Research on Medicine Original Article

The Quarterly journal of School of Medicine, Shahid Beheshti University of Medical Sciences Vol.41; No.4; 2018

Research in Medicine 2018; Vol.41; No.4; 492-703

IgG4 characteristics and IgG4 related diseases

Roya Yousefi, Davar Amani*

Department of Medical Immunology, School of Medicine, Shahid Beheshti University of Medical Sciences, Tehran, Iran.

(Received: 2017/05/01 Accept: 2017/07/15)

Abstract Background: In the serum of healthy people, IgG4 has the lowest concentration among the different subclasses of IgG.

Elevation of serum IgG4 in response to chronic antigenic stimulation and inflammation has been reported. Inflammation,

histopathologic lesions, and systemic organ involvement have been reported in the IgG4-related disease (IgG4-RD). In

this article, we review IgG4 unique features and its role in the immunopathogenesis of IgG4RD, a new class of human

disease. In this article, we emphasize on the potential role of IgG4 for the treatment in tumor immunity.

Materials and Methods: We systematically searched the Pub Med, Google Scholar, Scopus and Science Direct databases

with IgG4, IgG4 related disease and IgG4-RD keywords .Finally, Seventy-four English-language articles reporting IgG4

and IgG4 RD were included.

Conclusion: IgG4-RD is classified as rare diseases and to date, the exact prevalence of it has not been reported. In recent

years the disease features have been described, but a long way is ahead of scientists to understand of IgG4RD

mechanisms. The role of humoral (antibody) immune response against tumor antigens is the main interest of scientists.

Histological studies in some tumors such as melanoma show the presence of anti-tumor antibodies within inflammatory

tumor lesions. Unique biological property of IgG4, such as the ability to switch Fab arms, results in inhibition of immune

complex formation and ineffective antibody dependent cell killing. IgG4 as blocking antibody has a protective role in

allergy by inhibiting the release of mast cells granules. Also in malignant melanoma, IgG4 suppresses antitumor immune

response via inhibition of IgG1 binding to tumor cells. These findings emphasize that new investigations are necessary

for understanding the importance of IgG4 in health and diseases.

Keywords: IgG4, IgG4 related disease, IgG4-RD

*Corresponding author: Davar Amani

Email: amanid@sbmu.ac.ir

Dow

nloa

ded

from

pej

ouhe

sh.s

bmu.

ac.ir

at 3

:14

+04

30 o

n S

unda

y S

epte

mbe

r 6t

h 20

20

شتی ردمانی شهید گاه علوم زپشکی و خدمات بهدا 903ات 431، صفحات 4931، 1، شماره 14دوره بهشتی فصلنامه علمی ژپوهشی دانشکده زپشکی دانش

مقاله ژپوهشی زپشکی رد ژپوهش

Research in Medicine 2018; Vol.41; No.4; 494-703

IgG4و بیماری های مرتبط با IgG4ویژگی ها

* رویا یوسفی، داور امانی

ایران تهران، بهشتی، شهید پزشکی علوم دانشگاه پزشکی، دانشکده ،پزشکی ایمونولوژی گروه

02/22/1931تاریخ پذیرش مقاله: 11/20/1931ریافت مقاله: تاریخ د

:چكیده

در پاسررخ به IgG4افزایش سرر س سرررمی کمترین مقدار را دارد.IgG4 در سرررم اننرران سررال ، IgG در بین زیر کلاس های مختلف ساااب و و هد و می تواند اندام شده بافتییک ژموجب التهاب و ایجاد ضایعات پاتولو IgG4ط با تحریکات آنتی ژنیک مزمن و التهاب گزارش شده است . بیماری های مرتب

اننرانی و آشنایی کلی با گروه جدیدی از بیماری IgG4مروری ، بررسری ویگگی های منحررر به فرد های مختلفی را درگیر کند. هدف از نگارش این مقاله .شددر ایمنی تومور تاکید خواهد IgG4است. در این مقاله بر پتاننیل درمانی IgG4-Related Diseases (IgG4-RD)های ایمونولوژیک یعنی

به جنتجو در IgG4-RDو IgG4، بیماری های مرتبط با IgG4نگارش این مقاله مروری ما با استفاده واژه گان کلیدی جهت مواد و روش بررسای مقاله انگلینی زبان که در آنها واژگان کلیدی 42پرداختی . در پایان Science Direct و Pub Med, Google Scholar, Scopusپایگاه های اطلاعاتی

.مورد نظر بکار رفته بود انتخاب شدنددر چند سال گذشته فرایندهای است. جزء بیماری های نادر طبقه بندی می شود و تا به امروز میزان شیوع دقیق آن گزارش نشده IgG4-RD گیری نتیجو

