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C JACOMET
CHU Clermont Ferrand.
Immunotherapie et Infection à VIH
Conflits d’intérêt
Aucun en rapport avec le sujet traité
Les traitements antirétroviraux sont efficaces
• Contrôle de la réplication virale
– 90% des patients traités ont une charge virale plasmatique indétectable < 50 copies/ml
– U=U
• Restauration immunitaire
– Augmentation des CD4
• Amélioration du pronostic des patients indéniable
– Espérance de vie proche de celle de la population générale
Limite de détection
Suppression de la réplication virale
plasmatique
Virus c
ircula
nt
(pla
sm
a)
Temps
DEBUT STOP
HAART
Rebond à l’arrêtNiveaux élevés de charge virale
et de “turnover”
Mais ils ont des limites :
En cas d’arrêt du traitement :
Reprise de la réplication virale du fait de la persistance du VIH
Et certains patients présentent des échappements au traitement ARV du fait de
résistance cumuléesJeune femme née de mère séropositive
enceinte en 2016, puis 2018.
102
103
104
105
106
107
HIV
-1 R
NA (
cop/m
L)
AM
L d
iagnosi
s
AM
L r
ela
pse
HAART HAART
100
200
CD
4+
T-c
ells
(/
L)
HIV-1 RNA
CD4+ T cell count
-22
7
-4
+6
1
+1
08
+3
32
-20
6
-85
+1
59
+5
48
+3
91
300
days
100%
chim
erism
+4
16
400
+9
38
500
600
HIV DNA env
HIV DNA LTR
800
Il existe toutefois un
cas de guérison du
VIH
Viral lo
ad
ART
1 2 30
2-4 weeksBoston A
3 months
Boston B
8 months
Mississippi child
28 months
Timothy
Brown
6 7
Visconti, French Teenager
Limit of detection
Hütter et al. N Engl J Med 2009; Persaud et al. N Engl J Med 2013; Luzuriaga et al. N Engl J Med 2015; Henrich
et al. Ann Intern Med 2014; Saez-Cirion et al. Plos Path 2013; Saez-Crion et al., IAS 2015, Vancouver 2015;.
years
Et quelques cas de rémission à l’arrêt du traitement ARV
Rôle de l’immunothérapie ?
• Traitement des patients en échec
– Ig G anti CD4 (AC IgG4 qui se lie au CD4 et modifie sa
conformation, empêchant l’entrée du VIH dans la cellule)
• Essai de phase 3 : ibalizumab
• Guérison ou « cure » du VIH
– Anti PD1 :
• Données chez les PVVIH atteintes de cancer du poumon: nivolumab
• Données en terme de restauration des fonctions immunitaires épuisées
• Données sur le réservoir viral
Phase 3 Study of Ibalizumab for Multidrug-Resistant HIV-1Brinda Emu, M.D., N Engl J Med 2018
ARV VIH 4.5 log
CD4médian = 73/mm3
93% R NUC
93% R NNUC
90% R IP
68% R INI
87% R anti CCR5
24% R IF
Résultats
L’ibalizumab semble donc être une molécule d’intérêt en cas d’impasse thérapeutique.
Rôle de l’immunothérapie ?
