagnostic Tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55839.1.5 Treatment and Prognosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55839.2 Acid Sphingomyelinase-deficient Niemann-

Pick Disease (Type A, Type B and Intermediate Forms) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 559

39.2.1 Clinical Presentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55939.2.2 Metabolic Derangement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56039.2.3 Genetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56039.2.4 Diagnostic Tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56039.2.5 Treatment and Prognosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56039.3 GM1 Gangliosidosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56139.3.1 Clinical Presentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56139.3.2 Metabolic Derangement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56139.3.3 Genetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56239.3.4 Diagnostic Tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56239.3.5 Treatment and Prognosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56239.4 GM2 Gangliosidoses . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56239.4.1 Clinical Presentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56239.4.2 Metabolic Derangement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56239.4.3 Genetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56339.4.4 Diagnostic Tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56339.4.5 Treatment . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56339.5 Krabbe Disease . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56339.5.1 Clinical Presentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56339.5.2 Metabolic Derangement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56439.5.3 Genetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56439.5.4 Diagnostic Tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56439.5.5 Treatment . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56539.6 Metachromatic Leukodystrophy . . . . . . . . . . . . . . . . . 56539.6.1 Clinical Presentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56539.6.2 Metabolic Derangement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56539.6.3 Genetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56539.6.4 Diagnostic Tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56539.6.5 Treatment and Prognosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56639.7 Fabry Disease . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56639.7.1 Clinical Presentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56639.7.2 Metabolic Derangement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56739.7.3 Genetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56739.7.4 Diagnostic Tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56739.7.5 Treatment and Prognosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56739.8 Farber Disease . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56839.8.1 Clinical Presentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56839.8.2 Metabolic Derangement and Genetics . . . . . . . . . . 56839.8.3 Diagnostic Tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56839.8.4 Treatment and Prognosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56839.9 Prosaposin Deficiency . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56839.9.1 Clinical Presentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56839.9.2 Metabolic Derangement and Genetics . . . . . . . . . . 56839.9.3 Diagnostic Tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56839.10 Niemann-Pick Disease Type C . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 569

XIXContents

39.10.1 Clinical Presentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56939.10.2 Metabolic Derangement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56939.10.3 Genetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57039.10.4 Diagnostic Tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57039.10.5 Treatment and Prognosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57039.11 Disorders of Sphingolipid Synthesis . . . . . . . . . . . . 57139.12 Neuronal Ceroid Lipofuscinoses . . . . . . . . . . . . . . . . 57139.12.1 Clinical Presentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57139.12.2 Metabolic Derangement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57239.12.3 Genetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57239.12.4 Diagnostic Tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57239.12.5 Treatment and Prognosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 573 References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 574

40 Mucopolysaccharidoses and Oligosaccharidoses . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 579J. Ed Wraith

40.1 Clinical Presentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58140.1.1 Mucopolysaccharidoses . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58140.1.2 Oligosaccharidoses . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58740.2 Metabolic Derangements . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58840.3 Genetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58840.4 Diagnostic Tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58840.5 Treatment and Prognosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 589 References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 589

41 Peroxisomal Disorders . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 591Bwee Tien Poll-The, Patrick Aubourg, Ronald J.A. Wanders

41.1 Clinical Presentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59341.1.1 The Neonatal Period . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59441.1.2 The First 6 Months of Life . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59541.1.3 Between 6 Months and 4 Years . . . . . . . . . . . . . . . . . 59541.1.4 Beyond 4 Years of Age . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59641.2 Metabolic Derangements . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59741.2.1 Defects of Peroxisome Biogenesis . . . . . . . . . . . . . . 59941.2.2 Deficiencies of Single Peroxisomal Enzymes . . . . 59941.3 Genetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60141.4 Diagnostic Tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60141.4.1 Diagnostic Group 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60141.4.2 Diagnostic Group 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60241.4.3 Diagnostic Group 3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60241.4.4 Diagnostic Group 4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60241.4.5 Histological Detection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60241.4.6 Prenatal Diagnosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60341.5 Treatment and Prognosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 603 References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 603

