Research Collection

Doctoral Thesis

Beitrag zur Kenntnis des Cevins

Author(s): Sundt, Erling

Publication Date: 1955

Permanent Link: https://doi.org/10.3929/ethz-a-000099047

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ETH Library

Prom. Nr. 2547

Beitrag zur Kenntnis

des Cevins

Von der

Eidgenössischen Technischen

Hochschule in Zürich

zur Erlangung

der Würde eines Doktors der Technischen Wissenschaften

genehmigte

PROMOTIONSARBEIT

vorgelegt von

ERLING SUNDT

dipl. Ing.-Chem. E.T.H.

norwegischer Staatsangehöriger

Referent: Herr Prof. Dr. V. Prelog

Korreferent: Herr P.-D. Dr. 0. Jeger

Juris-Verlag Zürich

1955

Til mine foreldre,

til min kone

Meinem sehr verehrten Lehrer,

Herrn Professor Dr. L.Ruzicka,

möchte ich für sein grosszügiges Entgegenkommen und seine Unterstützung

meinen aufrichtigen Dank aussprechen.

Ganz besonderen Dank schulde ich

Herrn Professor Dr. V.Prelog und

Herrn Privat-Dozent Dr. O. Jeger ,

unter deren Leitung diese Arbeit ausgeführt wurde, für die vielen wertvollen

Ratschläge und Anregungen und das mir immer entgegengebrachte Wohlwollen.

Herrn Professor Dr. Hs.H.Günthard danke ich bestens für die

Diskussion der IR-Absorptionsspektren.

Dem Norges Teknisk-Naturvitenskapelige Forskningrad,

Oslo, danke ich herzlich für ein Stipendium, das mir während zwei Jahren die

Ausführung dieser Arbeit ermöglichte.

Ferner danke ich bestens den Kommissionen der Georg-Lunge-Stif¬

tung und des Marc -Birkigt-Stipendienf onds für finanzielle Unter¬

stützung.

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Inhaltsverzeichnis

Seite

Theoretischer Teil 7

Einleitung 7

Aeltere Abbauversuche 9

a) Zinkstaub- und Natronkalkdestillation 9

b) Selendehydrierung 12

c) Oxydativer Abbau 14

Eigene Arbeiten 17

A. Die Konstitution des Ringes F und die absolute

Konfiguration des Kohlenstoffatoms 25 des Cevins 17

a) 5-Methyl-piperidon-(2) 17

b) 4-Methyl-pyrrolidon-(2) 22

B. Cevin-Betain 23

a) Bildung 24

b) Abbau - 31

c) Synthese des A -2, 2,6-Trimethyl-dihydropyrans 35

d) Zur Synthese des Abbauproduktes XXXVIII 37

C. Zur Konstitution der Ringe E und F 40

D. Ueber die Ringe A, B, C und D 42

a) Diosphenol im Ring A 43

b) Oxydationsprodukt CggH^CLN 46

Experimenteller Teil 54

Isolierung von L-(-)-5-Methyl-piperidon-(2) aus Cevin 54

Synthese des D-(+)-5-Methyl-piperidons-(2) 56

Isolierung der Verbindung CgHgON 59

Cevin-Betain 61

Natronkalkdestillation des Cevin-Betains 65

Synthese des A -2,2,6-Trimethyl-dihydropyrans 70

Synthese des Abbauproduktes XXXVKI aus Dihydrocarvon 71

Oxydation von Cevagenin mit Wismuthtrioxyd 75

Oxydationsprodukt C^H,« 0„N aus Cevadin 77

Zusammenfassung 83

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- 7 -

THEORETISCHER TEIL

EINLEITUNG

Die Veratrum-Alkaloide gehören zu den kompliziertest gebauten niedrig

molekularen Naturstoffen. Die ersten Untersuchungen auf diesem Gebiet gehen

mehr als hundert Jahre zurück '.

In neuerer Zeit haben sich besonders W. A. Jacobs & L.C.Craig

intensiv mit der Aufklärung dieser Alkaloide beschäftigt. Sie haben in zahl¬

reichen Arbeiten ein sehr grosses Tatsachenmaterial gesammelt, das bei der

schwierigen Aufgabe, die Struktur dieser Naturstoffe zu bestimmen, von ent¬

scheidender Bedeutung war.

In den letzten vier Jahren wurden die Veratrum-Alkaloide-in verschiede¬

nen Laboratorien wiederum eingehend bearbeitet. Diese Anstrengungen und vor

allem eine enge Zusammenarbeit zwischen den Laboratorien der ETH, der

Harvard University und des Birkbeck College, London, resultierten in der Auf¬

stellung einer Konstitutionsformel für einen wichtigen Vertreter dieser Gruppe2)

von Verbindungen '. Dadurch war es zum ersten Mal gelungen die Struktur

eines Naturstoffes mit einem hydrophoben polycyclischen Ringsystem und zahl¬

reichen hydrophilen Sauerstoff-Funktionen aufzuklären.

Viele Veratrum-Alkaloide besitzen eine starke hypotensive Wirkung und

einige finden neuerdings therapeutische Verwendung bei der Bekämpfung der

Hypertension.

1) Vergl. die ältesten Arbeiten:

a) Pelletier & Caventou, Ann.chim.phys., [2] 14, 69(1820).b) J.-P. Couerbe, ibid. [2] 52, 352(1833).

—

c)G. Merck, Liebigs Ann.Chem., 95, 200(1855).d)C.R.A. Wright & A. P. Luf f7~J.chem.Soc, 33, 338(1878).

2) D. H. R. Barton, O.Jeger, V. Prelog & R. B~7Woodward,Exper. 10, 81 (1954).

- 8 -

Die Veratrum-Alkaloide gehören zu der Klasse der Steroid-

Alkaloide. Sie kommen in der Natur vor allem in der Liliaceen-Gattung

Veratrum entweder frei, oder aber als Glycoside bezw. Ester vor '.

D-Glucose ist die häufigst nachgewiesene Zuckerkomponente. Als Säure¬

komponente findet man meistens einfache Säuren wie Essigsäure, o( -Methyl¬

buttersäure, o< -Oxy- of-methylbuttersäure, o<, ß -Dioxy- O^-methyl-

buttersäure, Veratrum- und Angelicasäure.

Die freien Alkamine sind Amino-alkohole, die sich nach ihrem Sauer¬

stoffgehalt in zwei Hauptgruppen einteilen lassen: eine erste Gruppe mit einem

Sauerstoffgehalt von 2-3 Sauerstoffatomen und eine zweite sehr sauerstoffreiche

Gruppe mit 7-9 Sauerstoffatomen im Molekül.

Zu der ersten Gruppe gehören Rubijervin, Isorubijervin,

C27H43°2N' Veratramin, C27H3g02N und Jervin, C^HggOgN.Die sauerstoffreichen Alkamine können unter der allgemeinen Formel

CgijH.gO N zusammengefasst werden, wobei n gleich 7, 8 oder 9 ist. Es sind

die folgenden Verbindungen zu erwähnen: Zygadenin, CgrjH.-CvN; Vera-

cevin' mit seinen Isomeren Cevagenin und Cevin, CgfH.gOgN; Ger¬

min, C27H430gN und Protoverin, ConH.gOgN.Zu den meist untersuchten E ste r-Alkaloiden gehören Cevadin,

der Angelicasäure-ester, Veratridin, der Veratrumsäure-ester und

3)Cevacin der Essigsäure-ester des Alkamins Ve race vin . Durch Be¬

handlung mit Alkali wird das Veracevin in Cevagenin und schliesslich in Cevin,

die stabilste Verbindung, umgelagert (Vergl. S. 42-43).

Die vorliegende Arbeit gehört zu einer Reihe von Untersuchungen über

Veratrum-Alkaloide, welche im organisch-chemischen Laboratorium der

ETH seit einigen Jahren im Gange sind. Sie befasst sich in einem ersten

1) Vergl. die zusammenfassende Darstellungen:a) T.A.Henry, The Plant Alkalois, 4thEd., London 1949, S. 700.

b)L. F. Fieser & M. Fieser, Natural Products Related to Phenan-

threne, 3rd Ed., New York 1949, S. 600.

c)V.Prelog & O.Jeger in R.H. F. Manske & H. L. Holmes,The Alkaloids, Chemistry and Physiology, Vol. Ill, New York 1953, S.270.

d)J.McKenna, Quart. Rev. 7, 231(1953).e)D. H. R. Barton, O.Jeger, V

. Prelog & R. B . Woodward,Experientia 10, 81 (1954).

2) S. W. Pelletier & W.A.Jacobs, J. Amer.chem.Soc., 75, 3248(1953).3) S. M. Kupchan, D. Lavie, C.V.Deliwala & B

.Y

. A7~Andoh,J.Amer.chem.Soc, 75, 5519(1953).

- 9 -

Teil mit Problemen der Konstitution und Konfiguration der Ringe E und F

des Cevins. In einem zweiten Teil wird über den Ring A des Cevagenins und

über die Ringe C und D des Cevadins berichtet.

Es sollen vorerst die älteren Arbeiten besprochen werden, die in Zu¬

sammenhang mit dem Stickstoffteil, d.h. den Ringen E und F des Cevins

stehen.

AELTERE ABBAUVERSUCHE

a) Zinkstaub- und Natronkalkdestillation

Veracevin und seine Ester, die zu den leichtest zugänglichen Ver¬

bindungen dieser Alkaloide gehören, hatten schon seit langem das Haupt¬

interesse der Forschung auf diesem Gebiet erweckt.

Die ersten Abbauversuche des Cevadins wurden von Ähren s

unternommen. Durch eine trockene Destillation von Cevadin bezw. eine

Destillation mit Kalk konnte der Autor u.a. /3 -Picolin und ß> -Pipe-

colin nachweisen.

2)Etwas später stellte Kunz -Krause fest, dass beim Behandeln des

Eindampfrückstandes von Cevadin und Salpetersäure mit Kaliumhydroxyd

eine blutrote Färbung und ein Geruch nach Coniin entsteht. Diese Tatsache3)

konnte von Kondakoff 'bestätigt werden.

Macbeth & Robinson ' meinten ebenfalls, dass bei der Natron¬

kalkdestillation von Cevin Coniin entstanden war.

5)

Vor etwa 20 Jahren nahmen dann J a c o b s & Craig' die Abbauver¬

suche von Cevin in grossem Umfange wieder auf. Diese Autoren waren zuerst

auch der Meinung, dass bei der Natronkalk- und Zinkstaubdestillation von

Cevin Coniin in kleiner Menge entstanden war. Bei einer sorgfältigen Ueber-

1)F.B. Ahrens, Ber.deutsch.ehem.Ges., 23, 2700(1890).2) Pharm. Zentr.-h., 39, 841 (1898).

~~

3)Chem.Ztg., 23, 4 (TÏÏ99).4) A. K. Macbeth & R.Robinson, J.chem.Soc, 121, 1571(1922).5) W.A.Jacobs & L.C.Craig, J. biol. Chemistry7~n9, 141(1937).

- 10 -

Prüfung ihrer Resultate erwies es sich indessen, dass kein Coniin iso¬

liert werden konnte, sondern nur sehr ähnliche Piperidin-abkömmlinge .

Eine erste wichtige Auskunft über die Konstitution des Stickstoffteils

2)des Cevins lieferte die von Jacobs & Craig bei der Natronkalkdestil¬

lation und nachfolgender Hydrierung isolierte tertiäre, bicyclische

Base, CjqH-qN, die als Pikrat charakterisiert wurde. Die N-Methylbe-

stimmung dieser Substanz war negativ. Durch die Bildung eines Jodmethylats

war die tertiäre Natur des Stickstoffs nachgewiesen. Auf Grund dieser Tat¬

sachen musste angenommen werden, dass im Cevin zwei kondensierte Sechs¬

ringe mit dem Stickstoff als Brückenatom vorlagen. Durch zweimaligen Ab¬

bau der Base nach Hof mann wurde eine Verbindung CioH27^ erhalten, die

als Hydrochlorid analysiert wurde. Weder die tertiäre, bicyclische Base noch

das Abbauprodukt konnten aber mit bekannten Substanzen identifiziert werden.

3)Jacobs & Craig 'vermuteten, dass die Base C^H-gN ein Methyl-

octahydro-pyridocolin der Formel I darstelle.

Eine zweite Base, CjqH.„N, entstanden bei der Natronkalkdestillation,

konnte in Form ihres Pikrates charakterisiert werden. Sie liess sich durch

Hydrierung in die Verbindung I überführen.

Bei der Zinkstaubdestillation verlief der Abbau in einer anderen Weise

als bei der Natronkalkdestillation. Das erhaltene basische Rohprodukt zeigte

sich als ein ziemlich kompliziertes Gemisch von starken und schwachen Basen.

Die starken Basen mussten als gesättigte Piperidin-abkömmlinge, die schwach

basischen Produkte als Pyridin-derivate angesehen werden.

3)Jacobs & Craig verwendeten bei der Untersuchung der Abbaupro¬

dukte der Zinkstaubdestillation das folgende Verfahren: Das basische Rohge¬

misch wurde zuerst einer Auftrennung in starke und schwache Basen unter-

1) W.A.Jacobs & L.C. Craig, J.biol. Chemistry, 124, 659(1938).2) idem ibid TW, 141 (1937).3) idem ibid HD", 449 (1939).

- 11 -

worfen. Dann wurden die starken Basen mit Hilfe von salpetriger Säure in

sekundäre und tertiäre Basen aufgetrennt. Bei einem solchen Vorgehen konnte

eine tertiäre Base, C,H..5N in guter Ausbeute isoliert werden. Die Verbin¬

dung enthielt eine N-Methylgruppe und war optisch aktiv. Durch Vergleich

mit ihrem Enantiomeren wurde die Base als (+)-N-Methyl- ß -pipecolin (H)

identifiziert.

m

Unter den sekundären Basen, die durch Hydrolyse der Nitrosoverbindung

erhalten worden waren, konnten Jacobs & Craig ß -Pipecolin (III)

in Form seines Hydrochlorids nachweisen. Die Verbindung HI, zum Teil in

optisch aktiver Form, wurde ebenfalls unter den hydrierten Abbauprodukten

der Natronkalkdestillation isoliert.

Ferner wurde bei der Zinkstaubdestillation eine Base mit der Brutto¬

formel CgHj jN erhalten und als Pikrat analysiert. Bei der Oxydation dieser

Verbindung mit Kaliumpermanganat entstand eine zweibasische Säure, die

unter Bildung von Nicotinsäure (VI) leicht decarboxylierte. Dieses Ver¬

halten deutete auf die Anwesenheit einer Carboxylgruppe in o< -Stellung zum

Stickstoff hin. Auf Grund dieser Eigenschaften der Dicarbonsäure schlössen

Jacobs & Craig ,dass Pyridin-2, 5-dicarbonsäure (V) vorlag. Die Ent¬

stehung dieser Säure bei der Oxydation liess vermuten, dass die ursprüngli¬

che Base, CgHjjN, entweder 2-äthyl-5-methylpyridin (IV) oder 2-Methyl-5-

äthyl-pyridin war. Durch die Darstellung des Pikrates wurde festgestellt,

dass nur IV in Frage kam.

1)W.A.Jacobs & L.C.Craig, J. biol. Chemistry, 120, 449 (1937).

- 12 -

Unter den hydrierten basischen Abbauprodukten der Natronkalkdestilla¬

tion von Cevin befand sich u.a. eine Base mit der Bruttoformel CgHj„N '.

Diese Verbindung war in den bereits erwähnten älteren Arbeiten fälschlich

als Coniin angesehen worden. Durch die Herstellung des 3, 5-Dinitrobenzoyl-

derivates der Base und dessen Vergleich mit der entsprechenden Coniinver-

bindung, konnten Jacobs & Craig feststellen, dass kein Coniin vorlag.

Die Annahme, dass das Abbauprodukt CgH^N die entsprechende Me-

thyl-piperidin Base der früher erwähnten Methyl-pyri din Base, CgH.*N(IV) der Zinkstaubdestillation darstelle, wurde wie folgt bestätigt:

Das 2-Aethyl-5-methyl-pyridin wurde durch Hydrierung in die Base

CgH. N überführt. Beide Verbindungen wurden in Form ihrer Dinitrobenzoyl-

derivate verglichen. Schliesslich konnte man die beiden Piperidin-basen durch

Dehydrierung mit Zinkstaub in identisches 2-Aethyl-5-methyl-pyridin über¬

führen. Dadurch war der Zusammenhang zwischen IV und VII, CgH-^N, ein¬

deutig festgestellt.

Das Abbauprodukt CgH.-N der Natronkalkdestillation von Cevin konnte

somit als 2-Aethyl-5-methyl-piperidin (VII) formuliert werden.

b) Selendehydrierung

Die ersten Dehydrierungen von Cevin mit Selen wurden von Blount '

3)und Blount & Crowfoot ausgeführt. Es wurden dabei hauptsächlich

zwei höhermolekulare Spaltprodukte, Cevanthridin, eine pentacyclische

Base, und Cevanthrol, ein tricyclisches Phenol isoliert.

1) W.A.Jacobs & L.C. Craig, J.biol. Chemistry, 124, 659(1938).2) B. K. Blount, J.ehem.Soc, 1935, 122.

3) B. K. Blount & D. C r owf oöT7~ibid. 1936, 414.

- 13 -

1)

Die Untersuchung der UV-Absorptionsspektren dieser Verbindungen'

und speziell der Vergleich der Absorptionskurven mit denjenigen von bekann¬

ten Kohlenwasserstoffen vom Typus des Cyclopentano-fluorens und des Benz-

fluorens spielten eine wichtige Rolle bei der Festlegung des Gerüstes von Cevin

und verwandten Veratrum-Alkaminen.2) 3)

Jacobs & Craig' ' wiederholten die Selendehydrierung von Cevin

und erhielten neben den bereits erwähnten basischen Produkten ß -Pipecolin

(III) und 2-Aethyl-5-methyl-pyridin (IV) eine sauerstoffhaltige Base,

CgHgON, die als Pikrat analysiert wurde. Die Autoren schlugen versuchs¬

weise die Konstitution VIII für die Base vor. Bei einer zweiten sauerstoffhalti¬

gen Base, CgH-jON, die ebenfalls bei der Selendehydrierung erhalten worden

war, nahm man an, dass es sich um ein Oxy-äthyl-methyl-pyridin (DX) handle.

COOH

vni DC

Die Verbindung DC bildete kein kristallines Pikrat. Die Eisen(m)-chlorid

Reaktion war negativ und mit Diazomethan konnte kein Methyläther erhalten

werden. Die Substanz zeigte keine phenolischen Eigenschaften. Jacobs &

Craig vermuteten auf Grund der experimentellen Ergebnisse, dass die Hy¬

droxylgruppe an einer Seitenkette sitzen musste. Diese Annahme wurde durch

die Oxydation der Verbindung DC mit Kaliumpermanganat zu der Isocinchomeron-

säure (X) unterstützt. Ein Mischschmelzpunkt mit der aus 2-Aethyl-5-methyl-

pyridin erhaltenen Säure (siehe Seite 11) zeigte keine Depression.

Bei der Selendehydrierung wurde ferner eine Reihe von Kohlenwasser¬

stoffen isoliert, von denen hier lediglich die Bruttoformeln CjnH^,, C^H-«,

C18H18' C19H20 und ^24H30 erwähnt werden sollen. Neben dem bereits erwähn¬

ten Cevanthridin und Cevanthrol konnten Jacobs & Craig auch eine höher¬

molekulare Sauerstoffverbindung, C^oH^O, isolieren.

1) W.A.Jacobs & S. W. Pelletier, J. org. Chemistry, 18, 765(1953).idem. J. Amer.ehem.Soc.~76, 2028 (1954).

2) L.C.Craig & W.A.Jacobs, J. biol. Chemistry, 129, 7S~(1939).3) idem. ibid. T35, 263 (1941).

