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Influncia da hipovitaminose D no diabetes mellitus tipo 2Influence of hipovitaminose D in type 2 diabetes mellitus

Eva de Vasconcelos Lima

Mestre em Alimentos e Nutrio pelo Departamento de Nutrio da Universidade Federal do Piau.

Bruna Teles Soares Beserra

Nutrio pelo Curso de Nutrio da Universidade Federal do Piau.

Fabiane Arajo Sampaio

Mestranda em Cincias e Sade pelo Centro de Cincias da Sade da Universidade Federal do Piau.

Dilina do Nascimento Marreiro

Professora doutora do Departamento de Nutrio da Universidade Federal do Piau.

Trabalho realizado na Universidade Federal do Piau - UFPI. Campus Universitrio Ministro

Petrnio Portella - Bairro Ininga CEP 64049-550 - Teresina - PI.

Endereo para correspondncia: Dilina do Nascimento Marreiro

Rua Hugo Napoleo, 665 - apto. 2001 Jquei

CEP 64048-320 - Teresina - PI E-mail: dilina.marreiro@gmail.com

Copyright Moreira Jr. Editora.Todos os direitos reservados.

RBM Jun 13 V 70 N 6pgs.: 217-221

Indexado LILACS LLXP: S0034-72642013011400002

Unitermos: vitamina D, diabetes mellitus, metabolismo.

Unterms: vitamin D, diabetes mellitus, metabolism.

SumrioA vitamina D e seus pr-hormnios possuem funes importantes no metabolismo da glicose. A deficincia de vitamina D estassociada resistncia insulina e ao diabetes mellitus tipo 2 em humano..O objetivo desta reviso trazer informaes atualizadassobre a influncia da hipovitaminose D no controle glicmico. Realizou-se um levantamento bibliogrfico, mediante consulta base dedados PubMed, SciELO e Lilacs. A deficincia de vitamina D uma epidemia mundial reconhecida entre crianas e adultos e pode terrelevncia na patognese do diabetes mellitus tipo 2. Esta vitamina atua diretamente nas clulas b-pancreticas facilitando asecreo de insulina a partir da ligao da 1,25(OH)2D3 ao seu receptor nuclear VDR e indiretamente, por meio da regulao do fluxode clcio nessas clulas, pois alteraes nas concentraes desse mineral podem levar resistncia perifrica ao de insulina, apartir da reduo da transduo de sinal na atividade do transporte de glicose. Alm disso, a hipovitaminose D contribui para oaumento da inflamao crnica de baixo grau associada resistncia insulina, contribuindo para apoptose das clulas b-pancreticas. Assim, novos estudos sobre a participao da vitamina D em mecanismos envolvidos na etiologia do diabetes mellitustipo 2 podero esclarecer os benefcios da suplementao com esse nutriente como estratgia teraputica no controle dessa doenacrnica.

SumaryVitamin D and its prohormones have important functions in the metabolism of glucose. The deficiency of vitamin D is related to theinsulin resistance and to the type 2 diabetes mellitus in humans. The objective of this review is to provide updated information on theinfluence of hypovitaminosis D in the glycemic control. A bibliographic survey was carried out by means of searches on the followingdatabases PubMed, Scielo, and Lilacs. The deficiency of vitamin D is a worldwide epidemic among children and adults, and it may berelevant in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus. This vitamin directly acts on the pancreatic b cells easing the insulinsecretion from the bonding of 1,25(OH)2D3 to its nuclear receptor VDR, and indirectly by means of the calcium flow regulation inthese cells, as alterations in the concentrations of this mineral may lead to the peripheral resistance to the insulin action from thereduction of the signal transduction in the activity of the glucose transportation. Furthermore, hypovitaminosis D contributes to theincrease of the low-level chronic inflammation associated to the insulin resistance, leading to apoptosis of the pancreatic b cells.Thus, new studies on the participation of vitamin D in mechanisms involved in the etiology of type 2 diabetes mellitus may clarify thebenefits of supplementation with this nutrient as a therapeutic strategy in controlling this chronic disease.