42 Congenital Disorders of Glycosylation . . . . 607Jaak Jaeken

42.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60842.2 Congenital Disorders of Protein

N-Glycosylation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61242.2.1 Phosphomannomutase-2 Deficiency

(PMM2-CDG) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61242.2.2 Phosphomannose-Isomerase Deficiency

(MPI-CDG) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61342.2.3 Glucosyltransferase I Deficiency (ALG6-CDG) . . . 61342.3 Congenital Disorders of Protein

O-Glycosylation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61442.3.1 Hereditary Multiple Exostoses

(EXT1/EXT2-CDG) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61442.3.2 Walker-Warburg Syndrome

(POMT1/POMT2-CDG) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61442.3.3 Muscle-eye-brain Disease (POMGNT1-CDG) . . . . 61542.4 Defects in Lipid Glycosylation . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61542.4.1 GM3 Synthase Deficiency (ST3GAL5-CDG) . . . . . . 61542.5 Defects in Multiple Glycosylation Pathways

and in Other Pathways . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61542.5.1 Hereditary Inclusion Body Myopathy

(GNE-CDG) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61542.5.2 COG7 Deficiency . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61542.5.3 ATP6V0A2 (Autosomal Recessive Cutis

Laxa Type 2) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 615 References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 616

43 Cystinosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 617Michel Broyer, Patrick Niaudet

43.1 Infantile Cystinosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61843.1.1 Clinical Presentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61843.1.2 Metabolic Derangement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62043.1.3 Genetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62043.1.4 Diagnostic Tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62143.1.5 Treatment . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62143.2 Intermediate Cystinosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62243.3 Ocular Cystinosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 622 References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 622

Appendix A: Medications Used in the Treatment of Inborn Errors . . . . . . . . . . . . . . . 625JH Walter and JE Wraith

Subject Index . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 633

XXI

List of Contributors

Karl E. AndersonDepartment of Medicine and Community HealthThe University of Texas Medical Branch700 Harborside DriveGalveston, TX 77555-1109, USAkanderso@utmb.edu

Generoso AndriaDepartment of PediatricsFederico II UniversityVia Sergio Pansini 580131 Naples, Italyandria@unina.it

Patrick AubourgDepartment of Paediatric NeurologyHôpital Saint-Vincent de Paul82 Avenue Denfert-Rochereau75674 Paris Cedex 14, Francepatrick.aubourg@inserm.fr

Matthias R. BaumgartnerDivision of MetabolismUniversity Children’s HospitalSteinwiesstrasse 758032 Zürich, SwitzerlandMatthias.Baumgartner@kispi.uzh.ch

Gerard T. BerryDivision of GeneticsChildren’s Hospital300 Longwood AvenueBoston, MA 02115, USAgerard.berry@childrens.harvard.edu

Marc BieringsDepartment of Paediatric Haemato-logy/OncologyWilhelmina Children’s HospitalLundlaan 63584 EA Utrecht, The Netherlandsr.houwen@umcutrecht.nl

Michèle BrivetLaboratoire de BiochimieHôpital de Bicetre78 Rue de General Leclerc94275 Le Kremlin Bicetre Cedex, Francem.brivet@bct.aphp.fr

Michel BroyerDepartment of PediatricsNephrology UnitHôpital Necker Enfants Malades149 Rue de Sèvres75743 Paris Cedex 15, Francemichel.broyer@nck.aphp.fr

Peter BurgardUniversity Children’s HospitalRuprecht-Karls UniversityIm Neuenheimer Feld 43069120 Heidelberg, Germanypeter.burgard@med.uni-heidelberg.de

Catherine CaillaudLaboratoire de GenetiqueCentre Hospitalo-Universitaire Cochin24 rue du Faubourg Saint Jacques75014 Paris Cedex 14, Francecatherine.caillaud@inserm.fr