تی بادی ل ) آنن بیماری ها توضیس داده شده اند ، اما تا شناخت کامل این بیماری ها راه طولانی پیش روی دانشمندان است. چندینت که نقش ایمنی هوموراایرخی تومور ها همچون ها( در پاسررخ علیه آنتی ژن های توموری مورد توجه دانشررمندان جهان قرار گرفته اسررت . شررواهد پاتولوژیکی که از نمونه های بافت ب

با خواص بیولوژیکی منحرر به فرد خود، IgG4 ملانوما به دسرت آمده ، نشران دهنده ی ضرایعات التهابی همراه با ر رور آنتی بادی های ضرد تومور است. می شرررود. (ADCC)نتی بادیهمچون توانایی تعویض بازو ها، باعث محدودیت در ایجاد کمپلکس ایمنی و عملکرد ناکارآمد در کشرررندگی به واسررر ه ی آ

IgG4 به عنوان یک آنتی بادی مندود کننده (Blocking antibody) .نقش محافظتی خود در آلرژی را با مهار رهایی گرانول منت سل ها ایفا می کندنشان به سرلول های توموری( IgG1ال نقش مخرب خود را با مهار پاسرخ ایمنی ضرد تومور )با جلوگیری از اترر ، همچنین این آنتی بادی در ملانوما بدخی

. را برای ما روشن می سازد IgG4این یافته ها اهمیت و ضرورت درک بیشتر عملکرد دهدمی

* IgG4 ،RD-IgG4، بیماری های مرتبط با IgG4 واژگان کلیدی

داور امانی: نویسنده مسئول *

amanid@sbmu.ac.ir :پست الكترونیک

Dow

nloa

ded

from

pej

ouhe

sh.s

bmu.

ac.ir

at 3

:14

+04

30 o

n S

unda

y S

epte

mbe

r 6t

h 20

20

IgG4/ 031و بیماری های مرتبط با IgG4ویگگی ها

903ات 431، صفحات 4931 ،1، شماره 14دوره ژپوهش رد زپشکی

Abbreviations:

Ig Immunoglobulin

CDC Complement Dependent Cytotoxicity

ADCP Antibody-Dependent Cellular

Phagocytosis

ADCC Antibody-Dependent Cellular

Cytotoxicity

CSR Class Switch Recombination

Fab Fragment Antigen Binding

Fc Fragment Crystalizable

FcRn neonatal Fc Receptor

FcγR Fcγ Receptor

FAE Fab-Arm Exchange

CH Constant Domain

AIP Autoimmune Pancreatitis

RI IgG4-responder index

Treg T- regulatory

AID Activation-Induced Cytidine Deaminase

IL Interleukin

VEGF Vascular Endothelial Growth Factor

IgG4-RD IgG4- Related Disease

م دمو آنتی بادی ها نقش اصلی را در پاسخ ایمنی همورال برعهده دارند . این

علیه عفونت ها و سموم دارند .آنتی مولکول ها نقش مهمی در پاسخ ثانویه کلاس اصلی از 5بادی ها دارای کلاس های مختلفی هنتند که در اننان

بیشترین مقدار را در سرم دارا است. IgGآنها وجود دارد، که از میان آنها ایمونوگلوبولین ها گلیکوپروتئین های هتروتترامری هنتند که دو زنجیره

درصد از آنتی بادی های در 45. ردود (1)رند سنگین و دو زنجیره سبک دازیر کلاس 2تشکیل می دهد. این ایمونوگلوبولین دارای IgGگردش خون را

آنها انجام اساس فراوانی و زمان کشف است که ترتیب نام گذاری آنها بر IgG3درصد، 90در ردود IgG2 درصد، 11در ردود IgG1شده است،

دهند سرم را تشکیل میIgG درصد از 9ردود IgG4و ،درصد 2ردود چهارمین زیر کلاس از خانواده به عنوان IgG4 .(0)( 1)شکل و جدول IgGانواع اگر چه .(9)کشف گردید 1312در سال G های ایمونوگلوبولین

دارای کلاس زیر هر دارند، اما آمینه اسید توالیشباهت ٪32بیش از فردی در اترال به آنتی ژن، تشکیل کمپلکس ایمنی، به منحرر مشخرات

فعال سازی کمپلمان، فعال سازی سلول های اجرایی، نیمه عمر و عبور از .(2)جفت دارند

ماری ها با عنوان بیماری های مرتبط بادر چند سال گذشته دسته ای از بی

IgG4 یاIgG4-Related Disease ((IgG4-RD (5)معرفی شده اند .هنوز به طور کامل مشخص نینت. این بیماری ها اپیدمیولوژی واقعی

پیشرفت هایی در شناسایی فرایندهای ایمونولوژیکی این بیماری ها زمینه ساز با التهاب غنی ،IgG4-RD گردیده است، آن ها شناخت بهتر پاتوفیزولوژی

و ایجاد فیبروز بافتی شناخته می در اطراف ارگان درگیر IgG4 آنتی بادی از با کنب شوند، اما تا به امروز به درک درستی از این بیماری نرسیده ای .