- 14 -

Vollständigkeitshalber soll schliesslich die Verbindung CqHj,N erwähnt

werden, die sowohl bei der Zinkstaubdestillation ' als auch bei der Selende-2)

hydrierung' erhalten worden war. Diese Base konnte in Form ihres Pikrates

analysiert werden. Bei der Oxydation der Substanz CgELgN mit Kaliumper¬

manganat wurde eine Pyridin-dicarbonsäure gebildet, die eine CH,-Gruppe

mehr als Isocinchomeronsäure (X) besass.

c) Oxydativer Abbau

Einen wichtigen zusätzlichen Einblick in die Konstitution des Cevins ge¬

stattete der oxydative Abbau mit Chromsäure unter energischen Bedingungen.

von

4)5)

3)

Craig & Jacobs 'erhielten dabei neben sauren Produkten, von

denen hier lediglich die Hexan- und Heptantetracarbonsäure

und die Decevinsäure ' ' erwähnt werden sollen, zwei kristalline,

stickstoffhaltige Verbindungen der Bruttoformel C-HLON bezw.

C6H110n8)-Auf Grund der Eigenschaften der beiden Substanzen nahmen die Autoren

an, dass es sich um Lac tame handle. Für das Abbauprodukt CgHgONwurde die Formel eines 4-Methl-pyrrolidons-(2), (XI), vorgeschlagen. Die

analytischen Daten der Verbindung CßH..,ON waren in Uebereinstimmung mit

einem 5-Methyl-piperidon-(2) (XII).

XI XII

Die Konstitution dieser Abbauprodukte wurde aber

nicht bewiesen.

1) W.A.Jacobs & L.C. Craig, J.biol. Chemistry, 124, 666(1938).2) idem. ibid. T39", 267 (1941).3) L.C.Craig & W.A.Jacobs, J. Amer. ehem. SocrpSl, 2252(1939).

idem. J.biol. Chemistry, 1317123(1940).4) O. Jeger, R. Mirza, V. Prelog, Ch. Vogel & R~7~B. Woodward,

Helv. 37, 2295 (1954).5) Ch. Vögel, Diss. ETH 1955.

6) F. Gautschi, O. Jeger, V. Prelog & R. B. Woodward, Helv.37,2280 (1954).

—

7) F. Gautschi, Diss. ETH 1956.

8) L.C. Craig & W.A. Jacobs, J.biol. Chemistry, 141, 253(1941).

- 15 -

In der Entstehung der grossen Anzahl von verschiedenen niedermole¬

kularen Basen bei den soeben erwähnten Abbauversuchen, erblickten Jacobs

& C r a i g eine starke Stütze für das Vorhandensein einer Teilstruktur I (S.IO) im

Cevin. Bei den angewandten Abbaubedingungen könnten leicht aus einem solchen

bicyclischen System, Spaltstücke der beschriebenen Art gebildet werden. Vergl.

H, HI, IV, VII und DC.

Die ersten Versuche, das ganze Gerüst des Cevins zu formulieren, stam-

2)men von Craig & Jacobs

.Von dem grossen Tatsachenmaterial, das die

Autoren gesammelt hatten, wird in der vorliegenden Arbeit nur dasjenige, das

den Stickstoffteil der Molekel betrifft, näher behandelt. Die zahlreichen Ab¬

bauversuche ermöglichten Craig & Jacobs im Jahre 1941 das Steroid-

ähnliche Gerüst XIII für Cevin vorzuschlagen. Dieses Grundgerüst wurde spä-31

ter von S toll & Seebeck ' auf Grund ihrer neueren Arbeiten über Cevadin

im Sinne der Formulierung XIV modifiziert.

äX̂III XIV

4)Im Jahre 1953 gelangten dann Jacobs & Pelletier '

zu dem Koh-

lenstoff-Stickstoff-gerüst XV für Cevin und verwandte Veratrum-Alkamine.

Diese Formulierung hat durch die neusten Arbeiten eine weitere Stütze bekom¬

men und darf heute als gesichert gelten.

1) W.A.Jacobs & L.C. Craig, J.biol. Chemistry, 120, 447(1937).2) idem. ibid. T4T, 260 (1941).3)A.Stoll & E. Seebeck, Helv. 35, 1950(1952).4) W.A.Jacobs & S

.W

. Pelle tiïïr, J. org. Chemistry, 18^ 765(1953).

- 16 -

XV

Es ist ein C-nor-D-homo-Steroidgerüst, an welches noch die zwei zu¬

sätzliche Ringe E und F in Form eines Dimethyl-octahydro-pyridocolins an¬

gegliedert sind.

Mit Hilfe des Gerüstes XV war es möglich, alle experimentellen Tatsa¬

chen zu interpretieren. Insbesondere Hessen sich die erhaltenen stickstoff¬

haltigen Abbauprodukte zwangslos in diesem Gerüst einbauen. Es ist leicht

ersichtlich, dass sie nur aus den Ringen E und F herrühren können.

Für die nachfolgende Diskussion der eigenen Untersuchungen soll auf

dieses Gerüst mit der angegebenen Nummerierung Bezug genommen werden.

Die im Laufe der früheren Arbeiten bei der Natronkalk-, Zinkstaub¬

destillation bezw. der Selendehydrierung isolierten Produkte erlauben die

folgenden Feststellungen:

a). Die Verbindungen /b-Pipecolin, N-Methyl- ß -pipecolin, 2-Aethyl-

5-methyl-pyridin bezw. -piperidin führen zur Formulierung eines endständi¬

gen, sechsgliedrigen Ringes F.

b). Die besprochene bicyctische, tertiäre Base mit einer "pyridocolin-

artigen" Struktur stammt offensichtlich aus den Ringen E und F von XV. Die

tertiäre Lage des Stickstoffs im Cevin zwischen zwei Ringen ist dadurch ge¬

geben.

c). Das 2-Aethyl-5-methyl-pyridin bezw. -piperidin nimmt unter den

niedermolekularen Abbauprodukten eine Schlüsselstellung ein. Es zeigt, dass

in ß -Stellung zum Stickstoff eine Methyl-gruppe vorhanden sein muss, was

auch durch das opt. akt. /3 -Pipecolin und das N-Methyl-pipecolin unterstützt

wird. Die Entstehung eines Aethylsubstituenten in Stellung 2 steht ebenfalls

mit der Formel XV in bestem Einklang.

- 17 -

EIGENE ARBEITEN

A. Die Konstitution des Ringes F und die absolute

Konfiguration des Kohlenstoff atoms 25

des Cevins

Zu dem Zeitpunkt, da die Arbeiten über den Stickstoffteil des Cevins in

unserem Laboratorium aufgenommen wurden, waren über die genaue Struktur

dieses Teils der Molekel relativ wenig Unterlagen vorhanden.

Die richtige Interpretation des grossen Tatsachenmaterials der älteren

Abbauversuche, die in der Einleitung diskutiert worden sind, war noch nicht

gelungen. Nur in seltenen Fällen war die Konstitution der isolierten Spalt¬

produkte durch Synthese bewiesen worden.

a) 5-Methyl-piperidon-(2)

Für eine Untersuchung der Konstitution im Stickstoffgebiet des Cevins

schien es uns günstig, das zuerst von Craig & Jacobs bei der Oxydation

mit Chromsäure entstandene Lactam (XII) zu verwenden. Auf Grund des Ge¬

sagten durfte vermutet werden, dass die Verbindung XII aus dem Ring F des

Cevins stamme.

Die erste Aufgabe die sich stellte war diejenige, das Lactam erneut zu

isolieren, um dann die Konstitution durch Synthese zu beweisen.

Bei der Aufarbeitung der basischen Produkte der Chromsäure-oxydation

von Cevin nach einem von den Vorschriften von C r a i g & Jacobs 'etwas

abweichenden Verfahren (siehe experimenteller Teil) gelang es, die Verbindung

CgHjjON zu isolieren.

Das durch Chromatographie und Destillation gereinigte Produkt war

kristallin und schmolz bei 38-40,die spez. Drehung betrug -89 (c = 0, 96

in Feinsprit). Im IR-Spektrum Hessen sich die für cyclische Sechs-ring-

Lactame typischen Banden bei 1664 und 3240 cm nachweisen, womit die für

das Lactam angenommene Konstitution eines 5-Methyl-piperidons-(2) gestützt

war.

1)L.C. Craig & W.A.Jacobs, J. biol. Chemistry, 141, 266(1941).

- 18 -

Es blieb damit die zweite Aufgabe übrig, die vorgeschlagene Konstitution

durch Synthese zu beweisen.

Wenn das Lactam tatsächlich aus dem Ring F des Cevins entstanden war,

musste sein asymmetrisches Kohlenstoffatom dem Kohlenstoffatom 25 im Ce-

vin entsprechen. Durch geeignete Wahl des Ausgangsmaterials für die Synthese

des 5-Methyl-piperidons-(2) war es möglich, gleichzeitig auch die absolute

Konfiguration am Kohlenstoffatom 25 des Cevins zu bestimmen.

Als Ausgangsprodukt wurde deshalb das D-(+)-Citronellal gewählt '.

Die absolute Konfiguration dieses aliphatischen Monoterpens war von Freu-2)

denberg & Lwowski ' durch seine Verknüpfung mit dem Glycerinaldehyd

bestimmt worden.

Ausgehend vom D-(+)-Citronellal (XVI) wurde durch Behandlung mit

Hydroxylamin-hydrochlorid das Oxim XVII hergestellt. Dieses liess sich nach

3)einer Methode von A. G. Caldwell & E. R.H.Jones 'mitRaney-

Nickel in das D-(+)-Citronellsäure-amid (XVIII) umlagern, welches durch

Ozonisation und nachfolgende Oxydation mit Wasserstoffperoxyd in Eisessig

das D-(+)-/3-Methyl-adipinsäure-monoamid XIX lieferte.

Der Hof mann 'sehe Abbau des Monoamids XIX ergab die S -Amino-

r-methyl-valeriansäure (XX). Diese wurde in reiner Form nicht isoliert,4)

sondern direkt verestert. Der Ester XXI ist als solcher nicht isolierbar ',

indem sich sofort das D-(+)-5-Methyl-piperidon-(2) (XXII) bildet.

1) Der Vorschlag, von D-(+)-Citronellal auszugehen, stammte von Dr.D.Ari-

goni, dem ich auch an dieser Stelle bestens danken möchte.

Das Ausgangsmaterial wurde freundlicherweise von der Firma Firmenich

& C i e . , Genf, zur Verfügung gestellt.2) K. Freudenberg &. W. Lwowski, Liebigs Ann.Chem., 587, 213(1954).3) J.chem.Soc, 1946, 599.

4) Vergl. E .Fis"c~h~ë"r & G.Zemplén, Ber. deutsch, ehem. Ges., 42, 4878

(1909).—

- 19 -

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12 13 IS

Fig. 1

IR-Spektren: 1. D-(+)-Citronellsäure-amid (XVIII);2. D-(+)-/3 -Methyladipinsäure-monoamid (XIX), beide

in Nujol.

- 20 -

Synthese des D-(+)-5-Methyl-piperidons-(2), (XXII)

H^ ,.CH3 H^ ..-CHQ

OBCXHON=HC H2NOC

CH„

XVI xvn

HN..--CH,

H,N /1

COOCH,

HV^--CHo

?5H0N y2 COOH

XVIII

IHVrCH3

XXI XX

H2NOC COOH

XIX

H V^CHg

o

xxn

- 21 -

Das gereinigte Endprodukt war eine kristalline Verbindung vom Smp.

40.Das IR-Absorptionsspektrum wurde von der geschmolzenen Verbindung

aufgenommen und zeigte Banden bei 1664 und 3240 cm".Es war mit dem

IR-Spektrum des aus Cevin isolierten Produktes völlig identisch:

4000 3000 2000 1500 1300 1100 1000 900 800

eo-

60-

40-

20-

700 cm-'1 —r T 1 1 1 1 1 1 I I

( \ lUftnfW-

W A «

\1 r V/n^-^-««« i

"Vi A» f1 «

'«

3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 jl

4000 3000 2000 1500 1300 1100 1000 900 800 700 cnr'

Kume 2

10 11 12 13 14 15 ji

IR-Spektren:

Fig. a

1. D-(+)-5-Methyl-piperidon-(2) (XXII).2. L-(-)-5-Methyl-piperidon-(2) (XXIII).

Beide von der geschmolzenen Verbindung aufgenommen.

Auf diese Weise wurde die bis jetzt hauptsächlich auf Grund der Er¬

gebnisse der Selendehydrierung, Zinkstaub-und Natronkalk-destillation abge¬

leitete Konstitution des Ringes F des Cevins eindeutig bewiesen und darüber

hinaus gezeigt, dass die Kohlenstoffatome 23-27 keine Sauerstoffunktionen tra¬

gen dürfen.

Die spez. Drehung von XXII betrug +84 (c = 2,18 in Feinsprit). Das

synthetische Produkt ist somit das Enantiomere der aus Cevin isolierten Ver¬

bindung.

- 22 -

Die absolute Konfiguration des synthetischen Produktes (XXII) folgt

eindeutig aus der Synthese. Es besitzt nach Cahn & Ingold 'dieD-

Konfiguration. Damit ist die aus dem Cevin isolierte Verbindung als das L-

(-)-5-Methyl-piperidon-(2) (XXIü) identifiziert.

H3CyH H3C<v'H

O

XXIII XXIV

Auf Grund der Konfiguration des L-(-)-5-Methyl-piperidons-(2) (XXIII)

lässt sich schliessen, dass das Kohlenstoffatom 25 des Cevins nach Cahn &

Ingold'die L-Konfiguration besitzt. Die Methylgruppe an diesem Kohlen¬

stoffatom sitzt demnach in ß -Stellung am hexacyclischen Kohlenstoff-Stick-2)

stoffgerüst. Dem Ring F des Cevins kommt also die Teilformel XXTV zu '.

b) 4-Methyl-pyrrolidon-(2)

In der vorliegenden Arbeit gelang es im weiteren unter den Oxydations-

Produkten des Cevins die von Craig & Jacobs ' zuerst erhaltene und be¬

reits erwähnte Verbindung CcHgON zu isolieren.

Dieses Abbauprodukt war nach der Reinigung durch Chromatographie

und Destillation kristallin, schmolz bei 44-45 ' und wies eine spez. Drehung

von -39 (c = 1,10 in Feinsprit) auf. Im IR-Absorptionsspektrum der ge¬

schmolzenen Verbindung findet man neben der \> (NH)-Bande bei 3240 cm

eine starke Bande bei 1692 cm,die für fünf- gliedrige Lactame typisch

ist. Das höhere Homologe 5-Methyl-piperidon-(2) hat eine V (CO)-Bande bei

1664 cm"1.

l)R.S.Cahn & CK. Ingold, J. ehem. Soc, 1951, 612.

2)O.Jeger, V.Prelog, E.Sundt & R. B^Wodward, Helv.,37, 2302 (1954).

3)17. C. Craig & W.A.Jacobs, J.biol. Chemistry, 141, 253(1941).4) Craig & Jac obs geben 58° an.

- 23 -

Die chemischen und physikalischen Eigenschaften deuten darauf hin,

dass die Verbindung CgHgON, die neben dem Lactam C-H-jON entsteht,

tatsächlich ein 4-Methyl-pyrrolidon-(2) darstellt.

Das 4-Methyl-pyrrolidon-(2) ist höchst wahrscheinlich auch aus dem

Ring F des Cevins entstanden. Eine Ringverengung scheint unter den bei

diesem Abbau verwendeten energischen Bedingungen plausibel.

B. Cevin-Betain

Die tertiäre Natur des Stickstoffs im Cevin wurde zum ersten Mal von

M.Freund & H.P.Schwarz ' durch die Darstellung eines Cevin-jod-2)

methylats festgestellt. M.Freund 'gelang es auch, ein Cevin-N-oxyd her¬

zustellen. Auf Grund dieser Tatsachen hat er als erster vorgeschlagen, dass

der Stickstoff des Cevins an der Verzweigungsstelle eines bicyclischen Systems

sitzt. Wir hätten also beim Cevin ähnliche Verhältnisse, wie sie bereits bei

anderen stickstoffhaltigen Naturstoffen wie z.B. bei Solanum-, Lupin- und

Yohimbe-Alkaloiden beobachtet worden sind.

Eine weitere Stütze für eine solche Lage des Stickstoffs im Cevin bildete3)

die von Jacobs & Cr ai g'isolierte und bereits erwähnte tertiäre, bicycli-

sche Base, C-^H-gN (I), welche bei der Natronkalk-destillation des Cevins er¬

halten worden war.

Die ersten Versuche, das Cevin vom Stickstoff aus nach Hof mann ab-

zubauen wurden von Freund & Schwarz 'unternommen, und später von

5)

Jacobs & Craig 'wiederholt.

Freund & Schwarz haben dabei eine Verbindung C2oH450gN erhal¬

ten, welche unerwartete Eigenschaften zeigte, und welche von den Autoren als

Des-Base bezeichnet wurde. Die Verbindung lieferte kein Jodmethylat und

liess sich nicht hydrieren. Sie betrachteten daher diese Substanz als eine

Pseudobase.

5)Die 20 Jahre später von Jacobs & Craig durchgeführte Wieder¬

holung des Hof mann'sehen Abbaus von Cevin-jodmethylat bestätigte die

1) Ber.deutsch.ehem.Ges., 32, 800(1899).2) ibid. 37, 1946 (1904).3) W.A.Jacobs & L.C."Craig, J.biol. Chemistry, 119, 141(1937).

4) M. Freund & A.Schwarz, J.prakt.Chem., 96, 23711918).5) W.A.Jacobs & L.C. Craig, J.biol. ChemisTry, 125, 625(1938).

- 24 -

älteren Resultate. Auf Grund der chemischen und physikalischen Eigenschaf¬

ten der Des-base vermuteten diese Autoren, dass hier ein inneres Salz oder

Betain vorliege.

In den folgenden Arbeiten wird der Name "Cevin-Betain" für die Des-

base beibehalten werden.

Das Cevin-Betain wurde von Jacobs & Craig' durch eine Natron¬

kalkdestillation zu einer Base CgHL.ON abgebaut, welche bei einem weiteren

H of m an n* sehen Abbau ein neues Produkt lieferte, das in Form seines Jod-

methylats zu fassen war. Ein zweiter Abbauversuch nach Hof mann lieferte

schliesslich Trimethylamin und eine sehr geringe Menge eines nicht

näher untersuchten Oels.

Für die Base CgHigON, die oben erwähnt wurde, vermuteten Craig

& Jacobs,dass ein N-Methyl-2-äthyl-3-oxy-5-methyl-piperidin vorliege.

Nachdem was wir heute über die Konstitution des Ringes F des Cevins wissen,

ist aber diese Formulierung nicht gut möglich.

Im ganzen war die Interpretation der ziemlich unerwarteten experimentel¬

len Tatsachen in den älteren Arbeiten auf diesem Gebiet unklar. Viele Reaktio¬

nen und Abbauprodukte, die mit dem Cevin-Betain in Zusammenhang stehen,

waren unverständlich.

In der vorliegenden Arbeit sind die Abbauversuche in den Ringen E und

F des Cevins wiederholt und teilweise ergänzt worden. Weiter soll versucht

werden die experimentellen Tatsachen an Hand der Formel XXV zu interpre¬

tieren.

a) Bildung des Cevin-Betains

Die zusammenfassende Interpretation des über Cevin bis Februar 1954

gesammelten Tatsachenmaterials führte Barton, Jege r, Prelog &3)

Woodward 'zu der Aufstellung der folgenden Formel von Cevin (XXV):

1) W.A.Jacobs & L.C. Craig, J.biol. Chemistry, 125, 625(1938).2) L. C. Craig & W. A. Jacobs, ibid. T29", 79 (1939).3) D. H. R. Barton, O.Jeger, V. Prelog & R. BTWoodward,

Experientia, 10, 81 (1954).