Anupam ChakrapaniDepartment of Inherited Metabolic DisordersBirmingham Children’s HospitalSteelhouse LaneBirmingham B4 6NH, UKanupam.chakrapani@bch.nhs.uk

Peter T. ClaytonBiochemistry UnitInstitute of Child HealthGreat Ormond Street Hospitalfor Sick Children30 Guilford StreetLondon WC1N 1EH, UKP.Clayton@ich.ucl.ac.uk

Pascale de LonlayDepartment of PediatricsMetabolic UnitHôpital Necker Enfants Malades149 Rue de Sèvres75743 Paris Cedex 15, Francepascale.delonlay@nck.aphp.fr

Linda de MeirleirDepartment of PediatricsAcademisch ZiekenhuisVrije Universiteit BrusselLaarbeeklaan 1011090 Brussels, BelgiumLinda.demeirleir@uzbrussel.be

Carlo Dionisi-ViciDivision of MetabolismBambino Gesu HospitalPiazza S Onofrio 400165 Rome, Italydionisi@opbg.net

Olivier DulacDépartement de PédiatrieUnité de NeurologieHôpital Necker Enfants Malades149 Rue de Sèvres75743 Paris Cedex 15, Franceolivier.dulac@svp.aphp.fr

Brian FowlerUniversity Children’s HospitalRomergasse 84005 Basel, SwitzerlandBrian.Fowler@unibas.ch

Angels Garcia-CazorlaServicio de NeurologiaHospital Sant Joan de DeuPasseig Sant Joan de Deu 208950 Esplugues, Barcelona, Spainagarcia@hsjdbcn.org

XXII List of Contributors

K. Michael GibsonDepartment of Biological SciencesMichigan Technological University1400 Townsend DriveHoughton, MI 49931, USAkmgibson@mtu.edu

Paul GissenDepartment of Inherited Metabolic DiseasesBirmingham Children’s HospitalSteelhouse LaneBirmingham B4 6NH, UKp.gissen@bham.ac.uk

Georg F. HoffmannUniversity Children’s HospitalRuprecht-Karls UniversityIm Neuenheimer Feld 43069120 Heidelberg, Germanygeorg.hoffmann@med.uni-heidelberg.de

Roderick H.J. HouwenDepartment of Paediatric Gastro-enterologyWilhelmina Children’s HospitalUniversity Medical Centre UtrechtLundlaan 63584 EA Utrecht, The Netherlandsr.houwen@umcutrecht.nl

Jaak JaekenCentre for Metabolic DiseasesDepartment of PediatricsUniversity Hospital GasthuisbergHerestraat 493000 Leuven, Belgiumjaak.jaeken@uzleuven.be

Cornelis JakobsMetabolic UnitDepartment of Clinical ChemistryVrije Universiteit Medical CentreDe Boelelaan 11171081 HV Amsterdam, The NetherlandsC.Jakobs@vumc.nl

Jörg KlepperChildren’s HospitalAm Hasenkopf 163739 Aschaffenburg, Germanyjoerg.klepper@klinikum-aschaffenburg.de

Stefan KölkerUniversity Children’s HospitalRuprecht-Karls UniversityIm Neuenheimer Feld 43069120 Heidelberg, Germanystefan.koelker@med.uni-heidelberg.de

Peter O. Kwiterovich JrDepartments of Pediatrics and MedicineThe Lipid Research/Atherosclerosis CenterThe Johns Hopkins Medical InstitutionsDavid Rubenstein Building, Suite 3096200 N Wolfe StreetBaltimore, MD 21287, USAp.kwitero@jhmi.edu

Robin H. LachmannCharles Dent Metabolic UnitThe National Hospital for Neurologyand NeurosurgeryQueen SquareLondon WC1N 3BG, UKrobin.lachmann@uclh.nhs.uk