آگاهی بیشتر از این بیماری در آینده می توان از آسیب های شدید اندام ها، فیبروز بافتی و رتی مرگ ناشی از آن جلوگیری کرد.

IgG4است که افزایش تولید در مقالات مختلف به طور مکرر پیشنهاد شده یک از آن که یک عامل پدیده آورنده بیماری باشد، بیش IgG4-RDدر

در IgG4. با این رال، آنتی بادی های (2)مشخره از این بیماری ها است . (1)دارند قشبرخی از واسکولیت ها و ترومبوتیک ترومبوسیتوپنی پورپورا ن

در بیماری زایی IgG4بنابراین هنوز نمی توان نقش آفرینی آنتی بادی های

IgG4-RDرا کاملا بی اثر داننت.

مواد و روشها ، IgG4واژه گان کلیدی از نگارش این مقاله مروری ما با استفاده جهت

به جنتجو در پایگاه های IgG4-RDو IgG4بیماری های مرتبط با Scienceو Pub Med ،Google Scholar ، Scopus اطلاعاتی

Direct . ز میان مقالات بنیار به دست آمده با توجه به محتوی، اپرداختیمقاله انگلینی زبان که در آنها 42در پایان کیفیت، نویننده و اعتبار مجله،

واژگان کلیدی مورد نظر بکار رفته بود انتخاب شدند. مقالات انتخاب شده در ی اسه گروه تقنی بندی شدند. گروه اول مقالاتی که به ساختار و ویگگی ه

IgG4 پرداخته بودند.گروه دوم مقالاتی که ویگگی ها و پاتوژنز بیماری هایرا مورد بحث قرار داده بودند و گروه سوم مقالاتی که نقش IgG4مرتبط با

.را در تومور هدف بررسی آنها بود IgG4و کاربردهای درمانی

IgG4ویژگی هایی

ساختار 35بیش از IgGلاس های مختلف اگر چه نواری ثابت زنجیره سنگین زیر ک

IgG4 درصد تشابه توالی دارند، اما ساختار و عملکرد آنها با ه متفاوتند. (4)دارد CH2و CH3ساختار منحرر به فردی در ناریه لولا و دامین های

.

Dow

nloa

ded

from

pej

ouhe

sh.s

bmu.

ac.ir

at 3

:14

+04

30 o

n S

unda

y S

epte

mbe

r 6t

h 20

20

و همکاران رویا یوسفی/ 034

903ات 431، صفحات 4931 ،1، شماره 14دوره ژپوهش رد زپشکی

CPPCبه صورت 003-001در موقعیت IgG1توالی اسید آمینه ناریه لولا لفید بین واست و پیوند دی س (سینتئین-پرولین-پرولین–)سینتئین Cys226 وCys229 برقرار می شود، اما توالی اسید آمینه IgG4ر د-سیترولین-پرولین-)سینتئین CPSCبه صورت 003- 001موقعیت

علاوه بر یک پیوند دی سولفید بین زنجیره ای، IgG4 .(8)سینتئین( است . (3)( 9و0)اشکال ل زنجیره ای ه داردپیوند دی سولفید داخ

است در نتیجه IgGتر از سایر زیر کلاس های کوتاه IgG4از آنجاکه لولا در IgG4 و توانایی کمتری در تولید (12)دارای انع اف پذیری کمتری بوده

و فعال C1qکمپلکس ایمنی دارد، لذا این ملکول قادر به اترال به جزء IgG4در Cγ2دامین . (11) کردن کمپلمان از منیر کلاسیک نینتدارای یک پرولین می باشد که 903ساختارمحافظت شده دارد و در موقعیت

میل اترالی IgG4. (0) در بین سایر زیر کلاس ها منحرر به فرد استدارد و در FcγRI (CD64)( به جز FcγR) FCضعیفی به گیرنده های

IgG1نتیجه در فعال کردن سلول های ایمنی و ایجاد پاسخ موثر ضعیف تر از . (10) عمل می کند

به عنوان یک آنتی بادی ضد التهاب یاد می شود و IgG4به طور کلی از ، توانایی ک آن در اترال به (19)این ویگگی به دلیل تک ظرفیتی بودن

C1q (12) ه های و عدم فعال سازی گیرندFcγR با میل اترالی پایین ( .(15) ( استCD32و CD16نظیر

Fabفرایند تعویض بازوهای -Fabوجود دارد که به آن IgG4ویگگی منحرر به فرد و جالب توجه ای در