• Traitement des patients en échec
– Ig G anti CD4 (AC IgG4 qui se lie au CD4 et modifie sa
conformation, empêchant l’entrée du VIH dans la cellule)
• Essai de phase 3 : ibalizumab
• Guérison ou « cure » du VIH
– Anti PD1 :
• Données chez les PVVIH atteintes de cancer du poumon: nivolumab
• Données en terme de restauration des fonctions immunitaires épuisées
• Données sur le réservoir viral
1. Données chez les PVVIH atteints de cancers
• Première cause de mortalité des PVVIH sous ARV
– Morlat AIDs 2014, Hessol AIDS 2015, Silverberg Ann In Med 2015
• Cancer bronchopulmonaire non à petites cellules (CBPNPC)
– Cancer non lié au SIDA le plus fréquent, lié au tabagisme++°
– De gravité supérieure à celle des sujets immunocompétents : chimiothérapie peu efficace et toxique ( interactions médicamenteuses)
• Données d’efficacité et de tolérance des anti -ICP
– Absentes car exclues des essais cliniques
– Mais données de tolérance chez les 1ers patients
2. Données concernant la restauration des
fonctions immunitaires épuisées
Wherry Nat Imm 2011
Dans l’infection VIH , la persistence de l’expression des antigènes conduit à l’épuisement cellules T:• Perte progressive de
fonction• Et expression de
multiples facteursinhibiteurs dont PD-1
Le traitement ARV ne réverse pas complètement ce processus
Le traitement in vitro des cellules T anti-VIH
par anti-PD1 restaure leur nombre et leurs fonctions
Trautmann et al 2006
(même effet que sur cellules T anti-tumorales)
Restauration transitoire des cellules T anti-VIH chez un
patient VIH+ traité par anti-PD1 pour cancer (Patient N°1)
(G. Le Garff et al., AIDS 2017)
3. Données sur le réservoir viralC
on
trib
utio
n to
th
e p
oo
l o
f H
IV
infe
cte
d c
ells
CD4+ CD8+ DN Monocytes0
25
50
75
100
0
20
40
60
80
100
TN TTDTCMCD45RACCR7CD27
+++
+--
-++
TTM TEM--+
---
Co
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n(%
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th
e H
IV r
eserv
oir
siz
e
Lymphocytes T CD4+:
> 95% du reservoir
Contribution des differentes
sous-populations de CD4 :
- Cellules centrales mémoires ( 30-70%)
- Cellules transitionneles mémoires ( 20-50%)
Blocage de checkpoints immunitaires
Blocage PD-L1 chez des Macaques Rhesus infectés par SIVmac251et contrôlés par ARVs
PD-L1
blockade
Start
ARV
BMS-936559 (8)
Isotype control (5)
5 X 10mg/kg
6 weeks
ARV
TI
Viral load
rebound off ARV
Study design:
SIV
Infection
2 weeks
Blocage de checkpoints immunitaires
TI: treatment
interruption.
• Anti-PD-L1 réduit le rebond virémique
• Un sous groupe de répondeurs a une réduction plus importante
Geometric mean viral loads
0 50 100
150
2
3
4
5
6 559: all
Isotype
Days post-ARV release
Vir
al lo
ad
(R
NA
co
pie
s/m
l)S
IV R
NA
lo
g10
co
pie
s/m
L
Days Post-ARV interruption
SIV
RN
A l
og
10
co
pie
s/m
L
Diminution drastique des Réservoirs viraux
et restauration des cellules T anti-VIH sous anti-PD1
d’un patient VIH+ avec Cancer (Guihot et al. Ann Oncol. 2017)
ICP : Stratégie du “Shock and Kill”
HIV DNAHIV US RNA
HIV proteins
HIV virions
Latent infection
“shock”
Cell death
“kill”
“reduce and control”
“shock (tickle) and kill”
1) Cibler les réservoirs de VIH des cellules T CD4+PD1+?- latents (R Fromentin et al. 2016)- productifs (A Corneau al. 2018, unpublished)2) et purger les réservoirs :- En réactivant le virus avec les ICP + efficaces que anti-LRA (HDAC inhibiteurs, IL-7…)- En restaurant les cellules tueuses anti-VIH pour détruire cellules T CD4+ productrices
En cours: ACTG 5326
blocage de checkpoints immunitaires
•Safety, Pharmacokinetics and Immunotherapeutic Activity of an Anti-PD-L1 Antibody (BMS-936559) in HIV-1 Infected participants on Suppressive cART:
•A Phase 1, Double-Blind, Placebo-Controlled,
•Ascending Single Dose Study
Protocol Chair: Joe Eron
Co-Chairs: John Mellors and Cindy Gay
En France
• Mise en place d’un Centre National de référence Inca des Cancers liés au VIH : CANCERVIH:
– Coordination Pr JP Spano, Pitié-Salpétrière, Paris, France;
– Discute tous les nouveaux cas de PVVIH avec cancers
– Antenne à Clermont-Ferrand ( JO Bay C Jacomet)
• Et Mise en place de la cohorte ANRS CO24 ONCOVIHAC – cohorte type observatoire multicentrique de personnes
vivant avec le VIH (PVVIH) ayant un cancer traité par des anticorps inhibiteurs des checkpoints immunitaires