- 25 -

Die Formulierung der Ringe E und F gründete sich auf die bereits er¬

wähnten älteren Abbauversuche. Neuere Ergebnisse waren zu dem Zeitpunkt

noch nicht vorhanden. Neben dem 5-Methyl-piperidon-(2), dessen Konstitution

nun bewiesen worden ist, musste das Cevin-Betain eine wichtige Rolle spielen

bei der endgültigen Bestätigung der Struktur des Stickstoffteils des Cevins.

Das Cevin-Betain entsteht bei der Behandlung von Cevinjodmethylat (XXVI)

mit starkem wässerigem Kaliumhydroxyd in der Wärme.

Bei einem normal verlaufenden Hof mann'sehen Abbau der quaternären

Ammoniumbase XXVI b) aus Cevinjodmethylat (XXVI) würde man eine oder

mehrere der mit den Teilformeln angeführten Verbindungen XXVII, XXVTO und

XXIX erwarten, indem der Angriff der Base unter Abspaltung eines Protons in

fi> -Stellung zum Stickstoff stattfindet:

- 26 -

Wie schon erwähnt, konnte man aber die Des-base weder hydrieren,

noch ein Jodmethylat davon herstellen. Die Formeln XXVII, XXVIII und XXIX

entsprechen also den experimentellen Tatsachen nicht.

Der Abbau lässt sich z.B. folgendermassen erklären: Wenn die Base

am tertiären Hydroxyl von C-17 angreift, (vergl. XXX) erhält man in einer

"concerted reaction" unter doppelter Ringöffnung die Verbindung XXXI

in einer Reaktionsfolge, wie sie im Schema (Seite 27) dargestellt ist.

- 27 -

Für den UeDergang XXXI —*- XXXII, wobei das freie Elektronenpaar

des Stickstoffs eine Bindung bildet und damit einen 7-Ring schliesst, sind

analoge Fälle in der Literatur bekannt: F.A.L.Anet, A.S. Bailey &

Sir Robert Robinson 'nennen eine solche Wechselwirkung zwischen

einer Ketogruppe und einer tertiären Aminogruppe eine tr ans-annulare

Amid-neutralisation. Sie haben in verschiedenen Beispielen festge¬

stellt, dass die trans-annulare Wechselwirkung eine Verschiebung der Keton-

bande im IR-Spektrum von etwa 5,85yCt nach etwa 6,00yU/ verursacht.

Ganz allgemein lässt sich diese trans-annulare Wirkung wie folgt for¬

mulieren:I |

RN : ^C =0

1) Chem. & Ind. 1953, 944.

- 28 -

Als Beispiel erwähnen die Autoren u.a. das Cryptopin (XXXIX)

OCH,

XXXIV

welches im IR-Spektrum eine Bande bei 5, 97yLt aufweist, eine zu hohe Lage

für eine Ketogruppe in Konjugation zu einem aromatischen Kern. Diese Er¬

scheinung deutet daher auf eine trans-annulare Wechselwirkung hin. Crypto-

pin-jodmethylat zeigt eine Bande bei 5, 93 JLL , Cryptopin-perchlorat dagegen

hat überhaupt keine Carbonylbande. Das Perchlorat muss deshalb wie folgt

formuliert werden:

<=> r i '

ClO^ : N(Me) C(OH)J4%

Die Formulierung XXXin des Cevin-Betains würde dessen Eigen¬

schaften erklären: Das Cevin-Betain verhält sich wie eine quaternäre Am¬

moniumbase. Es ist leicht löslich in Wasser, schwer löslich in organischen* 2)

Lösungsmittel, und zeigt einen pKh,0 " Wert von 10,9 . Nach dem Analysen¬

resultat zu schliessen liegt es in Hydratform vor (XXXIII). Jacobs &3)

C r ai g' fanden die Bruttoformel CoqHjcOoN onne Hydrat, wenn das Betain

aus absolutem Alkohol umkristallisiert wurde. Das IR-Spektrum (Fig. 3) be¬

sitzt eine typische 6-Ring Carbonylbande bei 1714 cm",die bei der Hydrie¬

rung mit Platinoxyd in Wasser vollständig verschwindet. Die Carbonylbande

ist auch ersichtlich im UV-Spektrum, welches eine Absorption bei 278 mjU, ,

(log £ = 2, 26), charakteristisch für nicht konjugierte Ketone, aufweist. Im

1) Vergleiche auch die Untersuchungen von N.J.Leonard, R.C.Fox

& M.Oki, J.Amer.ehem.Soc, 2§> 5708(1954), über trans-annulare

Wechselwirkung zwischen Stickstoff und eine Carbonylgruppe in cyclischenAmino-acyloinen.

2) Alle pK-Werte sind nach der Methode von W.Simon, E.Kovats,L. H. Chopard-dit-Jean & E

. Heilbr onner, Helv. 37, 1872(1954)gemessen und dort definiert.

3) W.A.Jacobs & L.C.Craig, J.biol.Chemistry, 125, 625(1938).

- 29 -

LR-Spektrum des Cevin-Betains traten ferner Banden bei 3450 und 1050 cm"

auf, welche den Hydroxylfunktionen zuzuordnen sind. Diese Banden blieben

nach der Hydrierung unverändert.

Das Betain enthält eine N-CHg-Gruppe. Wie schon bei der Besprechung

der älteren Arbeiten erwähnt wurde, bildet es kein Jodmethylat. Bei der Be¬

handlung mit Methyljodid wird nur ein Hydrojodid erhalten, welches

identisch ist mit dem Hydrojodid, das bei der üblichen Herstellung eines

solchen mit Kaliumiodid entsteht. Dieselben Reaktionen wurden bei dem

Dihydro-Cevin-Betain festgestellt. Bei der Behandlung des Cevin-Betain-

Hydrojodids mit einem Ueberschuss von Diazomethan erhält man direkt in

kristalliner Form das Cevin-Betain zurück.

Im Gegensatz zu den Behauptungen in den älteren Arbeiten gelang es,

das Cevin-Betain zu hydrieren: Mit Platinoxyd in wässeriger Lösung wird

ein Mol Wasserstoff relativ rasch aufgenommen. Es handelt sich dabei um

die Reduktion der Carbonylgruppe im Ring D (XXXHI), was aus dem IR-

Spektrum, wie bereits erwähnt, sehr gut ersichtlich ist. Bei der Fortsetzung

der Hydrierung wird schliesslich im Laufe von etwa einer Woche ein zweites

Mol Wasserstoff verbraucht. Diese ausserordentlich langsame Hydrierung

könnte eine Oeffnung der Aetherbrücke zwischen Kohlenstoffatom 4 und 9 in

den Ringen A und B als Ursache haben (vergl. Cevinformel XXV). Es ist zu

beachten, dass die Hydrierung in Wasser nicht neutral, sondern infolge der

Basizität des Betains selbst, bei einem pH von etwa 11 verläuft.

Mit dem kristallinen Dihydro-Cevin-Betain wurde auch eine elektro-

metrische Titration ausgeführt. Die pK-Werte waren vor und nach der

Hydrierung die gleichen, was auf eine unveränderte Struktur in der Umge¬

bung des Stickstoffs hindeutet.

- 30 -

3000 2500 2000 1900 1100 1700 «00 1500 1400 1300 1200 1100 «00 900 800 7D0 650

25 3.0 4.0 5,0 e.o 7,0 8,0 9,0 10,0 120 M.O100 i 1 1 I i i 1 1 1

90L „

80 ^\ »" s—- /TA/Vij/V\70 -

\ ~ y ^^/\ J\*A N IT Y60 1/1 f \ /wM '1 .• N* '« »

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20 - 1 V

10 - /0 ; i i i i i i i i 1 1 > i i • i , ,

4000 3500 3000 2600 2000 1900 »00 1700 «00 «00 1400 1300 1200 1U0 1000 900 800 700 850

IR-Spektren:

Fig. 3

1. Cevin-Betain (XXXIII) (Nujol).2. Dihydro-Cevin-Betain (Nujol).

In der Hoffnung einen besseren Einblick in die Konstitution des Cevin-

Betains zu bekommen, wurde es einer milden Acetylierung unterworfen. Das

kristalline Acety lie rungs-Produkt lässt sich am besten als ein Tri-

acetyl-Cevin-Betain-Acetat formulieren (XXXV):

OAc XXXV

- 31 -

Bei der Bestimmung des akt. Wasserstoffs findet man für die Acetyl-

verbindung einen Wert, welcher mit dem Vorhandensein von 3 akt. "H" am

besten übereinstimmt. Es ist aber schwer zu sagen, ob diesem Resultat eine

besondere Bedeutung zukommt. In dem kompliziert gebauten Molekül kann

man nicht voraussagen welche der noch vorhandenen Hydroxylgruppen ein

akt. nH" geben würde. Die Acetylbestimmung deutet auf die Anwesenheit von 4

Acetylgruppen hin. Bei der elektrometrischen Titration der Acetylverbindung

wurde durch Titration mit 0,1-n Salzsäure ein pKjj„0 = 4> 70 bestimmt, was

sehr gut dem Acetat-ion entsprechen könnte.

Im IR-Spektrum (Nujol) traten neben den Hydroxylbanden, die typischen

Banden der Acetoxy-gruppe bei 1733 und 1245 cm" auf.

b) Abbau des Cevin-Betains

Durch Natronkalk-destillation von Cevin-Betain bei 260-275 und nach¬

folgende Hydrierung entstehen hauptsächlich zwei Produkte:

Das erste ist in der Literatur nicht beschrieben und wird in dieser Ar¬

beit nur kurz erwähnt, da es bis jetzt nicht näher untersucht worden ist. Es

ist dies nach Reinigung durch Destillation ein opt. inaktives, farbloses Oel

vom Sdp.Q j129-133

. Die Verbindung enthält keinen Stickstoff. Bei der

Verbrennungsanalyse wurden folgende Werte gefunden: C 69,44; 69,01,

H 8, 33; 8, 20 und Sauerstoff 22, 78 %, die mit einer Bruttoformel CieH24°4übereinstimmen könnten. Im UV zeigt das Produkt zwei Maxima, bei 225 ra/J^,

(log £ = 3, 94) und bei 276 m fjj , (log £ = 3,10).

Der Verlauf der Absorptionskurve im UV deutet auf eine Verbindung mit

mehreren nicht konjugierten Carbonylgruppen hin. Auch das IR-Spektrum

der flüssigen Substanz bestätigt einer solchen oder einer aromatischen Natur,

indem man eine starke Carbonylbande bei 1724 cm",zwei praktisch gleich

starke Banden bei 1605 cm" und 1586 cm" findet. Weitere Banden liegen bei

710 und 750 cm"1 (Subst. Phenol ?).

Mit Tetranitromethan gibt die Verbindung eine braune Färbung, ebenso

mit Eisen(III)-Chlorid. Die angeführten Daten lassen vermuten, dass es sich

bei diesem Betain-Abbauprodukt um ein vielleicht aromatisiertes Keton handelt,

entstanden aus den Ringen A, B, C, D bezw. Bruchstücken desselben. Bei ver¬

schiedenen Ansätzen entstand immer die gleiche Verbindung.

- 32 -

Das zweite Hauptprodukt der Natronkalk-destillation von Cevin-Betain

ist die schon von J a c o b s & Craig' isolierte optisch aktive Base,

CqHjqON, welche bei 10 mm einen Siedepunkt von 94-100° (Badtemperatur)

und eine spez. Drehung von +13° (c = 1, 80, in Chloroform) aufweist. Im IR-

Spektrum der flüssigen Verbindung tritt eine breite Bande bei 3400 cm" auf,

die zusammen mit einer Absorption bei 1053 und 1150 cm" auf eine tertiäre

Hydroxylgruppe hinweisen könnte. Die elektrometrische Titration der Base

in Methylcellosolve gab einen pKMCg = 8, 71 und das Aequivalentgewicht

174,0.

Die Entstehung der Base CgHjgON bei der Natronkalkdestillation von

Cevin-Betain wird folgendermassen formuliert: (Vergl. Schema Seite 34).

Die Base (Natronkalk) greift in fb-Stellung zum Stickstoff, am C-13

(XXXVI) an. Unter Abspaltung eines Protons entsteht die Base CgH^gON(XXXVn), welche mit Methyljodid das kristalline, opt. akt. Jodmethylat

C10H22ONJ (X30^111) bildet. Die Absorptionsbanden des Jodmethylats im

m-Spektrum, 3360 cm"1 für V (OH), 1050 und 1154 cm",8 (OH), letztere

typisch für eine tertiäre Hydroxylgruppe, stehen in Uebereinstimmung mit

der Formulierung XXXVIII.

4,0 5,0

-I 1 1 l_4900 3500 3000 2500 2000 1900 1800 1700 «00 (500 1400 1300 «00 1100 «MO 900 800 7X 650

Fig. 4

m-Spektrum des Jodmethylats XXXVIH in Nujol

1) W.A.Jacobs & L.C.Craig, J. biol. Chemistry, 125^ 625(1938).

- 33 -

Die quaternäre Ammoniumbase XXXIX wurde durch Behandlung des

Jodmethylats XXXVHI mit frisch gefälltem Silberoxyd dargestellt. Bei der

Destillation von XXXIX bei 10 mm trat bereits bei einer Badtemperatur von

90-120° eine Spaltung ein. Die entstandene Base wurde als solche nicht näher

untersucht, sondern in Form ihres kristallinen Jodmethylats Cj^Hg^ONJ(XLÜI) isoliert.

Diese Stufe kann man auf verschiedene Weise formulieren: Unter Vor¬

aussetzung eines normal verlaufenden Hof mann'sehen Abbaus wären

ein bezw. mehrere der Produkte XL a), XL b), XL c) zu erwarten. Die Ver¬

bindungen XL a) und b) würden in ihrer Ketonform vorliegen, welche in bei¬

den Fällen die gleiche ist, nämlich XLI. Die Entstehung eines solchen Ketons

liesse sich auch durch die Abspaltung eines Protons am tertiären Hydroxyl in

XXXDX erklären.

Wie erwähnt ergab die Base C10H21ON (XLI bezw. XL c) ) ein kristal¬

lines Jodmethylat, Cj.H^ON, vom Smp. 130-132° und einer spez. Drehung

von -18° (c = 1, 56 in Wasser). Das IR-Absorptionsspektrum des Jodmethylats

(Fig. 5) weist unerwarteterweise weder eine Ketonbande noch eine Hydroxyl-

bande auf, womit die Formulierungen XL c) und XLI ausgeschlossen werden.

Jacobs & Craig'konnten die Base C1QH21ON entgegen ihrer Erwartung

nicht hydrieren, was ebenfalls gegen die Formulierung XL c) spricht.

3,0 4,0 5,0 6,0 7,0 8,0 9,0 10,0 12,0 HOi r

j I 1 I I 1_

^pf^OfllX^r-

J 1 1 1 I I LJ_•(000 3500 3000 2500 20O0 «00 UDO CT» «00 600 MOO 13» (200 1100 1000 300 800 TW! 650

Fig. 5

nt-Spektrum des Jodmethylats CjjH24ON in Nujol

1) W.A.Jacobs & L.C.Craig, J.biol. Chemistry, 12£> 625(1938).

- 34 -

Abbau des Cevin-Betains

XXVI

OH

XXXVII

-^xxxvra : X = J

XXXIX : X"

= OH

XLc)

I fc

XLb)

-N J

XLa)

-?-QcXLII

—N

XLI

X<?n 4- =Hg

a)

J&- X>XLin : x = j

XLIV : X"

= OH

Xl,V XLVI

- 35 -

Eine mögliche plausible Erklärung ist also die, dass die Base in der

Form XLII vorliegt, was denkbar ist, wenn das H-Atom der tertiären Hy¬

droxylgruppe genügend sauer ist, um sich an der endständigen Doppelbin¬

dung an XL c) anlagern zu können. Das kristalline Jodmethylat C^Ho^ONwürde dementsprechend die Substanz XLIII sein. Das IR-Absorptionsspektrum

zeigt eine Bande bei 1385 cm",die der Gruppierung -C(CH3)2 zugeschrieben

werden könnte. Eine schwache Bande bei 1250 cm" könnte man dem cycli-

schen Aether zuschreiben, besonders weil bei 830 cm" eine mittelstarke

Absorption ebenfalls ersichtlich ist.

Das Jodmethylat XLIII wurde wiederum mit Silberoxyd in die quaternäre

Ammoniumbase XLIV übergeführt. Die Spaltung dieser letzten bot aber grosse

Schwierigkeiten, wie das schon Jacobs & Craig beschrieben hatten. Die

Entstehung von Trimethylamin wurde eindeutig festgestellt. (Vergl. Experi¬

menteller Teil). Das stickstoffreie Spaltstück aber entstand in so schlechter

Ausbeute, dass eine eindeutige Identifizierung schwierig war. Vorausgesetzt,

dass die letzte quaternäre Base XLIV ist, müsste das Stickstoffreie Spaltungs¬

produkt die Verbindung XLV a) oder b) bezw. ein Gemisch der beiden sein.

Die Substanz XLV b) wurde in der später zu besprechenden Weise

synthetisiert. Durch Hydrierung des synthetischen und des aus Cevin er¬

haltenen Produktes würde vermutlich das gleiche Produkt entstehen. Es sollte

also möglich sein zu beweisen, ob der H of mann'sehe Abbau von Cevin-

Betain tatsächlich so verläuft, wie er in dieser Arbeit formuliert ist. Leider

reichten das Material und die Zeit nicht mehr aus, um diese letzte Stufe zu

einem eindeutigen Abschluss zu bringen.

c) Synthese des A -2, 2, 6-Trimethyl-dihydropyran

Um den beschriebenen Abbau von Cevin-Betain eindeutig interpretieren

zu können, wurde geplant, die zuletzt erhaltene, stickstoffreie Verbindung

XLV a) oder b) mit einem synthetisch hergestellten Produkt der postulierten

Konstitution zu vergleichen.2)

Im Hinblick auf dieses Ziel wurde die folgende Synthese entworfen ':

1) W.A.Jacobs & L.C. Craig, J.biol. Chemistry, 125, 625(1938).2)A.Verley, Bull.Soc.chim.France, (3)17, 188(1897)7"

- 36 -

Ac

XLvn

<

OH OH

XLVIII

XXXLIX

^k

Methylheptenon (XLVE) geht bei der Behandlung mit 40%-iger Schwefel¬

säure unter Wasseranlagerung an der Doppelbindung in die Verbindung XLVIII

(in Enolform geschrieben) über. Bei der Destillation spaltet das Diol XLVHI

Wasser ab unter Bildung des A -2, 2,6-Trimethyl-dihydropyrans (XLIX).

Im IR-Spektrum der flüssigen Verbindung XLDC traten Banden auf bei 1374

und 1388 cm" (geminale Methylgruppen), 1442 cm" (CH0-Gruppe neœn-1 -1

Doppelbindung), 1460 cm (CH2) und 1680 cm ( O neben Doppelbindung).

Falls die stickstoffreie Verbindung des letzten Hof mann'sehen Ab¬

baus sich als ein Gemisch von XLV a) und b) zeigt, muss man sie durch Hy¬

drierung in XLVI überführen und dann in der gesättigten Form mit einem

synthetischen Produkt vergleichen.

Ein erster Versuch, die Doppelbindung des A -2, 2, 6-Trimethyl-dihy-

dropyran mit Platinoxyd in Feinsprit zu hydrieren, ergab kein brauchbares

Resultat. Diese Stufe müsste näher untersucht werden für den Fall, dass

sich die Richtigkeit der dabei gemachten Ueberlegungen herausstellt.

Wegen Materialmangel war es leider noch nicht möglich, das natürliche

Abbauprodukt XLV a) oder b) bezw. XLVI mit einem synthetisch hergestellten

2, 2, 6, -Trimethyl-dihydropyran bezw. 2, 2, 6, -Trimethyl-tetrahydro-pyran

zu vergleichen.

- 37 -

d) Zur Synthese des Abbauproduktes XXXVIII

Bei dem Hof mann 'sehen Abbau des Cevin-Betains verläuft, wie be¬

reits beschrieben, die letzte Stufe zu der Verbindung XLV in besonders

schlechter Ausbeute. Es erwies sich fast genügend, Material von

dem Stickstoffreien Produkt XLV für die genaue Identifizierung und für den

Vergleich mit einem synthetischen Produkt zu erhalten.