Arm Exchange یا(FAE )در بدن موجود طی این فرایند که ،می گویند

.IgGمختلف خانواده مقاینه چند ویگگی کلی زیر کلاس های. 1جدول

آنتی بادی

ویژگی

IgG1 IgG2 IgG3

IgG4

641 641 671 641 (KDa) وزن مولکولی

61 11 61 61 تعداد اسید آمینه در ناحیه لولا

1 66 4 1 پیوندهای دی سولفید بین زنجیره ای

89/1 9/3 16/1 11/1 (g/Lمیزان سرمی در فرد بزرگسال )

167 16 16 16 نیمه عمر )روز(

+++ ++++∽++ ++ ++++ عبور از جفت

_ +++ + ++ C1qفعال سازی کمپلمان با اتصال به

بخش عملکردی آنتی بادی FCاند. Fcیک و Fab در ساختار شباهت دارند و دارای دو IgGبه طور کلی چهار زیر کلاس .Gزیر کلاس های ایمونوگلوبولین .1 شکلتفاوت این چهار زیر درصد شباهت در توالی اسید آمینه ای است. 35ها دارای بیش از به آنتی ژن مترل می شود . ناریه ثابت زیر کلاس تغیر، از طریق ناریه م Fabو

.کلاس در طول آنها و توالی ناریه لولا می باشد که عملکرد و کارایی آنها را متمایز می نماید

Dow

nloa

ded

from

pej

ouhe

sh.s

bmu.

ac.ir

at 3

:14

+04

30 o

n S

unda

y S

epte

mbe

r 6t

h 20

20

IgG4/ 038و بیماری های مرتبط با IgG4ویگگی ها

903ات 431، صفحات 4931 ،1، شماره 14دوره ژپوهش رد زپشکی

دیگر IgG4با نیمی از اننانی IgG4نیمی از ( رخ می دهد in vivo) زندهایت یک آنتی بادی با دو جایگاه کنند و در نه یک بازوی خود را تعویض می

اترال متفاوت به وجود می آید که به آن آنتی بادی نامتقارن گفته می شود که موجب ایجاد ستا دو ویگگی دارای اننان IgG4ملکول (.2شکل )

FAE ی اتوالی اسید آمینه ناریه لولا که دار (1عبارتند از: که می شود آن در( تقابل اسید آمینه 0و است (CPSC)سینتئین_سرین_پرولین_سینتئین

که موجب CH3-CH3های امیندر د 223های لیزین و آرژنین در موقعیت می شود موجب FAE .(11)( می شود Cγ3-Cγ3ت عیف اترال آنها )

به یک مولکول دینامیک تبدیل شود و دو ظرفیتی بودن آن باعث IgG4تافعال کردن کمپلمان کمتر از می شود که عملکرد موثر آن در پاسخ ایمنی و

.سایر آنتی بادی ها باشد

ها IgGبو سایر IgG4اتصال ها به IgGسایر FCخود به FCناریه به واس ه ی IgG4مولکول نشان Fc-IgG4. ساختار کرینتالی (14)مترل می شود IgG1خروص

خود (CH3و CH2)دامین های FCمی دهد که این مولکول از ناریه توالی اسید آمینه ای دخیل (.5استفاده می کند )شکل FC -FCارتباطبرای

به FCدر این ارتباط مولکولی، همان توالی هایی است که برای اترال (FcRn) neonatal Fcreceptor فاکتور روماتوئید، پروتئین ،A

و ویروس هرپس سیمپلکس تیپ Gاستافیلوکوک، پروتئین استرپتوکوکی 1(HSV-1) (18) استفاده می شوند.

به وسیله IgG4نشان می دهد که تجمع IgG4-FCساختار کرینتالی . پگوهشگرانی که از آنتی بادی های (13) رخ می دهد FC-FCاترالات

IgG4مونوکلونال برای اهداف درمانی استفاده می کردند، نشان دادند که .(02) ( داردAggregationتمایل بیشتری به تجمع ) IgG1ننبت به

علاوه بر تمایل به اترال IgG4ملکول FCمشاهده گردیده است که بخش و FCطریق )از IgG1به زنجیره سنگین ترال قادر به ا ،IgG4به سایر

و یک IgG4بین FC-FCتعامل . محققین دیگر،(01)است ( Fab نهIgG4 تغییر شکل ف ایی یافته و همچنین با یکIgG1 بی ررکت شده

. این پگوهشگران این فرضیه را م رح (14) در فاز جامد را گزارش کرده اند( عمل کند scavenger)به عنوان یک روبنده IgG4که ممکن است ندکرد

اشتباه و یا تجمع آنها (folding)از تا خوردگی IgGو با اترال به ق عات .(01) جلوگیری کند