Resumo

A vitamina D e seus pr-hormnios possuem funes importantes no metabolismo da glicose. A deficincia de vitamina D estassociada resistncia insulina e ao diabetes mellitus tipo 2 em humano..O objetivo desta reviso trazer informaes atualizadassobre a influncia da hipovitaminose D no controle glicmico. Realizou-se um levantamento bibliogrfico, mediante consulta base dedados PubMed, SciELO e Lilacs. A deficincia de vitamina D uma epidemia mundial reconhecida entre crianas e adultos e pode terrelevncia na patognese do diabetes mellitus tipo 2. Esta vitamina atua diretamente nas clulas b-pancreticas facilitando asecreo de insulina a partir da ligao da 1,25(OH)2D3 ao seu receptor nuclear VDR e indiretamente, por meio da regulao do fluxode clcio nessas clulas, pois alteraes nas concentraes desse mineral podem levar resistncia perifrica ao de insulina, apartir da reduo da transduo de sinal na atividade do transporte de glicose. Alm disso, a hipovitaminose D contribui para oaumento da inflamao crnica de baixo grau associada resistncia insulina, contribuindo para apoptose das clulas b-pancreticas. Assim, novos estudos sobre a participao da vitamina D em mecanismos envolvidos na etiologia do diabetes mellitustipo 2 podero esclarecer os benefcios da suplementao com esse nutriente como estratgia teraputica no controle dessa doenacrnica.

Introduo

A vitamina D e seus precursores tm sido alvos de um nmero crescente de pesquisas nos ltimos anos, demonstrando sua funo,alm do metabolismo do clcio e da formao ssea. Estudos tm demonstrado a expresso do receptor de vitamina D em vriostecidos corporais como o crebro, pele, intestino, gnadas, prstata, mamas e clulas do sistema imune e do pncreas, revelando ainterao dessa vitamina em distrbios associados ao sistema imunolgico e ao metabolismo da glicose(1).

A vitamina D considerada um micronutriente essencial apenas em condies de baixa exposio luz solar, obtida pela sntesecutnea na presena da luz ultravioleta, quando o composto 7-deidrocolesterol se transforma em colecalciferol (vitamina D3). Essavitamina, alm de ser obtida exogenamente, possui tambm etapa de sntese endgena, pois precisa ser metabolizada at 1,25(OH)2D3, sua forma biologicamente ativa(2).

Sobre a sntese endgena de vitamina D importante destacar a relevncia da exposio solar para a obteno de quantidadesadequadas desta vitamina(3). O primeiro estudo realizado no Brasil na perspectiva de identificar o estado nutricional relativo vitamina D foi realizado em Recife, cidade ensolarada, onde no foi encontrado deficincia(4). No entanto, nos ltimos anos, tem sidoverificado um novo perfil epidemiolgico, com aumento na prevalncia da deficincia de vitamina D em adolescentes, adultos e idososem alguns Estados brasileiros(5,6).

Pesquisas recentes tm sugerido novas funes fisiolgicas da vitamina D e sua deficincia pode estar relacionada com mecanismosenvolvidos na fisiopatologia de doenas crnicas, como diabetes mellitus, cncer e doenas cardiovasculares. Sobre a participao davitamina D no diabetes, a deficincia desta vitamina diminui a sntese e liberao de insulina, pois atua na funo das clulas b dopncreas e na ao perifrica desse hormnio, sugerindo sua participao na patognese dessa doena crnica(7).

Nessa perspectiva, a vitamina D atua por meio da interao de seu receptor (VDR) com as clulas b e com a protena ligadora declcio dependentes de vitamina D no tecido pancretico. Essa vitamina participa da resposta insulnica ao estmulo da glicose diretaou indiretamente. O efeito direto mediado pela ligao da 1,25(OH)2D3 ao receptor VDR da clula b, enquanto o efeito indireto mediado pelo fluxo de clcio nessas clulas(8,9).

Diante dos aspectos bioqumicos e metablicos da vitamina D, bem como a importncia das novas funes dessa vitamina,particularmente em mecanismos envolvidos na patognese de doenas crnicas como o diabetes mellitus, o objetivo desta reviso trazer informaes atualizadas sobre a influncia da hipovitaminose D sobre o controle glicmico.