Pascal LaforetInstitut de MyologieHôpital Pitié Salpetrière47-83 Boulevard de l’Hôpital75651 Paris Cedex 13, Francepascal.laforet@psl.aphp.fr

Foudil LamariDepartment of BiochemistryNeurometabolic UnitHôpital Pitié Salpetrière47-83 Boulevard de l’Hôpital75651 Paris Cedex 13, Francefoudil.lamari@psl.aphp.fr

Chul LeeDepartment of Medicine and Community HealthThe University of Texas Medical Branch700 Harborside DriveGalveston, TX 77555-1109, USAclee@utmb.edu

Sandrine MarieLaboratory for Inherited Metabolic DiseasesSaint-Luc University HospitalUniversity of Louvain Medical SchoolAvenue Hippocrate 101200 Brussels, Belgiumsandrine.marie@uclouvain.be

Charles Marquez Louren oNeurogenetics UnitDepartment of NeurologySchool of Medicine of Ribeirao PretoUniversity of Sao PauloAvenida Bandeirantes 3900SP 14049-900 Ribeirao Preto, Brazilcharlesgenetica@gmail.com

Dietrich MaternBiochemical Genetics LaboratoryMayo Clinic College of Medicine200 First Street SWRochester MN 55905, USAmatern@mayo.edu

Ertan MayatepekUniversity Children’s HospitalMoorenstrasse 540225 Düsseldorf, Germanymayatepek@uni-duesseldorf.de

Patrick McKiernanLiver UnitBirmingham Children’s HospitalSteelhouse LaneBirmingham B4 6NH, UKPat.Mckiernan@bch.nhs.uk

Saadet Mercimek-MahamutogluDivision of Biochemical DiseasesBritish Columbia Children’s HospitalUniversity of British Columbia4480 Oak StreetVancouver, BC V6H 3V4, Canadas.mahmutoglu@cw.bc.ca

XXIIIList of Contributors

Fanny MochelDepartment of GeneticsNeurometabolic UnitHôpitalier Pitié Salpetrière47-83 Boulevard de L’Hôpital75651 Paris Cedex 13, Francefanny.mochel@upmc.fr

Andrew A.M. MorrisBiochemical Genetics UnitGenetic MedicineManchester Academic Health Science CentreUniversity of ManchesterCentral Manchester University Hospitals NHS Foundation TrustSt Mary’s HospitalOxford RoadManchester M13 9WL, UKandrew.morris@cmft.nhs.uk

Arnold MunnichDépartement de Génétique MédicaleHôpital Necker Enfants Malades149 Rue de Sèvres75743 Paris Cedex 15, Francearnold.munnich@nck.aphp.fr

Kirsti Näntö-SalonenDepartment of PediatricsUniversity of TurkuKlinamyllynkatu 4-820520 Turku, FinlandKirsti.Nanto-Salonen@tyks.fi

Marie-Cécile NassognePaediatric Neurology UnitSaint-Luc University HospitalUniversity of Louvain Medical School,Avenue Hippocrate 10/10671200 Brussels, Belgiummarie-cecile.nassogne@nepe.ucl.ac.be

Patrick NiaudetDepartment de PediatricsNephrology UnitHôpital Necker Enfants Malades149 Rue de Sèvres75743 Paris Cedex 15, Franceniaudet@nck.aphp.fr

Harri NiinikoskiDepartment of PediatricsUniversity of TurkuKlinamyllynkatu 4-820520 Turku, FinlandHarri.Niinikoski@tyks.fi

Hélène Ogier de BaulnyService de Neurologie et Maladies MétaboliquesHôpital Robert Debré48 Boulevard Sérurier75019 Paris, Francehelene.ogier@rdb.aphp.fr

Bwee Tien Poll-TheDepartments of Pediatrics and Paediatric NeurologyUniversity of Amsterdam Academic Medical CentreMelbergdreef 91105 AZ Amsterdam, The Netherlandsb.t.pollthe@amc.uva.nl