IgG4 بو عنوان عامل ضد آلرژی IgG4 که توانایی محدودی در تبه عنوان یک آنتی بادی ضد التهابی اس

موجب ت عیف پاسخ آلرژیک IgG4ایجاد پاسخ ایمنی موثر دارد، علاوه بر این مکانین اصلی که این آنتی بادی موجب مهار ازدیاد رناسیت دومی شود. اختراصی علیه آلرژن که به IgG4تولید (1می شود، شامل IgE با واس ه

شود. در می آلگن به IgEمانع اترال ی بلوکه کننده،عنوان یک آنتی بادمیل اترالی و اختراصیت بیشتری برای IgG4، ملکول IgEمقاینه با blocking-type) بلوکه کننده IgG4تولید Treg. سلول (00)آلرژن دارد

IgG4) 0 .(09) می کند ور منتقی القا را به ط) IgG4 سیگنالینگ می تواندFcεRI این که را تنظی و فعال شدن سلول های اجرایی را مهار می کند

FcγRIIbاترال به رسپتور با a)دهد کار را با دو مکانیزم ارتمالی انجام میعملکرد مهاری دارد، FcεRIبر سیگنالینگ که یک رسپتور مهاری بوده و

(b یا با اترال به خود وIgE (02) (.1)شکل با میل ترکیبی بالا علیه آلرژن G4ایمونوگلوبولین in-vitroدر همچنین تواننته دگرانولیشن بازوفیل ها ی فعال شده را مهار (Phlp-7)گرده علف

در گردش خون بیماران آتوپیک که با آلرژن ایمونوتراپی از طرف دیگر کند،ها، می توانند به صورت اختراصی آلرژن IgG4شده اند، فقط گروه اندکی از

در م العه ای دیگر که بر روی آلرژی بادام زمینی .(05) را شناسایی کنندمل در آنها تح خوراکیام شد، نشان دادند در بیمارانی که با ایمونوتراپی انج

اختراصی بادام زمینی موجود در سرم، فعال شدن بازوفیل IgG4ایجاد شده، .(01) مهار می کند IgEو FCεRو منت سل را از طریق اننداد

توالی . IgG4و IgG1آمینه در ناریه لولا ی توالی اسید مقاینه .0 شکل IgG4و IgG1زیر کلاس های 003-001اسید آمینه ناریه لولا موقعیت

پیوند دی سولفید IgG4. درCPSCوتوالی CPPCبه ترتیب عبارتند از

.برقرار می شود Cys229و Cys226ما بین اسید آمینه

IgGسایر زیر کلاس های در ناریه لولا با IgG4ساختار 9 شکلمتفاوت است. علاوه بر دو پیوند دی سولفید بین زنجیره ای، دو پیوند

تقابل لیزین و آرژنین در دی سولفید داخل زنجیره ای ه وجود دارد.یکی از علل به وجود آمدن ویگگی ،CH3-CH3دومین 223موقعیت

FAE درIgG4 می باشد.

Dow

nloa

ded

from

pej

ouhe

sh.s

bmu.

ac.ir

at 3

:14

+04

30 o

n S

unda

y S

epte

mbe

r 6t

h 20

20

و همکاران رویا یوسفی/ 033

903ات 431، صفحات 4931 ،1، شماره 14دوره ژپوهش رد زپشکی

می تواند در مقابل آنتی ژن خاصی که سرمدر IgG4همچنین غلظت بالای من سینت ایمنی با آن مواجه است ایجاد تحمل کند. برای مثال به صورت مز

در زنبوردارانی که به طور پیوسته با نیش زنبور آزرده می شوند، افزایش س س .(04) ضد زهر زنبور، با کاهش علائ آلرژی همراه است IgG4سرمی

IgG4 (IgG4-Related Disease)بیماری های مرتبط با

IgG4-RD بیماری ایجاده شده توسط سینت ایمنی است که طی آنارگان های درگیر توسط سینت ایمنی دچار التهاب شدید و در نهایت فیبروز

.(08)می گردند و تظاهرات هینتوپاتولوژیک و بدخی از خود نشان می دهند و با ضایعات التهابی آماس دار و تومور "تحت راد"فرم کلاسیک بیماری

ه همچنین پیش رونده و راجعه ( همراه می باشد کpseudotumor)مانند هامانو وهمکارانش افزایش مقدار فراوانی پلاسماسل 0221در سال .(03)است

+IgG4 ،ر د را در نمونه ی بافتی ارگان های درگیر این بیماری گزارش دادند سرم نیز افزایش پیدا می کند. IgG4از بیماران بنیاری

تمیزان فیبروز، از معیارهای مه پاسخ به درمان با داروهای سرکوب گر سینبه IgG4ایمنی مثل گلوکوکورتیکواستروئید ها است. بیماری های مرتبط با

طور کلی در مررله التهابی )مرارل اول بیماری( به کورتیکواستروئید ها به خوبی پاسخ می دهند، اما موارد عود یا مقاوم به درمان نیز گزارش شده است

(92) .