Man suchte deshalb eine andere Lösung dieses Problems, die in dem

folgenden Plan beruht: Wenn es gelingen würde, an Stelle des Endproduktes

XLV, das kristalline Jodmethylat XXXVIII (Siehe Seite 34) synthetisch her¬

zustellen, könnte man erstens die Konstitution dieses Zwischenproduktes und

damit auch die Richtigkeit der Formulierung des H of m an n' sehen Abbaus

beweisen, zweitens mit einer grösseren Menge synthetischen Materials den

weiteren Abbau näher studieren.

Zu diesem Zweck wurde die folgende Synthese entworfen ' (vergl.

Reaktionsschema Seite 38).

Das Dihydrocarvon LI, das aus Carvon durch Reduktion mit Zink und

2)Natriumhydroxyd dargestellt worden war

,wurde bei der Behandlung mit

Aethylformiat und Natriumäthylat in die Oxymethylenverbindung (LH) über¬

geführt. Diese Verbindung lieferte bei der Ozonisation und nachfolgender

Spaltung des Ozonids mit Wasser das Triketon L1II, das nicht isoliert sondern

direkt mit Wasserstoffperoxyd zu der Säure LIV, vielleicht direkt zu LV,

oxydativ gespalten wurde. Die ß -Ketosaure LIV decarboxylierte sehr leicht

und nach der Destillation des Rohsäure-gemisches erhielt man die Ketosaure

LV. Zur Identifizierung und Analyse wurde eine kleine Menge der Ketosaure

(LV) mit Diazomethan verestert. Der Ester LV a) lieferte ein kristallines

Dinitrophenylhydrazon vom Smp. 88 .

Die Ketosaure LV wurde dann mit Oxalylchlorid in das Säurechlorid

LVI überführt. Durch nachfolgende Behandlung mit Ammoniak wurde das

kristalline Ketosäureamid LVn erhalten.

1) Ich möchte an dieser Stelle Herrn J. Kalvoda für seine diesbezüglichenwertvollen Anregungen danken, ebenso für eine grössere Menge Dihydro¬

carvon, die er freundlicherweise zur Verfügung stellte.

2) O.Wallach, Liebigs Ann.Chem., 279, 377(1894).

- 38 -

0=f 1 °=]]

*HOHC=<J

LI LII Uli

\HOOC

HOOCv

H2NOC' CI ROOC'LIV

LVII LVI

"O

LV : R = H

LV a) : R = CHg

H^NOCl

H2N

o OLvin LIX

-N.H2N

HN

M % OH

LXI LX LXa)

- 39 -

Für den weiteren Verlauf der Synthese erwies es sich am besten, die

Ketogruppe durch Ketalisierung mit Aethylenglycol zu schützen und an¬

schliessend die Amidogruppe mit Lithiumaluminiumhydrid zum CHg-NH,-Rest zu reduzieren. Das IR-Spektrum des kristallinen Ketal-amids (in KBr

aufgenommen) zeigte Banden bei 3380 und 3170 cm (-NH2), 1650 cm

(R-CO-NH,) und war in Uebereinstimmung mit der Struktur LVÜI.

Bei der Behandlung des Aminoketals LIX mit Säure sollte das Amino¬

keton LX entstehen. Es besteht aber die Möglichkeit, dass es bereits in der

geschlossenen Form LX a) vorliegt. Die zweimal sorgfältig wiederholte

Methylierung von LX, wobei jedesmal die quaternäre Ammoniumbase herge¬

stellt wurde, lieferte bei einem ersten Versuch noch kein kristallines Jod-

methylat LXI. Auch nach der Behandlung mit Jodwasserstoffsäure entstand

kein kristallines Produkt.

Wegen Zeitmangel konnte diese letzte Stufe leider nicht genau ausge¬

arbeitet werden.

Die Verbindung LXI ist höchst wahrscheinlich auf diesem Wege erhält¬

lich. Ein Vergleich des synthetischen Produktes mit dem aus Cevin-Betain

erhaltenen Jodmethylat (XXXVm) könnte dann die in dieser Arbeit vorge¬

schlagene Formulierung des Hof mann'sehen Abbaus bestätigen.

Wenn eine Identität der zwei Jodmethylate festgestellt wird, könnte

man, wie bereits erwähnt, mit dem synthetischen Material, das jedenfalls

leichter zugänglich ist als das natürliche Produkt, den weiteren Abbau bis

zu einer stickstoffreien Verbindung näher untersuchen.

- 40 -

C. Zur Konstitution der Ringe E und F des Cevins

Wie bereits erwähnt wurden die Ringe E und F der Cevinformel (XXV)

von Barton, Jeger, Prelog & Woodward ' basierend auf den Er¬

gebnissen der älteren Abbauversuche formuliert. Die kurz danach abge-2)

schlossene Konstitutionsaufklärung des Lactams C-H-jON' bildete einen

eindeutigen Beweis für die vorgeschlagene Konstitution des Ringes F und

lieferte Auskunft Über die absolute Konfiguration des Kohlenstoffatoms 25 des

Cevins. Im weiteren konnte man, wie bereits erwähnt, aus diesen Ergebnis¬

sen schliessen, dass die Kohlenstoffatome 23,24,25, 26 und 27 keine Sauer-

stoffunktionen tragen. Das Cevin zeigt keine der charakteristischen Eigen¬

schaften eines °< -Carbinol -amins und folglich kann man aussagen, dass die

Kohlenstoffatome 18, 22 und 26 ebenfalls sauerstoffrei sein müssen.

Bei den älteren Abbauversuchen konnte man aus dem Cevin immer

wieder 2-Aethyl-5-methyl-pyridin bezw. -piperidin isolieren. Diese Pro¬

dukte, zusammen mit der tertiären, bicyclischen Base CjqHLqN (I), bilden

eine starke Stütze für die Formulierung der Ringe E und F in Formel XXV.

3)Die Argumente von Jacobs & Pelletier 'bei der Aufstellung des Grund¬

gerüstes XV müssen auch in Betracht gezogen werden.

Die Anwesenheit einer Hydroxylgruppe am C-20 ist noch nicht eindeutig

bewiesen. Es seien an dieser Stelle nur die bereits bekannten Tatsachen an¬

geführt, die eine solche Formulierung unterstützen:

Bei der besprochenen Selendehydrierung von Cevin wurde u. a. eine Base

CgHjjON isoliert, die von Craig & Jacobs ' als 2( oC-Oxy-äthyl)-5-

methyl-pyridin (IX) angesehen worden war. Bei der Oxydation mit Kalium¬

permanganat liess sich die Verbindung in die Iso-cinchomeronsäure (X) über¬

führen:

1)D. H. R. Barton, O.Jeger, V. Prelog & R. B. Woodward,

Exper. 10, 81 (1954).2)0.Jeger, V.Prelog, E.Sundt & R. B. Woodward, Helv. 37,

2302 (1954).—

3) W.A.Jacobs & S. W. Pelle tie r, J. org. Chemistry, 18, 765(1953).

4) L.C.Craig & W.A.Jacobs, J. biol. Chemistry, 139, "263 (1941).

- 41 -

DC

Es kann heute mit grosser Sicherheit ausgesagt werden, dass der

Strukturvorschlag von Craig & Jacobs für die Oxy-äthyl-methyl-pyri-

din-Verbindung richtig war. Dafür lassen sich noch die folgenden Argumente

anführen:

Die Iso-cinchomeronsäure kann zwar aus dem Hydrierungsprodukt DC

wie auch aus den isomeren primären Alkoholen LXII a) und LXII b) entstehen.

CH2OH

*CH2OH

LXH a) LXII b)

Die Formel LXII a) fällt aber ausser Betracht, weil das Kohlenstoff¬

atom 27 im Cevin keine Sauerstoffunktion trägt. Auch die Variante LXII b)

ist wenig wahrscheinlich, da im Cevin keine primäre Hydroxylgruppe nach¬

gewiesen ist. Es ergibt sich somit, dass die Konstitution DC richtig ist. Die

sekundäre Hydroxylgruppe der Verbindung DC entspricht einem tertiär ge¬

bundenen Hydroxyl am C-20 im Cevin (vergl. XXV).

Die Annahme einer Hydroxylfunktion am Kohlenstoffatom 20 des Cevins

erlaubt ausserdem die Entstehung der beiden bereits erwähnten Lactame XI

und XII bei dem oxydâtiven Abbau von Cevin plausibler zu erklären.

Eine Konstitutionsaufklärung des Cevin-Betains wird möglicherweise

einen endgültigen Beweis für die Struktur des Ringes E geben.

- 42 -

Ueber die Ringe A, B, C und D des Cevins

Eine der schwersten Aufgaben bei der Konstitutionsaufklärung des

Cevins war die Festlegung und Charakterisierung der ausserordentlich gros¬

sen Anzahl (8) Sauerstoffunktionen.

Bei der Formulierung der Ringe A, B, C und D der Formel XXV stützten

sich Barton, Jeger, Prelog & Woodward'

insbesondere auf einige

neuere Ergebnisse des oxydativen Abbaus des Alkamins.

In der vorliegenden Arbeit werden nur einige wichtige Abbauprodukte der

2)Ringe A, B und C erwähnt . Ein Oxydationsprodukt, das über die Struktur der

Ringe C und D wertvolle Auskunft gab, wird anschliessend näher diskutiert.

Erst im Jahre 1953 wurde festgestellt, dass das ursprüngliche Alkamin

der Ester Cevacin, Cevadin und Veratridin nicht Cevin sondern Verace-

3) 4)vin ist '. Bei den älteren Untersuchungen waren die genannten Ester

immer unter ziemlich energischen Bedingungen verseift worden, wobei man

nur das stabilste Isomere, nämlich Cevin, erhalten konnte. Das Veracevin

(LXin) unterscheidet sich vom Cevin nur dadurch, dass die Hydroxylgruppe

in Stellung 3 die unstabilere axiale Lage einnimmt. Das Veracevin (LXIII)

wird durch milde Behandlung mit Alkali isomerisiert und geht dabei in das

5)Cevagenin über. Dieses geht schliesslich durch Behandlung mit Alkali

unter energischeren Bedingungen in das Cevin (LXV) über. Diese Isomeri-

sierungen können durch die Teilformeln LXIII —»- LXV wiedergegeben

werden.

1)D. H. R. Barton, O.Jeger, V. Prelog & R. B. Woodward,

Exper. 10, 81 (1954).2) Vergl. folgende Arbeiten über die Ringe A und B:

a)0.Jeger, R.Mirza, V. Prelog, Ch.Vogel & R.B.Wood¬

ward, Helv. 37, 2295(1954).b) F. Gautschi, O.Jeger, V. Prelog & R. B

. Woodward,Helv. 37, 2280 (1954).

c) F. Gautschi, O.Jeger, V. Prelog & R. B. Woodward,

Helv. 38, 296 (1955).3) S. W. PeTletier & W.A.Jacobs, J. Amer. ehem. Soc, 75, 3248

(1953).—'

4) S. M. Kupchan, D.Lavie, C. V. Deliwala & B. Y. A. Andoh,

ibid. 75, 5519 (1953).5)A.St"öll & E. Seebeck, Helv. 35, 1270(1952).

- 43 -

LXIH LXIV LXV = XXV

Es würde den Rahmen dieser Arbeit zu weit spannen, auf die Chemie

und Aufklärung der Ringe A und B näher einzugehen. Es soll nur die Ueber-

führung des Cevagenins in ein Diosphenol, dessen Darstellung uns ge¬

lang, näher behandelt werden.

Wie bereits erwähnt bildet Cevagenin (LXIV) eine "Zwischenstufe" bei

der Isomerisierung von Veracevin zu Cevin. In Cevagenin liegt ein trans-

Decalon-system vor. Dadurch wird aus sterischen Gründen die Maskierung

der Carbonylgruppe durch Wechselwirkung mit der Hydroxylgruppe in Stellung

9 verhindert. Im IR-Absorptionsspektrum vom Cevagenin ist auch eine 6-

Ring Carbonylbande bei 1709 cm" vorhanden.

a) Diosphenol im Ring A

Das Cevagenin wurde durch Behandlung mit Wismuth-trioxyd' in Eis¬

essig in der Wärme einer milden Oxydation unterworfen. Aus dem erhaltenen

Rohprodukt konnten wir durch eine 72-stufige Craig'sche Gegenstromver¬

teilung, zwischen Chloroform und einem Natriumeitratpuffer (pH 6,4), eine

kristalline Verbindung isolieren. Die Verbindung zeigte eine tief blau¬

schwarze Färbung mit Eisen(in)-chlorid. Das Analysenresultat war in Ueber-

einstimmung mit der Bruttoformel CpnH.jOgN.HgO. Im IR-Absorptions¬

spektrum traten Banden bei 1676, 1670 und 1666 cm"1 auf. Das UV-Spektrum

zeigte in Feinsprit ein Absorptionsmaximum bei 278 mu,, (log £ = 4,1), das

in alkalischer Lösung nach 320 m yu, , (log £ = 3,86), verschoben wurde.

Beim Ansäuren der alkalischen Lösung wurde das Maximum des Ausgangs¬

produktes zurückerhalten. Die elektrometrische Titration in Dimethylforma-

mid ergab einen pK*-Wert von 8, 6, was auch für Cevagenin selbst und Cevin

in dem gleichen Lösungsmittel gefunden worden war. Dieses Resultat deutete

1) Vergl. W.Rigby, J.chem.Soc. 1951, 793.

- 44 -

darauf hin, dass in der Umgebung des Stickstoffs keine Aenderung bei der

Oxydation stattgefunden hatte.

Auf Grund der experimentellen Ergebnisse und insbesondere durch

den Vergleich des UV-Absorptionsspektrums des Oxydationsproduktes mit

demjenigen des enol-3,4-Diketocholestans ( ^ma_ 280 m a, log £, = 4,06)

wurde dem Oxydationsprodukt die Struktur eines Diosphenols (LXVI) zuge-

teilt2).

OH

LXVI

3) 4)

Das erhaltene Diosphenol' bildete eine Stütze für die Formulierung

des Cevagenins und somit für die Anwesenheit der Sauerstoffunktionen in den

Stellungen 3 und 4 des Cevingerüstes.

Fig. 6

UV-Spektren: 1. Diosphenol in Feinsprit. 2. in 0,01-n alkoholischer

Natronlauge

1) Vergl. L.Ruzicka, O. Jeger & J. Nory mber ski, Helv. 27,1187 (1944).2) E . Sundt, O. Jeger & V. Prelog, Chem. & Ind., 1953, "1365.

3) Vergl.H. Auterhoff, Arch.Pharm., 286, 319(1953).4) Vergl.A. Stoll, D. Staufacher & ETSeebeck, Helv. 36, 2027(1953).

- 45 -

Das Diosphenol wurde durch Kochen mit Wasserstoffperoxyd in alkali¬

scher Lösung gespalten. Nach Reduktion des durch diese Behandlung mögli¬

cherweise entstandenen N-Oxyds mit Natriumhydrosulfit, konnte man nach

Veresterung der Dicarbonsäure mit Diazomethan einen kristallinen Dimethyl-

ester vom Smp. 220 erhalten.

Die bei der Chromsäure-Oxydation von Cevin zum ersten Mal von

Craig & Jacobs isolierte sogenannte Decevinsäure, Cj^Hj^Og,lieferte einen wichtigen Beitrag zur Kenntnis der Ringe A, B und C. Durch

2)die vollständige Aufklärung der Decevinsäure wurden die Sauerstoff-Funktio-

3)nen in den Ringen A und B an den Stellen 3,4 und 9 festgelegt '. Im weiteren

konnte man von der Bildung der Decevinsäure (LXVM) aus einem Vorläu¬

fer, einer Lacton-tricarbonsäure, die eines der primären Oxydationspro¬

dukte des Cevins mit Chromsäure darstellt, schliessen, dass der Ring C ein

Fünfring sein muss, und dass höchst wahrscheinlich an den Kohlenstoffato¬

men 12 und 14 Sauerstoff-Funktionen vorhanden sind, die eine solche Spaltung

des Ringes C erleichtern.

„COOHCOOH

COOH

HOOC

LXVII LXVin

Folgende Ueberlegungen unterstützen diese Annahmen:

a) Cevin gibt eine Triacetyl- Verbindung, die gegen Chromsäure stabil

ist; sie kann also keine sekundäre Hydroxylgruppe enthalten. Das Triacetat

verbraucht ein Mol Perjodsäure und ein Mol Bleitetracetat. Durch diese

Reaktionen ist die Anwesenheit einer ditertiären Glycolgruppierung nachge¬

wiesen.

b) Es ist bekannt, dass ß -Dialkylamino-alkohole nicht leicht von Bleitetrace-

4)tat angegriffen werden

,tertiäre <X -Aminoketone dagegen verbrauchen ein

Mol oder mehr Bleitetracetat bei Zimmertemperatur. Wenn also eine der

1) L. C. Craig & W. A. Jacob s, J.biol.Chem., 141, 253 (1941).2) F.Gautschi, O. Jeger, V. Prelog & R.B.Woodward,Helv.37, 2280(1954).3) Vergl. F.Gautschi, Diss. ETH 1956.

4) Vergl. N. J. Leonard & M. A. Rebenstorf, J.Amer.Chem.Soc. 67,49 (1945),

~

- 46 -

Hydroxylgruppen des Glycolsystems ß -ständig zum Stickstoff liegen würde,

sollte Triacetylcevin mehr als ein Mol Bleitetracetat verbrauchen.

Diese Ergebnisse führten dazu, die Lage des ditertiären Glycolsystems

an den Verknüpfungsstellen der Ringe C und D anzunehmen.

b) Das Oxydationsprodukt CggH.^O„N _

Ein näherer Einblick in die Verteilung der Sauerstoffunktionen im Ge¬

biete der R i n g e C und D, sowie Schlussfolgerungen über die betreffenden

Ringgrössen wurde ermöglicht dank einem durch milde Oxydation von Cevadin

erhaltenen Oxydationsprodukt.

Die Oxydation des Cevadins wurde mit einer Natriumbichromat-Schwe-

2)felsäure-Mischung (Kiliani-Lösung ') bei Zimmertemperatur ausgeführt.

Es entstand dabei eine kristalline Verbindung, CggH.jO^N, die sich vom

Cevadin, C^O^qOqN, formell durch den Verlust von 2 Mol Wasser und 4

Wasserstoffatomen ableiten lässt.

Im Gegensatz zu den Oxydationsprodukten der älteren Arbeiten, bei

denen das Kohlenstoffgerüst weitgehend abgebaut worden war, enthielt die

Verbindung LXXIII alle Kohlenstoffatome des Ausgangsproduktes.

Die UV-Absorptionsspektren der Verbindung wurden sowohl in neutraler

als in alkalischer Lösung aufgenommen. Durch Vergleich mit den entsprechen¬

den UV-Spektren eines authentischen Präparates, konnte festgestellt werden,

dass es sich um ein 7-Oxy-indanon-(l)-derivat(LXLX) handelte. Es konnte

ebenfalls durch den Vergleich der UV- und IR-Absorptionsspektren die ring-3)

homologe Teilstruktur eines 8-Oxy-tetralons-(l) ausgeschlossen werden '.

O

OH

LXIX

1) Dieses Oxydationsprodukt wurde zum ersten Mal von Dr. M. V. Mi j o vicerhalten. Die hier besprochene Reaktionen wurden gemeinsam mit ihm

ausgeführt.2)H.Kiliani & B.Merck, Ber.deutsch.ehem.Ges., 34, 3564(1901).3) Die Vergleichsspektren wurden in verdankenswerter Weise von Prof.

R.B. Woodward, Harvard University, Cambridge, Mass., zur Ver¬

fügung gestellt.

- 47 -

In neutraler Lösung wurden Absorptionsmaxima bei 273 m ju,(log £ =

4,19) und bei 325 m^ (log £ = 3, 54); in alkalischer Lösung bei 240 m/A.