Metodologia

Esta reviso apresenta aspectos metablicos e fisiolgicos da vitamina D e o papel dessa vitamina sobre o metabolismo da glicose. Olevantamento bibliogrfico foi realizado nas bases de dados Pubmed, SciELO e Lilacs, considerando os seguintes critrios de incluso:1) estudos que investigaram aspectos metablicos e fisiolgicos da vitamina D; 2) estudos que avaliaram a participao da vitamina Dno metabolismo da glicose em pacientes diabticos. Os artigos foram selecionados quanto originalidade e relevncia, considerando-se o rigor e adequao do delineamento experimental, o nmero amostral, o tipo de medidas fisiolgicas e de desempenho realizadas.

A busca de fontes bibliogrficas foi realizada em idiomas portugus e ingls com as seguintes palavras-chave: "vitamin D", "diabetesmellitus", "metabolism". O levantamento bibliogrfico abrangeu os seguintes tipos de estudos: ensaios clnicos controladosrandomizados ou quasi-randomizados, coorte, estudo caso-controle, srie de casos e relato de caso, sendo selecionados 46 que serelacionavam com esta pesquisa bibliogrfica.

Aspectos metablicos e fisiolgicos da vitamina D

A vitamina D lipossolvel e possui caractersticas de um pr-hormnio. Na natureza, existem duas formas dessa vitamina, oergocalciferol (vitamina D2 - 25(OH)D2) e o colecalciferol (vitamina D3 - 25(OH)D3). O ergocalciferol obtido de fungos e ocolecalciferol formado a partir da irradiao do composto 7-deidrocolesterol pelos raios ultravioleta-B (UVB) na pele(9). Com aexposio aos raios UVB, o 7-deidrocolesterol se transforma em pr-vitamina D3. Essa molcula vulnervel a isomerizao,originando produtos biologicamente inativos, luminosterol e taquisterol, mecanismo importante para evitar a superproduo davitamina D, aps prolongados perodos de exposio ao sol(1,10).

A vitamina D, por ser lipossolvel, necessita da formao de micelas para manter-se em suspenso no lmen intestinal, sendotransportada atravs da membrana luminal do entercito por difuso simples. Essa vitamina transportada pela corrente sanguneaat o fgado, onde hidroxilada no carbono 25, transformando-se calcidiol (25(OH)D3) a partir da ao da enzima 25-hidroxilase. Parase tornar ativa, a 25(OH)D3 necessita ser hidroxilada na posio 1 na mitocndria dos tbulos contornados proximais do rim, sob aao da enzima 1-a-hidroxilase transformando-se em calcitriol (1,25(OH)2D3). Esta, por sua vez, representa a forma ativa davitamina D no organismo, um hormnio 1.000 vezes mais potente que seu precursor, o calcidiol. A enzima 1-a-hidroxilase ativadapela ao do paratormnio, AMPc nefrognico, estrgenos, prolactina e hormnio do crescimento(7,10).

A 25(OH)D3 armazenada predominantemente no tecido adiposo, local de maior depsito desta vitamina(11). O aumento dasconcentraes de 1,25(OH2)D3 e sua ao no fgado controla a distribuio e a sntese de 25(OH)D3. Enquanto que reduzidasconcentraes de clcio ou fsforo estimulam a produo de 1,25(OH2)D3. A reduo da 1,25(OH2)D3, por sua vez, contribui para oaumento da concentrao do paratormnio(12).

A principal funo da vitamina D a manuteno fisiolgica das concentraes de clcio e fsforo. Essa vitamina atua nometabolismo do clcio, principalmente por estimular a sntese da protena ligadora de clcio, calbindin, necessria para o transporteintracelular desse mineral. Atua na borda em escova do entercito, facilitando a entrada do clcio, por alterar a permeabilidade damembrana a este on. A vitamina D tambm participa da regulao da atividade dos osteoclastos e osteoblastos nos ossos e dasecreo do paratormnio, bem como regula positivamente a formao de osso(1,13).

A vitamina D realiza suas funes biolgicas por meio da sua ligao ao seu receptor nuclear, VDR, que regulam a transcrio do DNAem RNA, semelhante aos receptores para esteroides, hormnios tireoidianos e retinoide. Os genes VDR so polimorfos, sendo capazesde induzir diferentes respostas a 1,25(OH2)D3 na absoro do clcio intestinal. A concentrao do VDR diminui com a idade, o quepossivelmente pode contribuir para a resistncia a 1,25(OH2)D3 no idoso, comprometendo absoro de clcio(1,13).