علت بیماری کلی یک تئوری به صورت ناشناخته مانده است، علت دقیق بیماری تا کنون

آنتی ژن یک ارتمالا که می کند توصیف گونه این شکل گیری بیماری را نو فعال کرد IgG4به تولید B تحریک سلول ارگان درگیر موجب در س س تولید موجب اجرایی به سلول T تمایز این سلول می شود. Tسلول

می گردد که در TGF-βیک سری سایتوکاین های پروفیبروتیک همچون ( Storiformایجاد فیبروز بافتی به شکل چرخ ارابه ای ) منجر به نهایت پاسخ دیده می شود. به وفور ها IgG4-RDاین شکل از فیبروز در ، می شودآنتی بادی که یک "Rituximab"به داروی سریع بیماران درمانی

و کاهش علائ است ( Bسلول )مارکر اصلی رده CD20علیه مونوکلونال در بیمار زایی Bدخالت سلول فرضیه تقویت باعثبالینی بیماری

IgG4RD (99–91)شده است. این که آیا این آنتی ژن ها و بیماری های اختراصی شناسایی آنتی ژن

اختراصی درگیر در Tررسی رده سلول های ب ، هنتند یا میکروبی خودی ، T سلول های یا عدم وجود تعادل در جمعیت های بررسی وجود ، بیماریان در کمپلم ونقش ایمنی ذاتی در پاتوژنز یا کنترل بیماری، IgG4عملکرد

-IgG4همه و همه قدم های بعدی برای روشن شدن پاتوژنز روند بیماری

RD خواهد بود. اختراصی IgG4ر ور آنتی بادی هایی از زیر کلاس یافته ها در تایید این

گزارش شده است در این بیماری و غیر اختراصی آنتی ژن های خودی به IgG4-RDدر مورد 0214. ه چنین در مقاله معتبری که در سال (92)

، سلولدرگیر در پاتوژنز این بیماری T سلول های ماهیت استچاپ رسیده این سلول ها ه ه است. معرفی شدCD4 (cytotoxic )+کشنده Tهای ن های پرو فیبروتیک همچوترشس سایتو کاین توان ه و کشند گی توان

TGF-β ،IL-1 وIFN-γ (95)هنتند را دارا.

درمان رایجدر بنیاری از بیماران پس از درمان با گلوکوکورتیکوئیدها غلظت سرمی

IgG4 به طور قابل ملارظه کاهش می یابد. در صورتیکه در یک م العه که ،درصد( پس از درمان، غلظت 19) نفر آنها 115بیمار انجام شد در 180بر روی

دیگر تعویض کند. IgG4یکی از بازوهای خود را با یک این توانایی دارد که، IgG4فقط IgGدر بین زیر کلاس های . Fab (FAE)پدیده تعویض بازوهای .2 شکلکه شامل فقط یک زنجیره ی سنگین و یک زنجیر ه ی سبک IgG4است به نحوی که نرف مولکول IgG4مکانین انجام آن شامل جداشدن دو زنجیره ی سنگین

.ک آنتی بادی با دو اختراصیت متفاوت ایجاد می کنددیگر مترل شده و ی IgG4است به نیمی از یک

خود FCناریه اس ه یبه و IgG4. مولکول FC-FCارتباط .5 شکلمترل می شود. ساختار IgG1ها به خروص IgGدیگر FCبه

)با FCنشان می دهد که این مولکول از ناریه FC-IgG4کرینتالی

.استفاده می کند FC-FCخود برای ارتباط (CH3و CH2دامین های

Dow

nloa

ded

from

pej

ouhe

sh.s

bmu.

ac.ir

at 3

:14

+04

30 o

n S

unda

y S

epte

mbe

r 6t

h 20

20

IgG4/ 922و بیماری های مرتبط با IgG4ویگگی ها

903ات 431، صفحات 4931 ،1، شماره 14دوره ژپوهش رد زپشکی

IgG4 شت. یافته ی جالب دیگر این م العه این سرم به رد طبیعی باز نگآنها IgG4در صد از بیماران با وجود اینکه غلظت 12بود که عود بیماری در

داده های محدودی ه .(91) نیز مشاهده گردید به طور پیوسته طبیعی بود، روماتین ضد وجود دارد که استفاده از داروهای بالینی پگوهش های در

در Mycophenolate و Azathioprine ،Methotrexateهمچون بادی آنتیباشد، همچنین از آنجا که موثر می تواند فرم کلاسیک بیماری