(log i = 4,2), 282 m u, (log £ = 3,95) und 374 m/x (log £ = 3, 75) gefunden.

3U 360 HO MO 100 HO 160 lw Mfl

Fig. 7

UV: Verbindung LXXin: 1) in Feinsprit, n = 0; 2) in 0,01-n alkoholischer

Natronlauge, n = 1. 7-Oxy-indanon-(l): 3) in Feinsprit, n = 0, 5; 4) in 0,01-nalkoholischer Natronlauge, n = 1, 5. Methyläther (LXXIV)r 5) in Feinsprit,n =2.

Im IR-Spektrum des Oxydationsproduktes findet man eine Esterbande

bei 1730 cm ; im Ketongebiet zwei Banden, 1715 cm und 1695 cm",die

man einem 6-Ring Keton bezw. der Carbonylgruppe des 7-Oxy-indanons zu¬

schreiben kann. Ferner sind zwei Banden eines aromatischen Ringes bei

1639 und 1597 cm vorhanden.

Die Verbindung zeigte eine tiefblau-violette Färbung mit Eisen(III)-

chlorid.

Für die Konstitutionsaufklärung des Oxydationsproduktes C32H4107N,waren neben den UV- und IR-Absorptionsspektren die folgenden Reaktionen

von Bedeutung:

- 48 -

4000 3000 ISOO 000r~

4000 3000 2000 7500 1300 1100 1000 900 900 700 em-'1 1 L

~

f\f\ n A/VA'M^r"V^^-v

~c% f l\pVIf V \

i 1

KURVE 3

IJ

. ,

1i t i 1 1 I 1 " •

ATl/Wf 4

10

Fig. 8

IR: 1. Verbindung LXXIÜ; 2. Isomeres der Verbindung LXXIE; 3. Methyl¬äther LXXIV; 4. Verbindung LXXVÜ. Alle Spektren in Nujol aufgenommen.

- 49 -

MeüiyläJther_C33H4307N

Durch die Behandlung des Oxydationsproduktes CooH^jOnN mit Diazo-

methan konnte ein kristalliner Methyläther erhalten werden, der keine Farb¬

reaktion mit Eisen(III)-chlorid zeigte. Das UV-Spektrum war demjenigen des

Oxydationsproduktes ähnlich, blieb aber in alkalischer Lösung unverändert.

Höchst wahrscheinlich wird die phenolische Hydroxylgruppe des 7-Oxy-inda-

non-(l)-systems veräthert.

Hydrierungen

a) Mit Palladiumoxyd-Katalysator in Feinsprit wurde

unter Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff lediglich die Doppelbindung des

Angelicasäure-Restes abgesättigt, wie dies auch bei Cevadin selbst der Fall

ist '. Das UV-Spektrum des amorphen Hydrierungsproduktes war erwartungs-

gemäss unverändert, ebenso das Verhalten gegenüber Eisen(III)-chlorid

(LXXV).

b) Mit Platinoxyd-Katalysator in Eisessig wurden 2 Mol

Wasserstoff aufgenommen. Das ebenfalls amorphe Hydrierungsprodukt

zeigte ein vom Ausgangsmaterial verschiedenes UV-Absorptionsspektrum.

Dasjenige nach der Hydrierung war typisch für ein substituiertes Phenol.

Neben der Doppelbindung des Angelicasäure-Restes war die Carbonylgruppe

des 7-Oxy-indanon-(l)-systems hydriert worden (LXXVI).

DA.Stoll & E. Seebeck, Heiv. 35, 1270(1952).

- 50 -

toge...

I2—.

Sfîk'.if\ 1

J

,J00 210 260 210 220 mft

Fig. 9

UV: Verbindung LXXVII: 1) in Feinsprit; 2) in 0,01-n Natronlauge; 3) in

0,01-n alkoholischer Salzsäure

Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid

Diese Reduktion wurde mit einem grossen Ueberschuss an Lithium¬

aluminiumhydrid ausgeführt und resultierte in der Abspaltung des Angelica-

säure-Restes und Reduktion der Carbonyl-Gruppen zu sekundären Oxy-

gruppen. Im IR-Spektrum zeigte das Reduktionsprodukt keine Carbonylban-

den mehr. Die Analyse der kristallinen Verbindung ergab die Bruttoformel

ConHggOßN, woraus zu schliessen ist, dass im ursprünglichen Oxydations¬

produkt ConH,jO_N, zwei Carbonylgruppen anwesend waren.

Isomerisierung

Bei der Behandlung mit sehr verdünntem Alkali wurde das Oxydations¬

produkt (wahrscheinlich am C-5) isomerisiert. Das kristalline Isomerisie-

rungsprodukt zeigte ein bedeutend stärker positives Drehungsvermögen

(+57 gegenüber -3,5 ,beide in Chloroform). Das IR-Absorptionsspektrum

war im "Fingerprinf-gebiet vom Spektrum des Ausgangsmaterials deutlich

verschieden.

- 51 -

Die grosse Aehnlichkeit in dem Verlauf der UV- und IR-Absorptions-

kurven des Oxydationsproduktes mit denjenigen des 7-Oxy-indanons-(l), so¬

wie die eben besprochenen experimentellen Ergebnisse führten zu der folgen¬

den Interpretierung des Reaktionsverlaufes der Oxydation (vergl. Schema

S. 52).

Man darf mit sehr grosser Wahrscheinlichkeit annehmen, dass die

Formel LXX das Cevadin darstellt. Die Oxydation einer Verbindung LXX

mit Chromsäure könnte sehr gut zuerst ein En-trion LXXI geben, indem das

oC -Ketolsystem der Ringe A und B, das ditertiäre o< -Glycolsystem und die

sekundäre Hydroxylgruppe am C-16 angegriffen werden. Die Verbindung

LXXI wird in stark saurem Medium wie angedeutet zu einem Dien-dion

(LXXII) cyclisiert. Das Dien-dion lagert sich schliesslich zu einem 0( -Keto-

phenol(LXXIII) um. Das isolierte kristalline Oxydationsprodukt C,2H410„Nlässt sich somit am besten als LXXHI formulieren.

Der Methyläther des Oxydationsproduktes wird damit durch die For¬

mel LXXIV dargestellt. Das Dihydro- und Tetrahydro-Produkt muss man als

LXXV bezw. LXXVI formulieren. Der Verbindung Cg^HogOgN, die aus dem

Oxydationsprodukt mit Lithiumaluminiumhydrid entsteht, kann man schliess¬

lich die Formel LXXVII zuschreiben.

Die Erklärung dieser Vorgänge ergibt sich aus der Betrachtung des

Cevadins und aus der Tatsache, dass es in seinem Gerüst unmöglich ist,

eine 7-Oxy-indanon-(l) - Teilstruktur zu lokalisieren. Es wird deshalb an¬

genommen, dass bei dieser milden Oxydation eine wesentliche Aenderung

des ursprünglichen Gerüstes stattfindet, wie es aus dem skizzierten Schema

(Seite 52) hervorgeht.

Die Konstitution des Oxydationsproduktes CojH.jO-N (LXXIII) ist durch

die angegebenen Daten und experimentellen Tatsachen sichergestellt. Für

das Cevadin bezw. das Cevin lassen sich daraus die folgenden Schlussfolge¬

rungen ziehen:

a) Das Cevadin bezw. das Cevin besitzt einen fünfgliedrigen Ring C und

einen sechsgliedrigen Ring D.

b) Das ditertiäre Glycolsystem liegt zwischen den Ringen C und D, an

C-12 und C-14.

c) An Kohlenstoffatom 16 muss eine sekundäre Oxygruppe vorhanden

sein.

- 52 -

H

^f

OH

J-OH= 0

<r°LXX

R = CH3CH=C(CH3)CO-

LXXII

LXXIX

LXXIII : Rj = CH3CH=C(CH3)CO- R2 = H

LXXIV : Rj = CH3CH=C(CHg)CO- R2 = CHgLXXV r Rj = CH3CH2CH(CH3)CO- R2 = H

OH

LXXVI : R = CH3CH2CH(CH3)CO-LXXVH

- 53 -

d) Das im Ring B nachgewiesene Sauerstoffatom liegt, (wie auch die

Aufklärung der Decevinsäure zeigte) an C-9 . Die andere mögliche Lage

für dieses Sauerstoffatom, die Stellung 7, wird auf Grund der leichten Bil¬

dung des 7-Oxy-indanon-(l)-systems sehr wenig wahrscheinlich. Wenn näm¬

lich der Sauerstoff im Ring B an C-7 sitzen würde, dann müsste das primär

entstehende Dien-dion-system die Teilstruktur LXXVin haben. Es ist aber

bekannt, dass Verbindungen mit einer solchen Struktur, wie z.B. das2)

Piperitenon (LXXIX), nicht leicht in Phenole umgelagert werden '.

e) Es ist wahrscheinlich, dass an C-17 kein Wasserstoffatom sitzt,

sonst müsste in alkalischer Lösung wegen der Anwesenheit einer Oxy-Gruppe

an C-20 in fi> -Stellung zum Carbonyl eine c<, fi> -ungesättigte Carbonyl-

Gruppierung entstehen, was im UV-Spektrum zu erkennen wäre.

Das Oxydationsprodukt CooHjjO^N lieferte somit sehr wertvolle Aus¬

künfte über die Konstitution der Ringe C und D im Cevadin bezw. Cevin. Die

Schlussfolgerungen, die man aus den experimentellen Tatsachen ziehen konnte,

bildeten eine starke Stütze für die Formulierung des Cevadins und damit auch

für eine wichtige Gruppe verwandter Veratrum-Alkaloide.

Veratridin, der Veratrumsäure-ester des Veracevins, lieferte bei

der gleichen Oxydation eine nach ihren UV- und IR-Absorptionsspektren

analoge Verbindung, Cg-H^gO^N, oder wahrscheinlich CogH.gOgN.H-O.Das Oxydationsprodukt aus Veratridin war, wie der Ester selbst, amorph

und aus diesem Grund wurden die Untersuchungen in dieser Richtung nicht

weiter geführt.

1) F. Gautschi, O.Jeger, V. Prelog & R. B. Woodward, Helv.

37 2280 (1954).

2) W"'. Kuhn & H.Schinz, Helv. 36, 161(1953).

- 54 -

EXPERIMENTELLER TEIL

Isolierung von L-(-)-5-Methyl-piperidon-(2)

aus Cevin

11 der mit Aether erschöpfend extrahierten schwefelsauren Lösung,

die bei der Oxydation von Cevin mit Chromsäure nach der Vorschrift von

Craig & Jacobs ' erhalten worden war, wurde in der Wärme mit 30-

proz. Natronlauge auf pH 6-7 gebracht. Der ausgefallene Niederschlag

wurde warm abgenutscht und zweimal mit warmem Wasser gewaschen. Das

beim Abkühlen des Filtrates noch ausgefallene grob kristalline Natrium¬

sulfat wurde abgenutscht. Das grüne Filtrat wurde zuerst warm mit 30-proz.

Natronlauge auf pH 8 und dann mit Kohlendioxyd auf pH 7 gebracht und über

Nacht stehengelassen. Die von dem ausgefallenen Niederschlag abfiltrierte,

nun wasserklare und neutrale Lösung wurde im Vakuum zur Trockene ein¬

gedampft. Den gelb-weissen Rückstand kochte man während 12 Std. mit

3500 cm Chloroform am Rückfluss aus und filtrierte vom ungelösten Rück¬

stand ab. Nach dem Eindampfen des schwach gelb gefärbten Filtrats wurden

70 mg eines braungelben, teilweise kristallinen Produktes erhalten.

Der vom ersten Kochen mit Chloroform abfiltrierte Rückstand wurde

3nochmals während 4 Tagen am Rückfluss mit 500 cm Chloroform gekocht.

Nach dem Filtrieren und Eindampfen des Chloroforms wurden 42 mg eines

braungelben, teilweise kristallinen Produktes erhalten.

1) Alle Schmelzpunkte wurden in einer im Hochvakuum zugeschmolzenenKapillare bestimmt. Die Fadenkorrektur ist nicht berücksichtigt. Die

optischen Drehungen wurden in einem Rohr von 1 dm Länge gemessen.Die UV-Spektren wurden mit einem Beckmann-Spektrophotometer auf¬

genommen. Die IR-Spektren wurden mit einem Baird "double-beam",Perkin-Elmer "single" oder "double-beam" Spektrographen aufge¬nommen. Alle pK-Werte sind nach der Methode von W.Simon, E.Ko-

vats, L. H. Chopard-dit-Jean & E. Heibronner, Helv. j57,

1872 (1954) gemessen und sind dort definiert.

2) J.Biol.Chem. 141, 267 (1941); 134, 129 (1940).

- 55 -

Bei einem zweiten Ansatz von 1 1 schwefelsaurer Chromsäure-Oxyda¬

tion Lösung, die man in der gleichen Weise wie oben beschrieben neutrali¬

sierte, wurde das farblose, neutrale Filtrat nicht zur Trockene eingedampft,

sondern mit Kochsalz gesättigt und direkt in einem Kutscher-Steudel

Apparat insgesamt während 20 Tagen extrahiert. Nach dem Abdampfen des

Aethers wurden 49 mg eines teilweise kristallinen, braunen Rückstandes

erhalten.

3273 mg eines solchen Rohproduktes wurden in 10 cm Benzol gelöst

3und an 8, 5 g Aluminiumoxyd Akt. HI chromatographiert. Mit 50 cm Aether-

Methanol (9:1) wurden 50 mg eines braunen Oels eluiert.

Durch Destillation bei 9 mm und 136-145 Badtemperatur erhielt man

als Mittelfraktion 25 mg eines farblosen Oeles, welches kristallin erstarrte

und dann bei 38-40 schmolz. Die Verbindung war stark hygroskopisch und

wurde deshalb für die Analyse über Phosphorpentoxyd getrocknet und im

Schweinchen eingewogen.

3,872 mg Subst. wurden über P20_ 48 Std. getrocknet0, 334 mg Gewichtsverlust

3, 538 mg Subst. im Schweinchen eingewogen

gaben 8, 223 mg COg und 3,058 mg HgO3, 686 mg Subst. gaben 0, 391 cm3 N2 (23°/727 mm)

C-H..ON Ber. C 63, 68 H 9, 80 N 12, 39 %Gef. C 63, 40 H 9, 67 N 12, 31 %

[oC] p1 = - 88, 7° (c = 0, 96 in Feinsprit)

IR-Spektrum (geschmolzen) Fig. 2, Kurve 2.

Es liegt das L-(-)-5-Methyl-piperidon-(2) (XXHI) vor.

- 56 -

Synthese des D-( + )-5-Methyl-piperidons-(2)

D -(+)-Citronellaloxim (XVII)

40,0 gD-(+)-Citronellal'wurden mit einer Lösung von 25,8 g Hydroxyla-

minhydrochlorid in 100 cm 1-n Natriumcarbonat-Lösung, welche mit festem

Natriumcarbonat auf pH 7-8 eingestellt worden war, 12 Std. bei Zimmer¬

temperatur geschüttelt. Durch Ausschütteln mit Aether wurden 44,0 g gelbes

Oel erhalten. Das rohe Qxim wurde durch fraktionierte Destillation im Vakuum

bei 9 mm gereinigt, und man erhielt 36,1 g eines farblosen Oels mit Sdp.„

125-128°, n£°= 1,4722).

Citronellsäure-amid

In Anlehnung an die Vorschrift von A.G. Caldwell & E.R.H.

3)Jones wurden 34,5 g Citronellal-oxim mit etwa 5, 5 g Raney-Nickel

2 Std. bei 102° gerührt. Das Reaktionsprodukt wurde in Aether gelöst und vom

Katalysator abfiltriert. Nach dem Abdampfen des Aethers blieben 33,4 g Roh-

amid zurück. Nach einmaliger Kristallisation aus Petroläther (Sdp. 40-70 )

wurden 17, 9 g glänzende Blättchen des Amids erhalten. Aus der Mutterlauge

konnte kein weiteres kristallines Produkt erhalten werden.

Zur Analyse gelangte ein zweimal aus Petroläther umkristallisiertes

und im Hochvakuum 2 Tage bei 30 getrocknetes Präparat vom Smp. 80-81, 5°.

3,802 mg Subst. gaben 9,842 mg C02 und 3, 777 mg HgOCinH1QON Ber. C 70, 96 H 11, 32 %

1 laGef. C 70,65 H 11,12 %

[<X] 2°= + 9, 3° (c = 1,08 in Feinsprit)

IR-Spektrum: (Nujol) Fig. 1, Kurve 1.

Es liegt das Citronellsäure-amid (XVHI) vor.

1) Der Firma Firmenich & Cie., Genf, möchte ich für die freundliche

Ueberlassung dieses Ausgangsmaterials bestens danken.

2)D.Arigoni & O.Jeger, Helv. chim.acta, 37, 881(1954). nn = 1,4722.3) J. Chem. Soc. 1951, 612.

— u

- 57 -

D-(+) /3-Methyladipinsäure-monoamid (XIX)

31,0 g D-(+)-Citronellsäure-amid wurde in 20 cm Eisessig gelöst und

bei Zimmertemperatur während 20 Min. mit einem 4-proz. Ozon-Sauerstoff-

Gemisch ozonisiert (Gasgeschwindigkeit etwa 500 cm /Min.). Die verwendete

Ozonmenge entspricht etwa dem dreifachen Ueberschuss.

Die farblose essigsaure Lösung des Ozonids wurde oxydativ gespalten3

durch Kochen am Rückfluss während 2 Std. mit 2 cm 30-proz. Wasserstoff¬

peroxyd. Die schwach gelbe Lösung wurde im Vakuum eingeengt, und der

zähflüssige Rückstand in Aether aufgenommen. Die ätherische Lösung wurde

in üblicher Weise durch Schütteln mit 2-n Natriumcarbonatlösung in neutrale

und saure Anteile aufgetrennt. Man isolierte 90 mg eines gelben Oels als

Neutralteil. Dieser wurde nicht näher untersucht.

Nach dem Ansäuren der Soda-Auszüge mit verd. Schwefelsäure erhielt

man durch Ausschütteln mit Aether 214 mg eines gelbbraunen Oels. Durch

weitere Extraktion mit Aether in einem Kutscher-Steudel -Apparat wur¬

den nach 90 Std. im ganzen noch 602 mg saure Anteile als kristallines Pro¬

dukt erhalten.

Das zweimal aus Methanol-Aether umkristallisierte und im Hochvakuum

2 Tage bei 25 getrocknete Analysenpräparat schmolz bei 132-133.

3, 730 mg Subst. gaben 7, 217 mg COg und 2, 710 mg HgOC^H^OoN Ber. C 52, 81 H 8, 23 %

' 10 °Gef. C 52,80 H 8,13 %

[ex] p2 = +13, 5° (c = 1,18 in Feinsprit)

IR-Spektrum (Nujol): Fig. 1, Kurve 2. Es liegt das D-(+)-/3 -Methyl-adipin-

säure-monoamid (XIX) vor.

^-Methyl- S -Amino-Valeriansäure (XX)

Diese Aminosäure wurde durch einen Hof mann'sehen Anbau des /3 -

Methyl-adipinsäure-monoamids gewonnen, aber nicht isoliert.

1,0 g D-(+)-/3-Methyl-adipinsäure-monoamid (XIX) wurde langsam zu

einer eiskalten Natriumhypobromit-Lösung, die aus 1, 2 g Brom und einer

- 58 -

Lösung von 1, 5 g Natriumhydroxyd in 20 cm Wasser bereitet worden war,

gegeben. Nachdem das Amid in Lösung gegangen war, wurde 1 Std. schwach

auf dem Wasserbad erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsge¬

misch mit verd. Salzsäure angesäuert und im Vakuum zur Trockene einge¬

dampft. Zur Entfernung von event, vorhandenem Ausgangsmaterial wurde

3der Rückstand in 30 cm Wasser gelöst, mit verd. Salzsäure angesäuert

und erschöpfend im Kutscher-Steudel- Apparat mit Aether extrahiert.