As concentraes sricas de vitamina D variam conforme a regio geogrfica, sendo dependente da latitude, estao do ano ehbitos culturais dos povos exposio ao sol. Alguns indivduos esto mais vulnerveis hipovitaminose D na presena de fatores derisco, como reduzida exposio luz UVB, diminuio da capacidade de sintetizar a vitamina pela pele ou doenas que alteram ometabolismo da 25(OH)D ou da 1,25(OH)2D3(14).

A 25(OH)D3 o principal metablico circulante da vitamina D e sua mensurao utilizada na avaliao do estado nutricional. A formabiologicamente ativa dessa vitamina a 1,25(OH)2D3, uma substncia 1000 vezes menor do que a concentrao de 25(OH)D3, alm

de possuir meia-vida de apenas quatro horas. Em situao de deficincia de vitamina D existe aumento compensatrio doparatormnio que estimula o rim a produzir mais 1,25(OH)2D3, podendo sua concentrao resultar normal ou at elevada(1,15).

A vitamina D encontrada em alimentos como salmo, sardinha, leos de fgado de peixe, alimentos derivados do leite (manteiga equeijo gorduroso), ovos e margarinas enriquecidas(16). A biodisponibilidade de vitamina D potencializada por diversos nutrientes.Alguns tipos de cidos graxos de cadeia longa facilitam sua absoro, o mesmo observado na ingesto de leite, com outras fontesnaturais de vitamina D, devido presenade lactoalbumina. Porm, um efeito contrrio observado na ingesto de etanol, devido perda biliar de 25(OH)D e a ingesto elevada de fibras por acelerar o trnsito intestinal, contribuindo para a perda de vitamina D(17).

Ainda existe grande discusso sobre as fontes alimentares de vitamina D e as quantidades sintetizadas pela pele devido exposioao sol. A sntese pela pele parece ter significncia maior que aquela relacionada ingesto alimentar, sendo difcil atualmente predizerquais nveis seriam os mais adequados na alimentao, considerando que a vida moderna tem imposto algumas restries, como o usode filtros solares para a preveno do cncer, comprometendo a sntese de vitamina D pelo organismo(16).

A pele possui elevada capacidade de sintetizar vitamina D, principalmente entre 9 e 15 horas. No h necessidade de longos perodosde exposio solar para adequada aquisio de vitamina D, pois sua sntese ocorre no incio da exposio. Uma exposio solar de 5 a30 minutos (braos, pernas e face, dependendo do horrio, estao do ano, latitude e pigmentao da pele), entre 1 e 3 horas datarde, 2 a 3 vezes por semana e consumo adequado de vitamina D parecem ser suficientes para concentraes timas destavitamina(12,18).

Com relao recomendao de vitamina D, recentemente, o Institute of Medicine(19) props novos valores de referncia para oconsumo desta vitamina, sendo a recomendao para a ingesto diria de 15 mcg para homens e mulheres adultos.

Vitamina D e diabetes mellitus tipo 2

O diabetes mellitus constitui um problema grave de sade pblica por sua elevada frequncia na populao, suas complicaes emortalidade. uma doena de etiologia mltipla, decorrente da falta de insulina e/ou da incapacidade desse hormnio em exerceradequadamente seus efeitos. Caracteriza-se por hiperglicemia crnica com distrbios no metabolismo dos carboidratos, protenas elipdios. O diabetes mellitus tipo 2 resulta de graus variveis de resistncia insulina e deficincia relativa na secreo destehormnio(20).

Alguns mecanismos tm sido bastante investigados na perspectiva de esclarecer a funo da vitamina D sobre a secreo e ao dainsulina. A forma biologicamente ativa dessa vitamina atua sobre a ao da insulina de modo direto, por estimular a expresso doreceptor desse hormnio ou indireto por meio da regulao de clcio extracelular e no fluxo deste mineral dentro das clulas b-pancreticas(21).