IgG4 استفاده از آنتی بادی مونو ، ط ایمنی هومورال استتولید شده توستواند ایده مناسبی باشد می B سلول های برای رذف rituximabکلونال

.(94)و علائ بیماری را کاهش می دهد بوده که در برخی بیماران موثر .فاز پیشرونده بیماری در بنیاری از بیماران مشاهده شده استعود های مکرر

اینکه در این موارد چه داروهایی با چه دوزهایی باید استفاده شود و اینکه آیا همچون درمان همزمان (multi drug therapy)درمان چند دارویی

که ست ا یاز موارد موثر است یا خیر، کورتیکو استروئید و ریتوکنیمب و...همچنین هیچ گونه راهنمای .روشن خواهد شد آینده پگوهش های با

استفاده جامع و پذیرفته شده ای در مورد دوز و دفعات تزریق و سایر ویگگی های درمان با ریتوکنیمب در این بیماری ارائه نشده است.

IgG4 اریخچو کشف بیماری های مرتبط با ت، زمانی که تشخیص بیماری ها با آسیب شناسی بافتی رایج شد، 13در قرن

یا Morbus Ormondدانشمندانی که بر روی سندرم هایی مانند Küttner’s tumor ،ترورشان بر این بود که بیماری م العه می کردند

ایمنخود پانکراتیت ، نوعی . کمی بعد (98) های نادری را تشخیص داده اندبه 1335 این بیماری در .که به استروئید پاسخ مثبت می داد، شناخته شد AIP Autoimmune)عنوان پانکراتیت خود ایمن نوع یک )

Pancreatitis -Type 1 (93) نام گذاری شد.

IgG4دانمشند ژاپنی و همکارانش افزایش س س Hamano 0221درسال یک بیماری AIPرا گزارش کردند. از آن پس AIPسرم در بیماران مبتلا به

.(22) شناخته شدارگان یک با درگیری IgG4مرتبط با

در واقع تظاهرات بیماری نینت ها کشف جدیدی IgG4-RD شناسایی ا را یک بیماری محدودشمندان آنهنبا درگیری تک ارگانی باعث می شد داو یمار ب ، نام نام بیماری ها نام کاشف شونده به یک ارگان در نظر بگیرند و

-Retro-Peritoneal با شناسایی بیماری در ادامه .یا ارگان درگیر باشد

Fibrosis (RPF) یاOrmond's disease ،که در آن گنترش فیبروز (21) لیه ها و مجرای کلیوی رخ می دهددر ناریه خلفی بدن همچون ک

در .(20)به رسمیت شناخته شد IgG4-RD توسط چند ارگاندرگیری

و IgG4-RDلت علاقه مندی ژاپنی ها به م العه در مورد نهایت به عماری این بی مشاهده بیشتر موارد درگیری با این بیماری در خود این کشور،

بلکه با عنوان یک بیماری لمفوپرولیفراتیو با درگیری نه به این عنوان امروزی،تنها در کمتر از دو دهه اخیر ،سینتمیک و خروصیات منحرر به فرد آن

.(29)معرفی شد

این بیماری ها با عناوین متفاوتی همچون 0211تا قبل از سال

IgG4-Related Systemic Disease (IgG4-RSD) IgG4-Related Sclerosing Disease

IgG4-Related Systemic Sclerosing Disease IgG4-Related Autoimmune Disease

IgG4-Associated Multifocal Systemic Fibrosis شد تا اینکه در سمپوزیوم بین المللی که برای این بیماری ها در خوانده می

IgG4برگزار گردید نام بیماری های مرتبط با آمریکا در بوستون 0211 سال(IgG4-Related Diseases) (22) شدو جایگزین سایر نام ها تایید.

رذف واژه ی عمومی )سینتمیک( از نام این بیماری ها به این دلیل بود که

با اترال به IgG4انجام می دهد. همچنین IgEو FCεRعملکرد ضد آلرژی خود را با مندود کردن آلرژن، IgG4. :IgG4عملکرد ضد آلرژی . 1 شکل

b-FcγRII، 1سیگنالینگ- FCεRمنت سل سرکوب می کند مهار کرده و فعال شدن بازوفیل و را.

Dow

nloa

ded

from

pej

ouhe

sh.s

bmu.

ac.ir

at 3

:14

+04

30 o

n S

unda

y S

epte

mbe

r 6t

h 20

20

و همکاران رویا یوسفی/ 921

903ات 431، صفحات 4931 ،1، شماره 14دوره ژپوهش رد زپشکی

دسته بندی نشود IgG4-RDبرخی تومور های بدخی به اشتباه از تظاهرات (08).