Hierdurch erhielt man 156 mg kristallines Amid. Die saure, wässerige Lö¬

sung wurde dann mit verd. Ammoniak-Lösung auf pH 6 eingestellt und im

Vakuum zur Trockene eingedampft. Zur vollständigen Entwässerung wurde

der farblose Rückstand mehrmals mit abs. Methanol versetzt und die er¬

haltene Suspension eingedampft.

y -Methyl- S -Aminovaleriansäure-methylester (XXI)

D-(+)-5-Methyl-piperidon-(2) (XXII)

Der absolut trockene, weisse Eindampfrückstand der Aminosäure wurde

3in 10 cm abs. Methanol suspendiert und bei Zimmertemperatur mit Chlor¬

wasserstoff gesättigt, dann über Nacht stehengelassen. Man dampfte das

Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockene ein und wiederholte die Behand¬

lung mit Chlorwasserstoff. Nach 2 Std. Stehenlassen wurde das Gemisch zur

3Trockene eingedampft, und der erhaltene Rückstand in 20 cm verd. Am¬

moniak gelöst und mit Aether extrahiert. Nach dem Abdampfen des Aethers

blieben 37 mg eines farblosen Harzes zurück, das nicht näher untersucht

wurde. Die alkalische wässerige Schicht wurde mit verd. Salzsäure auf pH 7

gebracht und im Kutscher-Steudel-Apparat 48 Std. mit Aether extrahiert.

Aus 2 Ansätzen zu je 1,0 g Säure-amid wurden insgesamt 830 mg eines gelben

Oeles erhalten. Es lag das Roh-lactam vor, da der Ester unter den Reaktions¬

bedingungen nicht isolierbar ist.

3438 mg des Roh-lactams wurden in 10 cm Benzol an 14,2 g Aluminium¬

oxyd Akt. III chromatographiert. Nachdem mit Benzol und Aether 220 mg3

Substanz eluiert worden waren, wurden mit 50 cm Aether-Methanol (9:1) in

einer Fraktion 158 mg eines farblosen Oels eluiert. Zur weiteren Reinigung

wurde diese Fraktion im Vakuum bei 9 mm destilliert, und man erhielt 115 mg

Mittelfraktion eines farblosen Oeles, welches kristallin erstarrte und dann bei

- 59 -

40° schmolz. Die hygroskopische Verbindung wurde für die Analyse über

Phosphorpentoxyd getrocknet und im Schweinchen eingewogen.

3,334 mg Subst. 48 Std. über P2°5 getrocknet0,508 mg Gewichtsverlust

2,826 mg Subst. im Schweinchen eingewogengaben 6, 602 mg C02 und 2,485 mg HgO

3,259 mg Subst. gaben 0,366 cm3 N2 (23°/729 mm)

C-H.-ON Ber. C 63, 68 H 9,80 N 12,49%Gef. C 63, 75 H 9,84 N 12,42 %

[ct.] £2 = +84,4° (c = 2,18 in Feinsprit)

IR-Spektrum (geschmolzene Verbindung) Fig. 2, Kurve 1.

Es liegt das D-(+)-5-Methyl-piperidon-(2) (XXII) vor, Identisch bis auf

den Drehungssinn mit dem aus Cevin isolierten Produkt (XXM).

Isolierung der Verbindung C5H~ON

Zwei Ansätze von je 1 l der mit Aether erschöpfend extrahierten schwe¬

felsauren Lösung, die bei der Oxydation von Cevin mit Chromsäure nach der

Vorschrift von Craig & Jacobs ' erhalten worden war, wurden mit je

4 1 Aethanol versetzt und mit 30%-igem Natriumhydroxyd auf pH 8 gebracht.

Danach wurde die Lösung durch Einleiten von Kohlendioxyd neutralisiert (pH

genau 7). Der entstandene Niederschlag setzte sich nach kurzem Stehenlassen

ab, und die klare Lösung wurde abdekantiert. Der zähe, klebrige Nieder¬

schlag wurde zweimal mit je 1 l warmem Aethanol gewaschen. Das farblose

Filtrat wurde zur Trockene eingedampft, und 17, 2 g eines braungelben Rück¬

standes blieben zurück. Der Rückstand bildete eine fest haftende Kruste. Der

Kolben wurde zerschlagen und pulverisiert. Das ganze Material extrahierte

man in einem Soxleth-Extraktionsapparat 2 Tage mit 96 %-igem Aethanol.

Nach dem Eindampfen der äthanolischen Lösung blieben 8,2 g eines dunkel-

3braunen, zähen Rückstandes übrig. Dieser wurde in 150 cm abs. Methanol

suspendiert und bei 0 mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt. Eine kleine

Menge anorganischer Salze fiel aus und wurde abgenutscht. Das braune Filtrat

dampfte man im Vakuum zur Trockene ein. Die Behandlung mit Chlorwasser-

1) J. Biol. Chem. 141, 267 (1941); 134, 129 (1940).

- 60 -

stoff wurde wiederholt und anschliessend über Nacht stehengelassen. Man er¬

hielt nach dem Abdampfen des Aethanols 5, 7 g eines braunen, dickflüssigen

Oeles als Rückstand. Das in dieser Weise erhaltene Rohprodukt wurde in

325 cm 2-n Ammoniak suspendiert und ausgeäthert. Nach Neutralwaschen,

Trocknen und Abdampfen des Aethers blieben 1,1 g eines braunen, zähen

Oeles zurück. Die ausgeätherte ammoniakkalische Lösung und das Wasch¬

wasser wurden auf pH 7 gebracht und in einem Kutscher-Steudel-

Apparat mit Aether extrahiert. Nach 20 Std. wurden 915 mg braunes Oel er¬

halten und nach weiteren 12 Tagen Extraktion konnte man insgesamt noch

651 mg eines braunen Oeles isolieren. 2, 9 g eines solchen Rohproduktes3

aus zwei Ansätzen wurden in 10 cm Petroläther-Benzol 1:1 gelöst und an

88 g Aluminiumoxyd Akt. TU Chromatographiert. Mit Aether-Methanol (9:1)

wurden 1, 26 g eines braunen Oeles eluiert, das durch Destillation bei 10 mm

und 132-160° Badtemperatur 1,11 g eines farblosen Oeles lieferte. Das3

Destillat wurde in 10 cm Benzol gelöst und an der fünfzigfachen Menge

Aluminiumoxyd Akt. HI chromatographiert. 493 mg farbloses Oel wurden

mit Aether-Methanol (50 : 1) eluiert. Durch Destillation im Vakuum bei

10 mm und 134-144 Badtemperatur erhielt man eine mittlere Fraktion von

242 mg eines farblosen Oeles, welches kristallin erstarrte und dann bei

44-45 schmolz.

3, 541 mg Subst. gaben 7, 910 mg C02 und 2, 940 mg HgO3, 371 mg Subst. gaben 0, 425 cm3 N2 (23°/722 mm)

CAON Ber. C 60, 69 H 9,15 N 14,13 %Gef. C 60, 96 H 9, 29 N 13,81%

LcX]£° = -39° (c = 1,10 in Feinsprit)

Im IR-Spektrum (geschmolz. Verb. ) fanden sich Banden bei 3240 cm V(NH)

und bei 1692 cm"1 V (CO).

Es liegt sehr wahrscheinlich das 4-Methyl-pyrrolidon-(2) (XI) vor.

- 61 -

Cevin-Betain

Cevin-Jodmethylat (XXVI)^ 2*

318,0 g Cevin wurden in 30 cm Methanol gelöst und mit 50 g Methyl-

jodid versetzt. Nach 24 Std. Stehenlassen bei Zimmertemperatur im Dunkeln

dampfte man im Vakuum zur Trockene ein und löste den Rückstand in wenig

warmem Wasser auf. Beim Abkühlen kristallisierten 16,2 g des Cevinjod-

methylats in feinen Nadeln aus.

Zur Analyse gelangte ein dreimal aus Wasser umkristallisiertes und

im Hochvakuum 2 Tage bei 110 getrocknetes Präparat vom Smp. 238-240°.

3, 744 mg Subst. gaben 6, 743 mg C02 und 2, 523 mg HjOCoQH.ßOQN J

.

H00 Ber. C 48, 90 H 7, 33 %28 46 8 2

Gef c 49; 13 h 7,54 %

[o(]p4 = -5° (c = 1,01 in Feinsprit)

Darstellung des Cevin-Betains

18,0 g Cevinjodmethylat wurden in einer Lösung von 18 g Kaliumhydroxyd3

in 54 cm Wasser gelöst und unter Spülen mit Stickstoff und Rühren auf 125-

130 im Oelbad erhitzt. Bei etwa 125 Badtemperatur begann das Cevin-Betain

kristallin auszufallen. Nach einer halben Stunde bei 125-130 entstand ein

dicker, weisser kristalliner Brei. Nach dem Abkühlen in Stickstoffatmosphäre

wurde auf eine Glasfiltemutsche abgenutscht, dreimal gründlich mit Methanol

und schliesslich mehrmals mit Aether gewaschen. Es wurden 12, 7 g kristal¬

lines Cevin-Betain erhalten.

Das Analysenpräparat wurde dreimal aus Methanol umkristallisiert und

24 h im Hochvakuum bei 110 getrocknet. Smp. 253.

3,772; 3, 334 mg Subst. gaben 8, 562; 7, 572 mg C02 und 2,948; 2642 mg HgO4, 356 mg Subst. gaben 0,101 cm3 Ng (23°/722 mm)

1) M.Freund & H. P . Schwarz, Ber.deutsch.chem.Ges., 32, 80(1899);M.Freund & A.Schwarz, J.prakt.Chem., 96, 237(19187.

2) W.A.Jacobs & L.C.Craig, J.biol.Chemislry, 125, 625(1938).

- 62 -

CooH.cOoN.H,0 Ber. C 62,08 H 8, 75 N 2, 59 %

ZB 4a ö zGef. C 61, 95; 61, 98 H 8, 75; 8, 87 N 2, 54 %

3, 707 mg Subst. verbr. 2,096 cm3 0,02-n Na2S203

Ber. N-CH, 2,71 %Gef. N-CH3 2,83 %

[o<] p9 = - 31° (c = 1,13 in Feinsprit-Wasser 1:1)

pK in Wasser: 10,98; 10,86. Aequivalentgew. 542,5; 549,0. Konz. Schwe¬

felsäure gab sofort eine dunkel rotviolette Färbung. Tetranitromethan gab

keine Färbung.

UV, Einwage 2005 )f X„„

278 m/U, (log t = 2, 26)0 max

244 mjx (log t = 2,18)

IR-Spektrum (Nujol). Fig. 3, Kurve 1.

Banden bei 3450 und 1050cm" (OH); 1714 cm"1 (6-Ring Carbonyl).

Es liegt das Cevin Betain (XXXIII) vor.

Cevin-Betain-Hydrojodid

3 38, 5 g Cevin-Betain wurden in 5 cm Eisessig gelöst und mit 25 cm

einer 20 %-igen wässr. Kaliumjodidlösung versetzt. Nach gelindem Kratzen

mit einem Glasstab kristallisierte das Hydrojodid in weissen Nadeln aus.

Zur Analyse gelangte ein zweimal aus Methanol-Wasser umkristalli¬

siertes und im Hochvakuum 2 Tage bei 110 getrocknetes Präparat vom

Smp. 246-250° (Zers.).

3,602 mg Subst. gaben 6, 575 mg C02 und 2, 427 mg H„0

C9«H4fi°fiN J •

H,0 Ber. C 50,02 H 7, 24 %28 46 8 2Gef. C49;81 H 1,53 %

M p7 = - 23° (c = 2,06 in Methanol)

Das IR-Spektrum (Nujol) wies Banden auf bei 3288 und 1045 cm"1 (Hy-

lgruppe; 1711cm" (6-Ring Carbonylgruppe).

Es liegt das Cevin-Betain Hydrojodid vor.

- 63 -

Cevin-Betain aus dem Hydi*pjodid

32,0 g Cevin-BetainHydrojodid wurden in 35 cm Methanol gelöst und

bei 0° mit einem Ueberschuss an frisch destilliertem Diazomethan behandelt.

Unter Jodwasserstoffabspaltung bildete sich sofort das kristalline Cevin-

Betain, 1,4 g.

Zur Analyse gelangte ein einmal aus Methanol umkristallisiertes und

im Hochvakuum 2 Tage bei 110 getrocknetes Präparat vom Smp. 256.

3, 908 mg Subst. gaben 8, 906 mg C02 und 3,080 mg HgO

CoqH.cO,, N.H,0 Ber. C 62,08 H 8, 75 %

M *ö ö *Gef. C 62,19 H 8, 82 %

F 20 „OoM^

= - 33° (c = 1,22 in Feinsprit-Wasser 1:1)

*

pK in Wasser 10,72. (Aequivalentgew. 537)in Methylcellosolv 11,93 (

" 553)

Konz. Schwefelsäure gab sofort eine dunkel rotviolette Färbung.

Es liegt das Cevin-Betain(XXXIII) vor.

Acetylierung von Cevin-Betain

3 3200 mg Cevin-Betainwurden in 1 cm Pyridin und 2 cm Acetanhydrid

gelöst und 12 Std. bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das Reaktionsge¬

misch dampfte man im Vakuum zur Trockene ein. Das Pyridin und das

überschüssige Acetanhydrid wurden durch fünfmaliges Abdampfen mit einigen3

cm Benzol vollständig entfernt. Ein weisser Schaum blieb zurück. Das Roh¬

produkt kristallisierte aus Methylenchlorid-Aceton in flachen Prismen.

Zur Analyse gelangte ein zweimal aus Methylenchlorid-Aceton um¬

kristallisiertes und im Hochvakuum 12 Std. bei 80° getrocknetes Präparat,

das bei 170 sinterte und bei 175-176 unter Braunfärbung schmolz.

3,740 mg Subst. gaben 7,932 mg C02 und 2,639 mg HgO3,700 mg; 12,350 mg Subst. verbrauchten 1, 95; 6,69 cm 0,01-n NaOH

CoßH.-O^N.2 H,0 Ber. C 57,85 H 7, 97 % Acetyl 23,09 %

ab öd w *Gef C5788 h 7,90% Acetyl 23,3; 23,9 9

- 64 -

6,208 mg Subst. gaben 0, 787 cm3 CH4 (19°/729 mm)

Ber. 3 akt. "H" 0,48 %Gef. 3 akt. "H" 0,51 %

MD = -36° (c = 1, 29 in Feinsprit)

Im IR-Spektrum (Nujol) waren starke Acetoxybanden bei 1733 und

1245 cm" sichtbar.

Es liegt wahrscheinlich ein Triacetyl-acetat (XXXV) vor.

Hydrierung von Cevin-Betain zum Dihydro-Cevin-Betain

32,0 g Cevin-Betain wurden in 45 cm Wasser gelöst und mit 200 mg

vorhydriertem Platinoxyd-Katalysator 8 Tage in einer Wasserstoffatmosphäre

gerührt. Die verbrauchte Wasserstoffmenge entspricht einer Endaufnahme

von 2 Mol. Das erste Mol wurde nach etwa 6 Std. aufgenommen. Die Auf¬

nahme des zweiten Mols verlief sehr langsam und benötigte etwa 7*/2 Tage.

Die vom Katalysator abfiltrierte klare wässerige Lösung wurde im Vakuum

zur Trockene eingedampft. Es blieben 1,9 g eines weissen Schaums zurück,

der aus Methanol-Dioxan in schönen Nadeln kristallisierte.

Das Analysenpräparat wurde dreimal aus Methanol-Dioxan umkristalli¬

siert und im Hochvakuum 2 Tage bei 110 getrocknet. Smp. 261-262°.

3,681 mg Subst. gaben 8, 293 mg COa und 3,028 mg HgO6, 310 mg Subst. gaben 0,130 cm3 Ng (23°/722 mm)

C9SH.QOfiN.H,0 Ber. C 61,63 H 9,42 N 2,50 %

<sa *» 0 ùGef C6147 H920 N2,26%

[o(]D = - 36° (c = 1,12 in Feinsprit-Wasser 1:1)

pK* in Wasser: 10,70. (Aequivalentgewicht 636).

pK* in MCS : 11, 83. (Aequivalentgewicht 594).

Im IR-Spektrum (Nujol) Fig. 3, Kurve 2. Keine Ketonbande.

Es liegt das Dihydro-Cevin-Betain vor.

- 65 -

Versuch zur Herstellung eines Jodmethylats von

Dihydro-Cevin-Betain

3200mg Dihydro-Cevin-Betain wurden in 5 cm Methanol gelöst und mit

5 g Methyljodid 12 Std. bei Zimmertemperatur stehengelassen. Nach dem

Eindampfen zur Trockene in der Kälte blieben 213 mg eines weissen Rück¬

standes zurück, der aus Methanol-Dioxan in Nadeln kristallisierte.

Zur Analyse gelangte ein zweimal aus Methanol-Dioxan umkristalli¬

siertes und im Hochvakuum bei 110 während 24 Std. getrocknetes Präparat,

das bei 235 unter Zersetzung schmolz.

3, 745 mg Subst. gaben 7,008 mg C02 und 2, 534 mg HgOC9ftH„OnN J Ber. C 51, 30 H 7,69 %28 50 8

Gef. C5M7 H1,57%

Es liegt also nicht ein Jodmethylat vor, sondern das Hydrojodid des

Dihydro-Cevin-Betains.

Natronkalkdestillation von Cevin-Betain

12,0 g Cevin-Betain wurden mit 70 g fein pulverisiertem Natronkalk

gut gemischt und während einer Stunde im Vakuum auf dem Wasserbad ge¬

trocknet. Das Gemisch wurde in einem speziellen Kragenkolben mit Abzapf¬

rohr mit weiteren 10 g Natronkalk überschichtet. Vor der Destillation spülte

man 11/2 Std. den Kolben mit sauerstoffreiem Stickstoff. Der Kolben wurde

dann im Oelbad langsam auf etwa 190° erhitzt und anschliessend während

6 Std. in einem Salzbad bei 265-275° unter sauerstoffreier Stickstoffspülung

gehalten. Es destillierte ein Gemisch eines farblosen und eines gelben Oeles

in die Vorlage. Nach 6 Std. war die Destillation beendet. Das Destillat wog

3,3 g. Es wurde direkt in 10 cm Eisessig mit 120 mg vorhydriertem Pla¬

tinkatalysator während 21/2 Tagen hydriert. Die Wasserstoff-Aufnahme be-

3trug bei diesem Ansatz 142 cm . Die essigsaure Lösung war vor der Hydrie¬

rung dunkel rot, entfärbte sich allmählich während der Hydrierung.

Die vom Katalysator abfiltrierte farblose essigsaure Lösung wurde mit

verd. Salzsäure angesäuert (kongosauer) und mit Aether extrahiert. Die

sauren Anteile, hauptsächlich Essigsäure, wurden nicht weiter verarbeitet.

- 66 -

Die wässerige salzsaure Lösung wurde mit 2-n Sodalösung alkalisch ge¬

macht, mit Kochsalz gesättigt und ausgeäthert. Der Aether wurde mit wenig

gesättigter Kochsalzlösung neutral gewaschen und nach weiterer üblicher

Aufarbeitung blieben 631 mg eines fast farblosen Oeles zurück. Die alkali¬

sche wässerige Lösung wurde in einem Kutscher-Steudel-Apparat mit

Aether weiter extrahiert und gab nach 48 Std. noch 132 mg eines Oeles.

763 mg eines solchen Rohproduktes wurden im Vakuum bei 10 mm und

94-110° Badtemperatur destilliert. Man erhielt dabei 341 mg eines farblosen

Oeles*), das in wenig Aether gelöst und mit einem Ueberschuss an Methyl-

jodid versetzt, sofort ein kristallines Jodmethylat bildete.

Zur Analyse gelangte ein zweimal aus Aethanol umkristallisiertes und

im Hochvakuum 12 Std. bei 70 getrocknetes Präparat vom Smp. 238-239 .