Quanto participao do clcio na secreo da insulina, alteraes na regulao do fluxo desse mineral podem comprometer a funosecretria das clulas pancreticas, por promover a exocitose da insulina dessas clulas(22). Estudos in vitro, com linhagem declulas b-pancreticas, demonstraram que a vitamina D favorece o aumento do clcio intracelular via canais de clcio voltagem-dependentes que, por usa vez, induz a converso da molcula de pr-insulina em insulina(21,23).

Sobre a participao do clcio na ao da insulina, a literatura mostra que concentraes reduzidas deste mineral comprometem aao perifrica desse hormnio em funo de alteraes na atividade do transportador de glicose, GLUT4(21,24). Nesse sentido,concentraes elevadas de clcio favorecem a ligao da calbidin ao receptor de insulina modulando a fosforilao da tirosinaestimulada pela insulina(25,26).

Em estudo realizado em animais diabticos, submetidos interveno com 3,75 mg/kg de peso por dia de 1,25(OH)2D3, foinormalizado o nmero de receptores de insulina, com melhora da resposta insulnica para o transporte de glicose em adipcitos. Estesefeitos so possivelmente atribudos aos mecanismos que envolvem a ativao da transcrio direta do gene do receptor deinsulina(27). Pittas et al.(2006)(28), em seu estudo prospectivo, conduzido com mulheres no diabticas, verificaram que o clcio e avitamina D da dieta reduzem o risco do desenvolvimento de diabetes tipo 2.

Outro mecanismo importante avaliado na secreo e ao da insulina, diz respeito presena da enzima 1-a-hidroxilase e do receptornuclear VDR em clulas b-pancreticas. Sobre a 1-a-hidroxilase, esta enzima encontrada em clulas dendrticas e macrfagos,predominantemente reguladas por mediadores inflamatrios, tais como interferon g e lipossacardeos(29).

A enzima 1-a-hidroxilase participa na converso do calcidiol [25(OH)D] em calcitriol [1,25(OH)2D3] que, por sua vez, induz aexpresso do VDR, receptor intracelular do calcitriol, composto por trs regies distintas: um domnio N-terminal DNA - ligante comdois dedos de zinco, um domnio ativo C-terminal ligante e uma regio extensa e no estruturada que liga os dois domnios funcionaisda protena (regio dobradia)(29-31).

O mecanismo de ao do receptor VDR se baseia no reconhecimento de uma sequncia especfica na fita de DNA, elementoresponsivo vitamina D, em que existem diversos genes, como o da insulina, que permitem o acoplamento do VDR com o receptor docido retinoico (RXR). Este fator de transcrio estimula a expresso de protenas transmembranas formadoras de canais de clcio,promovendo elevao da concentrao intracelular desse on, via canais de clcio voltagem-dependentes(32).

O receptor VDR distribudo em mais de 38 tecidos e controla genes vitais relacionados com o metabolismo sseo, danos oxidativo,doenas crnicas e inflamao. Alm disso, este receptor expresso por vrios tipos de clulas que participam do processoinflamatrio, incluindo moncitos circulantes, macrfagos, clulas dendrticas e clulas T ativadas. Assim, a hipovitaminose D contribuipara o aumento da resposta inflamatria associada resistncia insulina em pacientes diabticos tipo 2(22,33). No estudo realizadorecentemente por Chagas et al. (2012)(29) foi verificado que o aumento de citocinas pr-inflamatrias induz o estresse nas clulas b-pancreticas, favorecendo apoptose dessas clulas.

Quanto a atuao da vitamina D, como nutriente anti-inflamatrio, no estudo conduzido por Takiishi et al. (2012)(26), foi avaliado oefeito da suplementao com calcitriol sobre a sntese de citocinas inflamatrias e verificada reduo nas concentraes dascitocinas IL-1b e IL-15. Nesse estudo foi possvel identificar o bloqueio da apoptose das clulas b-pancreticas, o que certamentecontribui para sensibilidade insulina. A vitamina D reduz a migrao e o recrutamento de clulas T e macrfagos para as ilhotas,modulando a gerao e efeitos de citocinas pr-inflamatrias.