Daniel RabierLaboratoire de Biochimie BHôpital Necker Enfants Malades149 Rue de Sèvres75743 Paris Cedex 15, Francedaniel.rabier@nck.aphp.fr

Piero RinaldoBiochemical Genetics LaboratoryMayo Clinic College of Medicine200 First Street SWRochester MN 55905, USArinaldo@mayo.edu

Marlène RioDépartement de Génétique Médicale et Laboratoire de Biochimie BHôpital Necker Enfants Malades149 Rue de Sèvres75743 Paris Cedex 15, Francemarlene.rio@nck.aphp.fr

Annabelle Rodriguez-OquendoDepartment of Medicine Johns Hopkins Hospital Bayview Medical Center4940 Eastern AvenueBaltimore, MD 21224, USAarodrig5@jhmi.edu

Agnes RötigUnité de Recherches sur les Handicaps Génétiques de l’Enfant, INSERM U393Hôpital Necker Enfants Malades149 Rue de Sèvres75743 Paris Cedex 15, Franceagnes.rotig@inserm.fr

Marie-Odile RollandService de Maladies Héréditaires du MétabolismeCentre de Biologie et de Pathologie Est59 Boulevard Pinel69677 Bron Cedex, France

David S. RosenblattDivision of Medical GeneticsMcGill University Health Centre Montreal General Hospital1650 Cedar Avenue, Room L3.319Montreal, Quebec H3G 1A4, Canadadavid.rosenblatt@mcgill.ca

Gajja S. SalomonsMetabolic UnitDepartment of Clinical ChemistryVrije Universiteit Medical CentreDe Boelellaan 11171081 HV Amsterdam, The Netherlandsg.salomons@vumc.nl

René SanterDepartment of Pediatrics University Medical Centre Hamburg EppendorfMartinistrasse 5220246 Hamburg, Germanyr.santer@uke.uni-hamburg.de

XXIV List of Contributors

Jean-Marie SaudubrayDepartment of Neurology Neurometabolic UnitHôpital Pitié Salpêtrière47-83 Boulevard de l’Hôpital,75651 Paris Cedex 13, Francejmsaudubray@orange.fr

Gianfranco SebastioDepartment of PediatricsFederico II UniversityVia Sergio Pansini 580131 Naples, Italysebastio@unina.it

Frédéric SedelDepartment of NeurologyNeurometabolic Unit Hôpital Pitié Salpêtrière47-83 Boulevard de l’Hôpital75651 Paris Cedex 13, Francefrederic.sedel@psl.aphp.fr

Olli G. SimellDepartment of PediatricsUniversity of TurkuKlinamyllynkatu 4-820520 Turku, Finlandolli.simell@utu.fi

G. Peter A. SmitBeatrix Children’s Hospital GroningenHanzeplein 19700 RB Groningen, The Netherlandsg.p.a.smit@bkk.umcg.nl

Ute SpiekerkoetterDepartment of General PediatricsUniversity Children’s HospitalHeinrich Heine UniversityMoorenstrasse 540225 Düsseldorf, Germanyute.spiekerkoetter@uni-duesseldorf.de

Beat SteinmannDivision of MetabolismUniversity Children’s HospitalSteinwiesstrasse 758032 Zürich, SwitzerlandBeat.Steinmann@kispi.uzh.ch

Sylvia Stöckler-IpsiroglouDivision of Biochemical DiseasesBritish Columbia Children’s HospitalUniversity of British Columbia4480 Oak StreetVancouver, BC, V6H 3V4, Canadasstockler@cw.bc.ca

Terttu SuormalaUniversity Children’s HospitalRömergasse 84005 Basel, SwitzerlandTerttu.Suormala@unibas.ch

Guy Touati Department of Pediatrics Metabolic UnitHôpital Necker Enfants Malades149 Rue de Sèvres75743 Paris Cedex 15, Franceguy.touati@nck.aphp.fr