3,208 mg Subst. gaben 4,714 mg C02 und 2,142 mg H204, 418 mg Subst. gaben 0,186 cm3 N2 (24°/726 mm)

C1nH„ONJ Ber. C 40,13 H 7, 41 N 4, 68 %1U ùù

Gef. C 40,10 H 7,47 N 4,62 %

M p4 = +16° (c = 1, 24 in Feinsprit)

m-Spektrum (Nujol). Fig. 4.

Es liegt das Jodmethylat XXXVHI vor.

Hofmann'scher Abbau des Jodmethylats Ci0H22° N J (XXXVm)

Zur Herstellung der quaternären Ammoniumhydroxyd-Verbindung

wurde frisch hergestelltes Silberoxyd verwendet. 1,0 g Silbernitrat wurde

3 3in 10 cm ausgekochtem, warmem Wasser gelöst und mit 5, 7 cm 1-n

Natriumhydroxyd versetzt. Das Silberoxyd wurde fünfzehnmal mit ausge¬

kochtem heissem Wasser neutralgewaschen, schliesslich dreimal mit Me¬

thanol dekantiert und direkt verwendet.

450 mg Jodmethylat, C«qH„20 N J, Smp. 238°, einmal umkristallisiert

aus Aethanol, wurden in 3 cm3 Methanol gelöst, mit einem Ueberschuss des

frisch hergestellten Silberoxyds versetzt und während 15 Min. gerührt, dann

eine Stunde unter zeitweisem Rühren stehengelassen. Nach Zentrifugieren

) [oc]!» = + 130 (c = 1,80 in Chloroform)

- 67 -

und Filtrieren wurde die klare methanolische Lösung kalt im Vakuum einge¬

dampft, und die quaternäre Ammoniumbase blieb als farbloses Oel zurück.

Durch Destillation bei 10 mm und 90-120° Badtemperatur wurde die

quaternäre Base nach Hof mann gespalten. 218 mg des erhaltenen Destil-

3lates löste man in 2 cm Aether und gab einen Ueberschuss an MethylJodid

zu. Nach kurzem Stehenlassen kristallisierte das neue Jodmethylat in Nadeln

aus.

Das Analysenpräparat wurde einmal aus Methanol-Aether umkristal¬

lisiert und 24 Std. im Hochvakuum bei 100 getrocknet. Es schmolz scharf

bei 130-132°.

3,820 mg Subst. gaben 5,875 mg C02 und 2, 396 mg HjO.4, 212 mg Subst. gaben 0,172 cm3 N2 (24°/726 mm).

C.A.ONJ Ber. C 42,18 H 7,72 N4,47%11 ù

Gef. C41,97 H 7,02 N 4,41 %

[<X] D9 = - 18° (c = 1,56 in Wasser)

m-Spektrum (Nujol). Fig. 5.

Es liegt wahrscheinlich das Jodmethylat XLIII vor.

Hofmann'scher Abbau des Jodmethylats C^Hg. O N J (XLIII)

3150 mg Jodmethylat Ci 1H04O N J wurden in 2 cm Methanol gelöst und

mit einem Ueberschuss an frisch hergestelltem Silberoxyd eine Viertelstunde

lang gerührt, dann während einer halben Stunde stehengelassen. Das farblose

methanolische Filtrat wurde kalt eingedampft, und die fast farblose, ölige

quaternäre Ammoniumbase durch Destillation bei 10 mm in einem Kragen¬

kolben gespalten. Zwischen dem Kolben und der gewöhnlichen Spiralvorlage3

war noch eine Vorlage mit 2 cm methanolischer Salzsäure geschaltet. Bei

einer Badtemperatur von etwa 80 - 90 wurde nur eine geringe Menge eines

farblosen Destillats erhalten. Auch beim Steigern der Badtemperatur auf

130 wurde kein weiteres Destillat erhalten.

Beim Eindampfen der methanolischen Salzsäure im Vakuum blieb in

der Vorlage ein weisser, hygroskopischer Rückstand, der vom authentischen

- 68 -

Trimethylamin-hydrochlorid nicht zu unterscheiden war. Bei der Zugabe

von verd. Natriumhydroxyd zum Rückstand in der Vorlage wurde das Hydro-

chlorid gespalten, und ein deutlicher Geruch nach Trimethylamin wahr¬

nehmbar. Auch direkt im Kragenkolben war der Trimethylamingeruch deut¬

lich zu erkennen. Zweifellos war während der Spaltung Trimethylamin ent¬

standen. Das Destillat selbst hatte einen angenehmen Geruch. Es blieb ziem¬

lich viel Rückstand im Kolben, der auch im Hochvakuum nicht destillierbar

war.

Zweiter Ansatz, bei Normaldruck gespalten

300 mg Jodmethylat C11H24 O N J wurden wie im ersten Ansatz in die

quaternäre Ammoniumbase übergeführt, und diese wurde bei Normaldruck

bei einer Badtemperatur von 75-100 destilliert. Man erhielt 62 mg eines

farblosen Destillates. Bei Erhöhung der Badtemperatur auf 162 wurden nur

10 mg eines weiteren Destillates erhalten. Es blieb wiederum ziemlich viel

undestillierbarer Rückstand zurück.

Dritter Ansatz, bei Normaldruck unter Zusatz

von festem Kaliumhydroxyd gespalten

50 mg Jodmethylat C. jH^^ONJ wurden wie in den zwei vorhergehenden

Ansätzen in die quaternäre Ammoniumbase übergeführt. 45 mg farbloses

Oel der quaternären Verbindung wurden mit festem Kaliumhydroxyd versetzt

und in einem Zweikragenkolben bei Normaldruck destilliert. Bei einer Bad¬

temperatur von 80-115 erhielt man ein farbloses Destillat im oberen Kragen,

und bei der Badtemperatur von 140-160 destillierten in den unteren Kragen

11 mg eines schwach gelb gefärbten Oeles. Der Geruch nach Trimethylamin

war deutlich erkennbar.

Im IR-Spektrum (flüssig) waren Banden zu erkennen bei 3440 cm",un¬

verständlich wenn XLV a) oder b) vorliegt, ebenso 1655 cm ; 1460 cm

könnte man einer CHj-Gruppe zuschreiben und 1380 cm" den geminalen

Methylgruppen.

- 69 -

Regenerierung und nochmalige Spaltung des Destillations-

Rückstandes vom zweiten Ansatz

Der Destillationsrückstand vom zweiten Ansatz wurde in wenig Metha¬

nol gelöst, mit Aktiv-Kohle entfärbt und das farblose Filtrat kalt einge¬

dampft. Es blieben 237 mg eines farblosen Oeles zurück, das neutral rea¬

gierte und stark halogenhaltig war. Sicherheitshalber wurde es in Methanol

gelöst und mit einem Ueberschuss an Methyljodid versetzt und 2 Std. stehen¬

gelassen. Die Lösung wurde etwas eingeengt und 12 Std. stehengelassen, wo¬

bei ein Teil kristallisierte. Das Ganze wurde wie früher mit einem Ueber¬

schuss von frisch hergestelltem Silberoxyd behandelt. 242 mg der quaternären

Ammoniumbase wurden mit festem Kaliumhydroxyd versetzt und bei Normal¬

druck bei 120-135 Badtemperatur zersetzt. Es destillierte ein farbloses

Oel, das sich deutlich in zwei Schichten teilte. Man destillierte das Ganze

noch einmal bei Normaldruck in einem Zweikragen-kolben und erhielt bei

Badtemperatur 123-160 11 mg eines schwach gelblichen Oels als untere

Fraktion. Diese wurde schliesslich bei 10 mm und 110-125° Badtemperatur

destilliert, und es wurden 33 mg eines alkalisch reagierenden, farblosen

Oeles erhalten. Die basischen Anteile wurden wie üblich mit verd. Salzsäure

entfernt und man erhielt 21 mg Neutralteil, der in einem Kugelrohr destilliert

wurde. Bei einer Blocktemperatur von 150-165° wurden 11 mg eines angenehm

riechenden Oeles erhalten. Tetranitromethan gab eine hellgelbe Färbung.

Im IR-Spektrum (flüssig) treten Banden auf, die nur zum Teil vereinbar

sind mit der Struktur XLV a) oder b). Die stärksten Banden befinden sich bei

3400, 1725, 1652, 1460, 1380 und 890 cm"1. Die Bande 890 cm-1 könnte man

einer endständigen CHg-Gruppe zuschreiben und die Bande 1380 cm" entspricht

vielleicht den geminalen Methylgruppen. Die Bande 1460 cm könnte man einer

CH^-Gruppe zuschreiben.

- 70 -

a 5Synthese des A -2, 2, 6-Trimethyl-dihydropyran

100 g frisch destilliertes Methylheptenon vom Sdp. „ 66-77° wurden

mit 1 kg 40 %-iger Schwefelsäure eine Viertelstunde lang bei Zimmertempe¬

ratur geschüttelt. Das schwach gelb gefärbte Gemisch wurde mit fester, was¬

serfreier Soda neutralisiert und ausgeäthert. Nach der üblichen Aufarbeitung

blieben 90,1 g des rohen Alkohols zurück. Das Rohprodukt wurde bei Normal¬

druck destilliert, wobei man bei einer Badtemperatur von 115-215 und einer

Dampftemperatur von 50-150 67,8 g Destillat erhielt. 12,4 g des Destillats

waren Wasser und wurden im Scheidetrichter abgetrennt. Das Produkt wurde

nach Trocknen mit Natriumsulfat nochmals fraktioniert destilliert. Bei einer

Dampftemperatur von 127-131 wurden als Hauptfraktion 39, 9 g einer schwach

trüben Flüssigkeit erhalten. Nach Schütteln mit Natriumsulfat erhielt man eine

klare Flüssigkeit mit nD = 1,44. Mit Tetranitromethan entstand eine gelb¬

braune Färbung.

Eine kleine Menge destillierte man nochmals, und die mittlere Fraktion

mit Sdp. »„gvon 127-130 Badtemperatur wurde abgegeben zur Analyse.

3,841 mg Subst. gaben 10,621 mg COg und 3,910 mg HgO

C„H140 Ber. C 76,14 H 11,18 %"

Gef. C 75,46 H 11,39 %

Im IR-Spektrum (flüssig) waren Banden bei 1374 und 1388 cm" (gemi-

nale Methylgruppen); 1442 (CH2 neben Doppelbindung), 1460 (CH,) und 1680

cm", (O neben Doppelbindung).

Es liegt das A -2,2,6-Trimethyl-dihydropyran XLIX vor.

- 71 -

Synthese des Abbauproduktes XXXVM aus Dihydrocarvon

Oxymethylenverbindung (LH)

310, 2 g Natriumäthylat wurden in 70 cm abs. Benzol suspendiert und

3im Laufe von 10 Min. tropfenweise mit 21 cm frisch über Kaliumcarbonat

destilliertem Aethylformiat versetzt. Das Gemisch wurde eine halbe Stunde

bei Zimmertemperatur in einem trockenen, mit Chlorcalciumrohr ver¬

sehenem Gefäss gerührt, dass mit Eis gekühlt, und tropfenweise mit einer

Lösung von 9,0 g Dihydrocarvon (Sdp. «q 90°; nß = 1,470) in 25 cm abs.

Benzol versetzt. Man rührte anschliessend 12 Std. bei Zimmertemperatur

weiter. Die braune Lösung wurde auf Eis gegossen, mit kalter 2-n Schwefel¬

säure angesäuert und mit Aether extrahiert. Die Oxymethylenverbindung

wurde dann durch mehrmaliges Schütteln der Aetherlösung mit kalter, 2%-iger

Kaliumhydroxydlösung extrahiert. Die alkalische Lösung, die die Oxymethylen¬

verbindung enthielt, säuerte man mit kalter, verd. Salzsäure an, sättigte mit

Kochsalz und extrahierte mit Aether. Nach der üblichen Aufarbeitung erhielt

man 9,5 g eines braunen Oels.

Die rohe Oxymethylenverbindung gab bei der Destillation im Hochvakuum

(0,3 mm) 7, 5 g einer bei 62 Dampftemperatur konstant siedender, farbloser

Flüssigkeit mit nD = 1, 509. Die Oxymethylenverbindung gab eine starke blau¬

violette Färbung mit Eisen-IH-chlorid-Lösung in Aethanol.

Ozonisation der Oxymethylenverbindung; Spaltung des

Q( -Diketons und Decarboxylierung der /3 -Ketosäure

37,2 g Oxymethylenverbindung wurden in 50 cm Methylenchlorid gelöst

und bei -70 während 115 Min. mit einem Ozon-Sauerstoff-Gemisch bis zur

Blaufärbung behandelt. (Das Ozon-Sauerstoff-Gemisch enthielt etwa 27 mg

Ozon pro Min. )3

Die Ozonidlösung wurde im Vakuum kalt eingeengt, mit 30 cm Wasser

versetzt und 1 Std. am Rückfluss gekocht. Die entstandene gelbe Lösung des

3Triketons wurde portionenweise mit 6 cm 30%-igem Wasserstoffperoxyd

versetzt und lV2 Std. am Rückfluss gekocht, wobei eine farblose Lösung ent¬

stand. Diese wurde kalt mit 2-n Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht und

- 72 -

ausgeäthert. Nach der Aufarbeitung blieben 0, 44 g eines Neutralteils zurück.

(Oxymethylenverbindung, Eisen-III-chlorid positiv.) Die alkalische, wässerige

Lösung säuerte man kalt mit verd. Salzsäure an, und nach Sättigung mit Koch¬

salz wurden 6,1 g Säure ausgeäthert. Die Säure war ein farbloses Oel mit

nD= 1,432.

Bei der Destillation der Säure im Hochvakuum (0,3-0,25 mm) erhielt

man bei einer Badtemperatur bis 145 nur 3, 2 g reine Säure mit nD= 1, 445.

Die erhaltene Säure gab einen positiven Legaltest und ebenso eine starke

Fällung von Jodoform, Smp. 116-118 . (Keine Depression mit authentischem

Jodoform.) Die Anwesenheit der Methylketongruppierung war damit sicherge¬

stellt.3

100 mg der Ketosäure wurden in 2 cm Aceton gelöst und mit einem

Ueberschuss an Diazomethan versetzt, dann 12 Std. stehengelassen. Den

Ueberschuss an Diazomethan zerstörte man mit einem Tropfen Eisessig, ver¬

dünnte mit Wasser und extrahierte mit Aether. Die Essigsäure wurde mit

Natriumbicarbonat-lösung entfernt. Nach der üblichen Aufarbeitung wurden

95 mg eines farblosen Oels mit Estergeruch als Neutralteil erhalten.

Der Ester wurde im Hochvakuum (0,5 mm) bei einer Badtemperatur von

105-108 destilliert. Er gab mit 2, 4-Dinitrophenylhydrazin ein kristallines

2,4-Dinitrophenylhydrazon.

Zur Analyse gelangte ein zweimal aus Methylenchlorid-Methanol um¬

kristallisiertes und im Hochvakuum 12 Std. bei 100° getrocknetes Präparat

vom Smp. 88.

3, 660 mg Subst. gaben 6,873 mg COg und 1, 810 mg HgOC, cH„„OfiN. Ber. C 51,13 H 5, 72 %10 ° *

Gef. C 51, 26 H 5, 54 %

Es liegt die 2-Methyl-6-keto-heptancarbonsäure-(l) (LV) vor, bestätigt

durch das kristalline 2,4-Dinitrophenylhydrazon des Methylesters (LV a) ).

Säurechlorid (LVI)

o

3, 2 g der Ketocarbonsäure (LV) wurden in 6 cm abs. Benzol gelöst3

und in der Kälte mit 17,0 cm Oxalylchlorid, entsprechend einem 10-fachen

Ueberschuss, versetzt. Nach 2l/2 Std. Stehenlassen im Dunkeln bei Zimmer¬

temperatur wurden das Benzol und der Ueberschuss an Oxylylchlorid vor-

- 73 -

sichtig im Vakuum abgedampft. 3,3 g eines gelben Oels blieben zurück und

wurden im Hochvakuum (0, 3 mm) bei einer Badtemperatur von 90-120

schnell destilliert.

Säure-amid (LVII)

3Das destillierte, farblose Säure-chlorid wurde sofort in 10 cm abs.

Aether gelöst und bei 0 mit trockenem Ammoniak gesättigt. Das ausgefallene

Säure-amid und Ammoniumchlorid wurden i,n Chloroform suspendiert. Das

Säure-amid ging in Lösung und wurde vom anorganischen Salz abfiltriert. Die

klare Chloroform-lösung dampfte man kalt im Vakuum ein, und 2,8 g eines

gelben Oels blieben zurück. Das Rohamid wurde im Hochvakuum (0, 3-0, 2 mm)

bei einer Badtemperatur bis 168 destilliert. Man erhielt 1, 4 g eines farblo¬

sen Oels, das in weissen Nadeln kristallin erstarrte und dann bei 58-61

schmolz.

Zur Analyse gelangte ein zweimal im Hochvakuum destilliertes Präparat

vom Sdp.0 j130° und Smp. 61-62°.

3, 670 mg Subst. gaben 8,192 mg C02 und 3,073 mg H20

CaH1(.09N Ber. C 61,12 H 9,62%ö 10 z

Gef. C 60,92 H 9, 38 %

Es liegt das 2-Methyl-6-Keto-heptancarbonsäure-amid-(l) (LVH) vor.

Ketalisierung

3371 mg Keto-säure-amid (LVII) wurden in 20 cm abs. Benzol gelöst

3und mit 5 cm Aethylenglycol und 20 mg p-Toluolsulfosäure 6V4 Std. am

Rückfluss, versehen mit einem Wasserabscheider, gekocht. Nach Beendigung

der Wasserabscheidung wurde das Reaktionsgemisch in Aether aufgenommen.

Der Aetherauszug wurde mit wenig 2-n Sodalösung einmal geschüttelt zur

Entfernung der p-Toluolsulfosäure. Nach dem Neutralwaschen mit gesättigter

Kochsalzlösung und Trocknen mit Natriumsulfat dampfte man den Aether ab.

Es blieben 416 mg eines weissen Neutralteils zurück, der aus Benzol in schö¬

nen Prismen kristallisierte.

- 74 -

Das Analysenpräparat wurde dreimal aus Benzol umkristallisiert und

im Hochvakuum 12 Std. bei 110° getrocknet. Smp. 100-101°.

3,644 mg Subst. gaben 7,976 mg C02 und 3,070 mg H20

C1nH1Q0,N Ber. C 59,87 H 9,52 %1U la *

Get. C 59,73 H 9,43 %

IR-Spektrun (KBr). (Siehe theoretischer Teil.)

Es liegt das Ketal LVIH vor.

Reduktion des Säure-amids zum Amin mit LiAlH.

3Eine Lösung von 328 mg Ketal-amid in 120 cm abs. Aether (über

Lithiumaluminiumhydrid destilliert) wurde während l/2 Std. unter Rühren

und Feuchtigkeitsabschluss zu einer siedenden Suspension von 450 mg

Lithiumaluminiumhydrid in 100 cm abs. Aether hinzugetropft, und das

Reaktionsgemisch 36 Std. am Rückfluss unter Rühren gekocht. Hierauf

wurde auf 0 abgekühlt, und das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid mit

330 cm Wasser zerstört. Dann säuerte man mit verd. Schwefelsäure an und

extrahierte mit Aether. Es konnten 5 mg eines Neutralteils isoliert werden.

Die schwefelsaure, wässerige Lösung wurde mit 40 %-iger Natronlauge

alkalisch gemacht, mit Kochsalz gesättigt und erschöpfend mit Aether

extrahiert. Der Aether wurde mit wenig gesättigter Kochsalzlösung neutral¬

gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und abgedampft. Als basische An¬

teile wurden 103 mg eines farblosen Oels erhalten. Eine Nachextraktion der

alkalischen, wässerigen Lösung mit Chloroform während 12 Std. gab nur

noch 42 mg eines braunen Harzes.