Ainda sobre a participao da vitamina D na inflamao crnica presente no diabetes mellitus, segundo Cohen-Lahav et al. (2006)(34), o calcitriol regula o IKb-a, inibidor do NFK-b, fator de transcrio envolvido na regulao de genes que codificam citocinas pr-inflamatrias relacionadas resistncia insulina. A ao do IKb-a ocorre por meio do aumento na estabilidade do RNAm e reduo dafosforilao deste inibidor. Nesse sentido, em situaes de elevadas concentraes do IKb-a ocorre reduo da atividade do NFK-b(35).

A vitamina D tambm contribui para a sensibilidade insulnica por ativar a transcrio do gene do receptor de insulina e os receptoresativados por proliferador de peroxissomo (PPAR-d), este ltimo induz a expresso de genes mitocondriais envolvidos com a fosforilaooxidativa e com a captao de glicose mediada pela insulina. Assim, o PPAR-d est relacionado com o controle glicmico e com asensibilidade insulina(36,37).

Alguns estudos tm verificado relao positiva entre a ingesto de vitamina D e a sensibilidade insulina, sendo esta independente daidade, gordura corporal total e do consumo de energia(28,38,39). Diferentemente, a literatura escassa em relao aos dados queidentifique a relao entre a deficincia de vitamina D e a presena do diabetes mellitus tipo 2. Este fato pode ser atribudo aotamanho da amostra dos estudos realizados e uma possvel diferena ou polimorfismo do VDR, variveis que contribuem de formarelevante para estes resultados(40).

O polimorfismo de base nica do gene (SNPs), responsvel pela expresso do receptor VDR, tambm tem sido pesquisado naperspectiva de identificar genes que participam da secreo e da ao insulina. Jain et al. (2012)(41) verificaram que a

suplementao com vitamina D em indivduos com polimorfismo no gene VDR promove uma resposta positiva a resistncia insulina.Segundo os autores, a genotipagem do gene VDR pode fornecer uma medida preditiva para a resistncia insulina em resposta ainterveno com vitamina D.

O estudo randomizado conduzido por Boer et al. (2008)(42) realizado com mulheres no diabticas ps-menopausadas, suplementadascom 1.000 mg de clcio e 400 UI de vitamina D3 por dia no evidenciou reduo do risco da manifestao do diabetes mellitus.Segundo os autores, provavelmente, a dose de vitamina D utilizada no estudo tenha influenciado os resultados encontrados.Recentemente, Robinson et al. (2011)(43) tambm no observaram associao entre baixas concentraes de 25(OH)D e o risco dedesenvolver diabetes tipo 2 em mulheres ps-menopausadas.

Joergensen et al. (2010)(44) avaliaram a vitamina D como preditor das causas de mortalidade cardiovascular e risco de progressopara micro ou macroalbuminria em pacientes diabticos tipo 2 e verificaram que a deficincia grave da vitamina D aumenta o risco detodas as causas de mortalidade cardiovascular, independente da excreo urinria de albumina e dos fatores de risco cardiovascular.

As intervenes com vitamina D sobre o metabolismo da glicose parecem depender das concentraes plasmticas e dietticas destavitamina, metabolismo da glicose e de outros fatores como etnia, obesidade, comorbidade e fatores genticos. Sobre este aspecto, asuplementao com vitamina D em grupos populacionais que possuem concentraes normais dessa vitamina no mostra efeito sobreo metabolismo da glicose. Enquanto em indivduos que possuem estado de deficincia de vitamina D, a suplementao sugere efeitosbenficos na sntese e secreo de insulina, o que parece contribuir para o menor risco do desenvolvimento da resistncia insulnica edo diabetes mellitus(45,46).

Concluso

A identificao de dados existentes na literatura sobre as novas funes da vitamina D deixa evidente a importncia dessa vitaminano metabolismo da glicose. No entanto, apesar de alguns mecanismos terem sido propostos na perspectiva de encontrar a atuaodessa vitamina na secreo e ao da insulina, bem como de identificar os efeitos da hipovitaminose D no controle glicmico, asinformaes atuais ainda so bastante escassas e inconsistentes. Portanto, faz-se necessrio a realizao de novos estudos sobre otema a fim de obter esclarecimentos acerca da influncia da hipovitaminose D sobre a manifestao do diabetes mellitus tipo 2 e desuas desordens associadas.

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