Vassili ValayannopoulosDepartment of PediatricsMetabolic UnitHôpital Necker Enfants Malades149 Rue de Sèvres75743 Paris Cedex 15, Francevassily.valaya@nck.aphp.fr

David ValleInstitute of Genetic MedicineThe Johns Hopkins Hospital600 N Wolfe StreetBaltimore, MD 21287, USAdvalle@jhmi.edu

Georges van den BergheLaboratory of Physiological Chemistry de Duve InstituteUniversity of Louvain Medical SchoolAvenue Hippocrate 75/391200 Brussels, Belgiumgeorges.vandenberghe@uclouvain.be

Marie-Thérèse VanierINSERM Unit 820Faculté de Médicine Laennec7-11 Rue Guillaume Paradin69008 Lyon Cedex 08, Francemarie-t.vanier@inserm.fr

M.-Françoise VincentLaboratory for Inherited Metabolic DiseasesSaint-Luc University HospitalUniversity of Louvain Medical SchoolAvenue Hippocrate 101200 Brussels, Belgiummarie-francoise.vincent@uclouvain.be

Valerie WalkerDepartment of Chemical PathologySouthampton General HospitalTremona RoadSouthampton SO16 6YD, UKvalerie.walker@suht.swest.nhs.uk

John H. WalterBiochemical Genetics UnitGenetic MedicineManchester Academic Health Science CentreUniversity of ManchesterCentral Manchester University Hospitals NHS Foundation TrustSt Mary’s HospitalOxford RoadManchester M13 9WL, UKjohn.walter@cmft.nhs.uk

Mirjam WamelinkMetabolic UnitDepartment of Clinical ChemistryVrije Universiteit Medical CentreDe Boelelaan 11171081 HV Amsterdam, The Netherlandsm.wamelink@vumc.nl

Ronald J.A. WandersLaboratory for Genetic Metabolic Diseases (F0-226)University of Amsterdam AcademicMedical CentreMeibergdreef 91105 AZ Amsterdam, The Netherlandsr.j.wanders@amc.uva.nl

XXVList of Contributors

Hans R. WaterhamLaboratory for Genetic Metabolic Dis-eases (FG 224)University of Amsterdam AcademicMedical CentreMeibergdreef 91105 AZ Amsterdam, The Netherlandsh.r.waterham@amc.nl

David WatkinsDivision of Medical GeneticsMcGill University Health CentreMontreal General Hospital1650 Cedar Avenue, Room L3.319Montreal, Quebec H3G 1A4, Canadadavid.watkins@mcgill.ca

David A. WeinsteinDivision of Pediatric EndocrinologyUniversity of FloridaPO Box 100296Gainesville, FL 32610-0296weinsda@peds.ufl.edu

Udo WendelUniversity Children’s HospitalMoorenstrasse 540225 Düsseldorf, Germanywendelu@uni-duesseldorf.de

Ron A. WeversLaboratory of Genetic, Endocrine and Metabolic Diseases (830)Department of Laboratory MedicineRadboud University Nijmegen Medical CentrePO Box 91016500 HB Nijmegen, The Netherlandsr.wevers@labgk.umcn.nl

Frits A. WijburgDepartment of PediatricsUniversity of Amsterdam Academic Medical CentreMeibergdreef 91105 AZ Amsterdam, The NetherlandsF.A.Wijburg@amc.uva.nl

Bridget Wilcken Clinical Director NSW Biochemical Ge-netics and Newborn Screening ServicesThe Children’s Hospital at WestmeadSydney, NSW 2145, Australiabridgetw@chw.edu.au

J. Ed WraithBiochemical Genetics UnitGenetic MedicineManchester Academic Health Science CentreUniversity of ManchesterCentral Manchester University Hospitals NHS Foundation TrustSt Mary’s HospitalOxford RoadManchester M13 9WL, UKed.wraith@cmft.nhs.uk