Spaltung des Aminoketals

389 mg Aminoketalverbindung wurden in 3 cm Methanol gelöst und nach

3Zugabe von 0,1 cm konz. Salzsäure 1 Std. am Rückfluss gekocht. Man

dampfte das Methanol kalt im Vakuum ab, ebenso die Reste der Salzsäure

3 Std. bei Zimmertemperatur im Hochvakuum. Das Hydrochlorid des Amins

war nur teilweise kristallin.

- 75 -

Versuch zur Methylierung des Amins

3Das gesamte Hydrochlorid des Aminoketons löste man in 2 cm Metha¬

nol und behandelte es mit einem Ueberschuss an frisch gefälltem Silberoxyd.

Nach Zentrifugieren und Filtrieren wurde die klare, alkalisch reagierende

Lösung mit einem Ueberschuss an Methyljodid 12 Std. stehengelassen. Die

nun neutral reagierende Lösung wurde im Vakuum kalt eingeengt. Die Be¬

handlung mit Silberoxyd und Methyljodid wurde mit dem öligen Rückstand

wiederholt. Die schliesslich neutral reagierende methylierte Lösung wurde

im Vakuum kalt eingeengt und man erhielt einen öligen Rückstand. Dieser

3wurde in 3 cm Methanol gelöst und mit 3 Tropfen 57 %-iger Jodwasserstoff¬

säure versetzt. Das Gemisch reagierte nun sauer (pH etwa 3), und wurde

12 Std. stehengelassen.

Oxydation von Cevagenin mit Wismuthtri oxyd

900 mg reines Cevagenin, Smp. 242-244, hergestellt nach der Vor-

1) 3schrift von A. S toll und E. Seebeck

,wurden in 4 cm Eisessig warm

gelöst und mit 990 mg Wismuthtrioxyd unter Rühren in Stickstoffatmosphäre

11/2 Std. auf 107 erwärmt. Das zu metallischem Wismuth reduzierte Wis¬

muthtrioxyd fiel als schwarzer Niederschlag aus und wurde abfiltriert. Das

schwach gelb gefärbte Filtrat wurde mit verd. Ammoniak alkalisch gemacht

und ausgeäthert. Die mit Wasser neutral gewaschene und mit Natriumsulfat

getrocknete Aetherlösung dampfte man zur Trockene ein. 674 mg eines

weissen, amorphen Produktes blieben zurück.

Verteilung des rohen Oxydationsproduktes

1,0 g des amorphen, rohen Oxydationsproduktes wurde in einer

Craig'schen Verteilungsmaschine über 72 Stufen zwischen Chloroform

und Natriumeitratpuffer vom pH 6,4 verteilt.

Die Pufferlösung war ein Natriumcitrat-Natriumhydroxyd-Puffer. Die

beiden Phasen wurden vor der Verteilung durch 12-stündiges Schütteln mit-

1) Helv. 35, 1270 (1952).

- 76 -

einander gegenseitig gesättigt. Nach beendeter Verteilung wurde jedes Rohr

für sich aufgearbeitet. Der Rohrinhalt wurde mit 2-n Natriumcarbonatlösung

alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung

wurde schliesslich im Vakuum abgedampft, und das Gewicht der Rückstände

in Abhängigkeit der Fraktionsnummer aufgetragen. Die auf diese Art ent¬

standene Kurve zeigte eine Trennung des verteilten Rohproduktes in 2

Komponenten. Die Fraktionen 37-49 zeigten eine absolut negative Eisen-III-

chlorid-Reaktion. Die Fraktionen 51-70 dagegen zeigten alle eine blau¬

schwarze Färbung mit Eisen-IÜ-chlorid und ein deutliches Intensitätsmaxi¬

mum bei den Fraktionen 60-63, genau entsprechend dem Maximum der Ge¬

wichtskurve. Die Fraktionen bis Nr. 55 wurden nicht näher untersucht. Die

amorphen Rückstände der Fraktionen 56 bis und mit 67 wurden zusammen¬

genommen und kristallisierten in kleinen farblosen Prismen aus Aceton-

Aether. Nach dreimaliger Umkristallisation aus Methanol, wurden 120 mg

farblose Nadeln vom Smp. 193 erhalten. Eisen-M-chlorid in Aethanol gab

eine tief blau-schwarze Färbung. Mit konz. Schwefelsäure gab die Verbin¬

dung sofort eine Braunfärbung.

Zur Analyse gelangte ein dreimal aus Methanol umkristallisiertes und

im Hochvakuum 72 Stunden bei 100 getrocknetes Präparat vom Smp. 193°.

3,641 mg Subst. gaben 8, 230 mg CO, und 2, 669 mg H„0

3, 626 mg Subst. gaben 8,162 mg C02 und 2, 693 mg HgOC97H41°RN-N9° Ber- c 61f 69 H 8,25 %1,10

Gef. C 61,69; 61,43 H 8,20; 8,31%

(XJ p1 = + 22° (c = 1, 63 in Feinsprit)

pK* in Dimethylformamid = 8, 6.

UV. Xmax 276 m/l, , (log £ = 4,1); in 0,01 n NaOH Xmax 320 m/t,(log £ = 3, 9); 44 mu, Rotverschiebung. Wenn angesäuert mit Salzsäure,

Xmax wieder 276 rajs, (log £ = 4,01).

Im IR-Spektrum (Chloroform) traten Banden bei 1676, 1670 und 1666-1

cm auf.

- 77 -

Spaltung des Diosphenols

3100 mg des Diosphenols aus Cevagenin wurden in 3 cm 0, 5-n Kali-

3lauge gelöst und mit 0, 2 cm 30 %-igem Wasserstoffperoxyd 1 Std. lang

stehengelassen, hierauf 1 Std. am Wasserbad unter Rückfluss gekocht. Zur

Reduktion des durch diese Behandlung event, gebildeten N-Oxydes wurde die

methanol-alkalische Lösung mit verd. Schwefelsäure angesäuert und während

12 Std. mit 100 mg Natriumhydrosulfit bei Zimmertemperatur geschüttelt.

Durch Zugabe von 0, 5-n methanolischem Kaliumhydroxyd neutralisierte man

die schwefelsaure Lösung und lyophilisierte sie. 335 mg eines weissen Rück¬

standes, bestehend grösstenteils aus Kaliumsulfat, blieben zurück. Das

organische Material wurde durch Schütteln mit abs. Methanol extrahiert.

Nach dem Abdampfen des Methanols bei Zimmertemperatur blieben 127 mg

eines gelbweissen Rückstandes zurück. Dieser wurde in methanolischer Lö¬

sung mit einem Ueberschuss an Diazomethan verestert.

Zur Analyse gelangte ein zweimal aus Methanol umkristallisiertes und

im Hochvakuum 12 Std. bei 110° getrocknetes Präparat, das bei 220° unter

Zersetzung schmolz.

3, 362 mg Subst. gaben 7, 321 mg COg und 2,468 mg HgO

C,QH.„01nN Ber. C 59,38 H 8,40 %^ 4/ 1U

Gef. C 59,43 H 8,21 %

Oxydationsprodukt C32H4i°7N aus Cevadin, (LXXin)

1,0 g reines, nach B. K. Blount'

hergestelltes Cevadin vom Smp.

205-206 wurde in 10 cm Methylenchlorid und 20 cm Eisessig gelöst, und

3 2)die Lösung während einer Minute tropfenweise mit 5 cm Kiliani- Lösung

3(30 mg akt. "0"/cm ) versetzt. Nach 10 Min. Schütteln bei Zimmertemperatur

wurde auf 0 abgekühlt, und der Ueberschuss an Chromsäure mit 15 cm Me¬

thanol zerstört. Hierauf wurde die Reaktionslösung vorsichtig bei 0° mit 15

proz. wässeriger Ammoniak-lösung auf pH 9 gebracht und mit Aether

1) J. ehem.Soc. 1955. 123.

2)H. Kiliani & B.Merck, Ber. deutsch, ehem. Ges., 34, 3564(1901).60 g Natriumbichromat, 80 g konz. Schwefelsäure und 270 g Wasser.

- 78 -

extrahiert. Nach der üblichen Aufarbeitung blieben 600 mg eines Rohpro¬

duktes zurück. Das Rohprodukt kristallisierte nach Bespritzen mit Aceton.

Es zeigte eine tief blau-violette Eisen(m)-chlorid- Reaktion. Die gelblichen

Plättchen vom Smp. 228-229,die nach zweimaliger Umkristallisation aus

Aceton-Wasser erhalten worden waren, wurden zur weiteren Reinigung nach

dem Verfahren nach C raig zwischen Tetrachlorkohlenstoff und 85 %-igem

Methanol verteilt, wobei nur noch eine geringe Menge farbiger Verunreini¬

gungen abgetrennt werden konnte. Die Reinheit der Verbindung wurde ausser¬

dem noch papierchromatographisch geprüft. Zur Analyse gelangte ein noch

zweimal umkristallisiertes und bei 130 im Hochvakuum getrocknetes Prä¬

parat vom Smp. 230-231°.

C^H^Cy* Ber. C 69, 67 H 7, 49 N 2, 54%J *l '

Gef. C 69, 46; 69, 47 H 7, 52; 7, 57 N 2, 35%

[o0D = + 22,5° (c = 1,47 in Chloroform).

UV-Spektrum in Feinsprit Fig. 7, Kurve 1,

in 0,01-n alkoholischer Natronlauge Kurve 2.

IR-Spektrum (Nujol), Fig. 8, Kurve 1.

Es liegt das Oxydationsprodukt LXXIII vor.

Oxydationsprodukt aus Veratridin

1,0 g Veratridin, gereinigt über umkristallisiertes Veratridinperchlorat,

(Smp. 258 ) wurde in der gleichen Weise wie das Cevadin mit einer Kiliani-

Lösung oxydiert. Das Oxydationsprodukt (wie das Veratridin selbst) war

amorph.

3,668 mg Subst. gaben 8, 896 mg C02 und 2, 204 mg HgOC36H45°10N Ber* C 66' 34 % H 6, 96 %

(C36H43OgN.H20) Gef. C 66,18 H 6,73 %

Die UV- und IR-Spektren waren demjenigen des Oxydationsproduktes

aus Cevadin sehr ähnlich.

- 79 -

Hydrierungsversuche mit dem Oxydationsprodukt des Cevadins

Die Hydrierungen wurden in der Hydrierungsapparatur nach N. C lau -

sen-Kaas & F. Lindborg 'ausgeführt.3

19, 53 mg Oxydationsprodukt aus Cevadin (LXXIH) wurden in 10 cm

Feinsprit mit 20 mg vorhydriertem Palladiumoxyd hydriert. Die gefundene

Wasserstoffaufnahme entsprach 1 Mol Wasserstoff. Das amorphe Hydrie¬

rungsprodukt, welches nach dem Eindampfen der vom Katalysator abfiltrierten

alkoholischen Lösung erhalten wurde, zeigte das gleiche UV-Absorptions¬

spektrum in Feinsprit und in 0,01-n alkoholischer Natronlauge wie das Aus¬

gangsmaterial.3

22,30 mg Substanz (LXXin) wurden in 10 cm Eisessig mit 23 mg vor¬

hydriertem Platinoxyd Katalysator hydriert. Die Wasserstoffaufnahme ent¬

sprach 2 Mol. Wasserstoff. Das ebenfalls amorphe Hydrierungsprodukt zeigte

im UV folgende Absorptionsmaxima: in Feinsprit 280 m u, (log £ = 3,14) und

in 0,01-n alkoholischer Natronlauge 296 m/iL (log 6=3, 67).

Methyläther (LXXIV)

135 mg des durch Gegenstromverteilung gereinigten Oxydationsproduk-3

tes wurden in 50 cm Methanol gelöst und mit frisch bereiteter überschüssiger

ätherischer Diazomethanlösung versetzt. Das Lösungsmittelgemisch wurde

im Vakuum abgesogen, und der Rückstand zweimal aus Aceton-Wasser um¬

kristallisiert. Die erhaltenen feinen gelblichen Nadeln schmolzen bei 222-

224 und zeigten keine Farbreaktion mit Eisen(in)-chlorid. Das Analysen¬

präparat wurde bei 160 im Hochvakuum 12 Std. getrocknet.

3, 648 mg Subst. gaben 9, 353 mg C02 und 2, 523 mg H„0

C„H.„07N Ber. C 70,06 H 7,66 OCH, 5,49%00 *

Gef. C69,97 H 7,74 00^5,35%o

[o<] = -3, 5° (c = 0, 57 in Chloroform)

UV-Spektrum in Feinsprit Fig. 7, Kurve 5.

IR-Spektrum (Nujol) Fig. 8, Kurve 3.

Es liegt die Verbindung LXXIV vor.

1) Acta ehem. scand. J^ 884 (1947).

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Isomerisierung des Oxydationsproduktes LXXIII mit verd. Natronlauge

Zu einer vorgewärmten Lösung von 1,1g Oxydationsprodukt CooH4jO„N(LXXffl) in 6 cm Methanol wurden aus einer Mikrobürette 1,15 cm^ 2-n Na¬

tronlauge zugefügt und das Reaktionsgemisch in reinem, sauerstoffreiem

Stickstoff 1/2 Std. in einem Bad von siedendem Methanol erhitzt. Nach dem

3Erkalten säuerte man mit 6 cm 5-proz. Essigsäure auf einen pH 6-7 an und

dampfte das Lösungsmittel im Vakuum ein. Der Rückstand wurde in Chloro¬

form aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Das Rohprodukt, welches nach

dem Abdestillieren des Chloroforms zurückblieb, kristallisierte man einmal

aus Aceton-Aether und zweimal aus Feinsprit um. Zur Analyse wurde im

Hochvakuum bei 140° getrocknet, Smp. 226-228°.

4, 220 mg Subst. gaben 10,717 mg COg und 2, 885 mg H,0

C32H4107N Ber. C 69, 67 H 7,49Gef. C 69, 30 H 7, 65

0*0D

= + 57° (c = 1,38 in Chloroform)

UV-Spektra in Feinsprit und in 0,01-n alkoholischer Natronlauge wa¬

ren mit denjenigen des Ausgangsmaterials identisch. IR-Spektrum (Nujol)

Fig. 8, Kurve 2.

Reduktion des Oxydationsproduktes LXXIH mit Lithiumaluminiumhydrid

o

Eine Lösung von 600 mg des Oxydationsproduktes (LXXIII) in 50 cm

Tetrahydrofuran (über Natrium und LiAlH, destilliert) wurde während 2 Std.

unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluss zu einer Suspension von 600 mg3

Lithiumaluminiumhydrid in 50 cm Tetrahydrofuran hinzugetropft, und das

Reaktionsgemisch 20 Std. unter Rückfluss gekocht. Hierauf wurde auf 0° ab-Q

gekühlt und das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid mit 20 cm Essig-

3ester zerstört. Nun wurde die Lösung mit 20 cm Wasser verdünnt, mit 2-n

3Schwefelsäure schwach angesäuert (pH 6), mit 20 cm kalt gesättigter wäs¬

seriger Seignette-Salzlösung versetzt und mit Aether ausgeschüttelt. Danach

wurde der wässerige Rückstand mit 15 proz. Ammoniak-lösung auf einen pH

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von 9-10 gebracht und zuerst mit Aether-Tetrahydrofuran (1:1) extrahiert,

und schliesslich mit Chloroform-Tetrahydrofuran (1:4) ausgeschüttelt. Alle

drei Auszüge wurden je zweimal mit wenig Wasser gewaschen. Aus dem

Aether-Tetrahydrofuran-Auszug erhielt man ein Rohprodukt (400 mg), das

aus Aceton-Aether in feinen farblosen Nadeln (60 mg) vom Smp. 248-250°

kristallisierte.

Zur Analyse gelangte ein zweimal aus Feinsprit umkristallisiertes und

im Hochvakuum zuerst bei 140 und dann bei 170-180° getrocknetes Präparat

vom Smp. 260-261°.

3, 596 mg Subst. gaben 9,013 mg C02 und 2, 668 mg H„0

3, 560 mg Subst. gaben 8, 930 mg COg und 2, 658 mg HgOC97H,Q0RN Ber. C 68,47 H 8, 30%

os* DGef. C 68,40; 68,46 H 8, 30; 8,35%

MD = + 19° (c = 0,896 in Chloroform-Feinsprit 2:1)

UV-Spektren Fig. 9 in Feinsprit, Kurve 1; in 0,01-n alkoholischer

Natronlauge, Kurve 2; in alkoholischer Salzsäure, Kurve 3.

IR-Spektrum (Nujol), Fig. 8, Kurve 4.

Es liegt das Reduktionsprodukt LXXVH vor.

Die Analysen wurden in der mikro-analytischen Abteilung des organisch¬

chemischen Laboratoriums der E. T. H. unter der Leitung von Herrn

W. Manser ausgeführt.

Die IR-Absorptions-spektren wurden von Herrn A. Hübscher und

Frl. E. Aeberli aufgenommen.

Die potentiometrischen Titrationen wurden von den Herren W. Simon

und E. Strasser ausgeführt.

Für diese wertvolle Mithilfe möchte ich auch an dieser Stelle meinen

besten Dank aussprechen.

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Zusammenfassung

1. In der vorliegenden Arbeit gelang es, die Konstitution eines von

Jacobs & Craig(l.c) aus dem Veratrum-Alkamin Cevin erhaltenen

niedermolekularen Abbauproduktes CgHj.ON aufzuklären. Durch Synthese

des Antipoden dieser Verbindung aus D-(+)-Citronellal wurde ein Beweis für

die angenommene Konstitution des Ringes F in Cevin und verwandten Alka-

minen geliefert. An Hand dieser Synthese konnte ferner die absolute Konfi¬

guration des Kohlenstoffatoms 25 abgeleitet werden. Es besitzt die L-Kon-

figuration; die Methylgruppe an C-25 sitzt in ß -Stellung am hexacyclischen

Kohlenstoff-Stickstoff-Gerüst.

2. Es wurden die Produkte des Hofmann'schen Abbaus von Cevin-Jod-

methylat untersucht und eine plausible Interpretation für den ungewöhnlichen

Verlauf dieser Reaktion gefunden.

3. Durch milde Oxydation des Ester-Alkaloids Cevadin und des Alka-

mins Cevagenin konnten Produkte erhalten werden, die wertvolle Auskunft

über die Konstitution der Ringe A, C und D in Cevadin, Cevagenin und ver¬

wandten Alkaloiden lieferten.

Lebenslauf

Ich wurde am 3. März 1920 in Bergen (Norwegen) geboren, wo ich auch

die Volks- und Mittelschule besuchte. Das Realgymnasium schloss ich mit

der Maturitätsprüfung im Frühjahr 1939 ab und ein Jahr später das Handels¬

gymnasium. Nach einem Jahr Laboratoriumspraxis begann ich meine Studien

an der Mathematisch-naturwissenschaftlichen Fakultät der Universität Oslo.

Nach Abschluss der obligatorischen Prüfungen in Philosophie und Mathematik

bestand ich im Frühjahr 1943 die erste Chemieprüfung. Infolge der Kriegs¬

ereignisse musste ich mein Studium in Norwegen unterbrechen. Im Herbst

1945 konnte ich meine Studien an der Chemieabteilung der Eidgenössischen

Technischen Hochschule in Zürich fortsetzen und im August 1948 erwarb ich

das Diplom als Ingenieur-Chemiker. Anschliessend arbeitete ich als Ingenieur-

Chemiker der Firma "N. V. De Bataafsche Petroleum Mij." (Royal Dutch /

SHELL) in den Forschungslaboratorien in Amsterdam und in den Raffinerien

auf Sumatra und Borneo (Indonesien), die ich nach erfülltem Vertrag im

Herbst 1952 wieder verliess, um mich weiter auszubilden. Seit Januar 1953

arbeitete ich an der vorliegenden Arbeit im organisch-chemischen Labora¬

torium von Herrn Prof. Dr. L. Ruzicka an der Eidgenössischen Technischen

Hochschule unter der Leitung der Herren Prof. Dr. V. Prelog und Privat¬

dozent Dr. O. Jeger.

Zürich, September 1955.