Abbreviation List

AA AminoacidopathiesAAC Amino acid chromatographyACAD AcylCoA dehydrogenaseAGAT L-Arginine:glycine amidino transferaseAMACR α-methyl-acyl-CoA racemaseAPGBD Adult Polyglucosan Body DiseaseASL Argininosuccinate lyase ASS Argininosuccinate synthetaseBBGD Biotin-responsive basal ganglia diseaseCAT Carnitine-acylcarnitine translocaseCBS Cystathionine-β-synthaseCPS carbamoylphosphate synthetaseCDG Congenital disorders of glycosylationCbl CobalaminCIT CitrullinemiaCPS Carbamoyl phosphate synthetaseCPT Carnitine palmitoyl transferaseCTX Cerebrotendinous xanthomatosisETF Electron transfer flavoproteinETFDH Electron transfer flavoprotein dehydro-

genaseFBP Fructose-1,6-bisphosphataseGA Glutaric aciduriaGAL Galactose/GalactosemiaGAMT Guanidinoacetate N-methyltransferaseGSD Glycogen storage diseases (glycogenoses)GCMS Gas chromatography mass spectrometry GLUT Glucose transporterGTP Guanosine triphosphateGTPCH Guanosine triphosphate cyclohydrolaseG6Pase Glucose-6-phosphataseHCYS HomocystinuriaHFI Hereditary fructose intoleranceHI HyperinsulinismHMG-CoA 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme AHomocysteine RD Homocysteine remethylation defectsIVA Isovaleric acidaemiaFAO Fatty acid oxidationFAOD Fatty acid oxidation defectsKB Ketone bodiesLac LactateLCAD Long-chain acyl-CoA dehydrogenaseLCHAD Long-chain hydroxyacyl-CoA dehydro-

genase LPI Lysinuric protein intoleranceMAD Multiple acyl-CoA dehydrogenaseMCAD Medium-chain acyl-CoA dehydrogenase

deficiency

MCD Multiple carboxylase deficiencyMELAS Mitochondrial encephalomyopathy lactic

acidosis, and stroke-like episodesMLD Metachromatic leukodystrophyMMA Methyl malonic aciduriaMNGIE Mitochondrial Neuro GastroIntestinal

EncephalomyopathyMPS MucopolysaccharidosisMSUD Maple syrup urine diseaseMTHFR Methylene tetrahydrofolate reductaseNKH Nonketotic hyperglycinaemiaOA Organic acidurias/emiasOAC Organic acid chromatographyOAT Ornithine amino transferaseOCT Ornithine carbamoyl transferaseOXPHOS Oxidative phosphorylationPA Propionic acidaemia / aciduriaPANK2 Panthothenate kinase 2PBD Peroxisome biogenesis defectsPC Pyruvate carboxylasePDH Pyruvate dehydrogenasePEX PeroxinPKU PhenylketonuriaPLA2G6 Calcium-independent phospholipase A23 PGD 3-phosphoglycerate dehydrogenasePNPO Pyridoxamine-5-phosphate oxidasePTP Phospholipid transfer proteinPyr PyruvateRCD Respiratory chain disorderRD Respiratory chain defectSCAD Short chain acyl-CoA dehydrogenaseSLC Thiamine transporterSCHAD Short-chain hydroxyacyl-CoA dehydro-

genaseSUCCLA 2 Succinyl CoA synthetaseSO Sulfite oxidaseSSADH Succinic semialdehyde dehydrogenaseTALDO TransaldolaseTandem MS/MS Tandem mass spectrometryTriple H hyperammonaemia, hyperornithinaemia,

homocitrullinuriaTYR I and II Tyrosinemia type II and IIUCD Urea cycle defectVLCAD Very-long-chain acyl-CoA dehydrogenaseVLCFA Very-long-chain fatty acids