از کشورهای مختلف از جمله ژاپن،IgG4-RD بیماری 95در این سمپوزیوم یک علائ بالینی، پاتولوژی، رادیولوژی و پایه بیولوژ نگلنتان و آمریکا با شرحا

.(25)( 0بیماری معرفی شدند )جدول

IgG4-RD تشخیصعلائ و نشانه های بیماری توسط یک گروه ژاپنی مورد بررسی قرار در آغاز

دارای علائ IgG4-RD گرفت، بنا به گزارش این گروه، بیماران با تشخیص 21بودند: علائ مربوط به ورم، مانند یرقان انندادی و اگزوفتالموس ) زیر

2درصد(، ضعف )18درصد موارد(، و به دنبال آن علائ عمومی شکمی )درصد(. یکی دیگر از علائ 9درصد( و علائ ریوی) 2) علائ کلیوی درصد(،

. (21) دن بیماران استکاهش وزن ب IgG4-RDاصلی، قبل از تشخیص آزمایش های متنوع و مناسب برای انجام ،IgG4-RDتشخیص دقیق برای

تشخیص افتراقی از بدخیمی ها و بیماری های التهابی ضروری است. به طور معمول بدخیمی ها تشخیص افتراقی اصلی، برای مواردی همچون پانکراتیت

اگرچه روش های تشخیص این بیماری، .(00) است IgG4 (AIP)مربوط به ما به بررسی دو راهکار قابل دسترس و اصلی اکتفا ،هنتند متنوع و متفاوت

می کنی .

بالا رفتن غلظت IgG4-RDدر بیماران بررسی سرم خون بیمار (1

اما باید تاکید یک شاخص مه تشخیری محنوب می شود، IgG4سرمی اسیت و اختراصیت لازم برای تشخیص سرم رن IgG4کرد که غلظت بالای

IgG4-RD .به عبارت دیگر در سایر بیماری ها همچون آرتریت (00) را ندارد. (24)افزایش یابد IgG4ه ممکن است که غلظت سرمی )روماتوئید

، اما (24) برای غربالگری مفید است IgG4بنابراین سنجش غلظت سرمی به تنهایی به عنوان یک معیار تشخیری قابل اعتماد نینت.

با روش هایی مانند الایزا یا نفلومتری قابل اندازگیری IgG4غلظت سرمی 1نوع خود ایمندرصد از بیماران مبتلا به پانکراتیت 02است. در ردود

(AIP) غلظتIgG4 (28)ست سرم طبیعی ا. متری فلوسایتودر خون به روش هابلاست یک راه دیگر سنجش تعداد پلاسما

، اما (23) سرم می باشد IgG4است که البته رناس تر از اندازگیری غلظت هنوز به طور گنترده در دسترس IgG4-RDاین آزمایش برای بیماران

سرم در ارزیابی روند بیماری IgG4نینت. در برخی از بیماران کنترل غلظت مفید به نظر می رسد، اما این اندازه گیری هرگز نباید به عنوان تنها عامل

تعیین کننده در ترمی گیری درمانی استفاده شود.

IgG4مرتبط باپاتولوژی بیماری های هیستو -IgG4ی بین الملل که در دومین سمپوزیوم به گفته ی بیشتر متخررانی

RD گرد ه آمده بودند، بیوپنی بافتی بهترین راهکار در تشخیص IgG4-

RD بیانیه جامعه بین المللی آسیب شناسی برای 0210در سال .(94)است

IgG4-RD ،بر طبق این بیانیه در بررسی آسیب شناختی در منتشر گردیددرجه اول باینتی معیارهای عمومی مورفولوژی بافتی با رنگ آمیزی های

.ائوزین و پریودیک اسید شیف( بررسی شود -متداول )نظیر هماتوکنیلین تام با استفاده از آنتی IgGو IgG4 یمونوهینتوشیمی برایرنگ آمیزی ا

IgG4-در این فیبروز که در .مشاهده می کنید IgG4در فردی با بیماری اسکروزینیگ کلانگیت مرتبط با صفراوی در مجرای را A) Storiform Fibrosis. 4 شکل

RD .ایجاد می شود فیبروزی با نمای چرخ ارابه ای شکل به وجود می آیدB )Obliterative Phlebitis ویگگی دیگر در آسیب شناسی بافت اندام های درگیر درIgG4-RD است. کند که با فلش مشخص شده است که طی آن کانال های وریدی با ارتشاح شدید لنفوپلاسماسل ها تخریب شده و ایجاد ندول هایی میC رنگ آمیزی )

با عنوانمروری ،از مقاله ;2015عکس ها از مجله لاننت[درصد را نشان می دهد. 82مثبت بالای IgG4،ارتشاح پلاسماسل های IgG4باایمونوهینتوشیمی بر علیه

IgG4-related disease (41)گرفته شده است[.

Dow

nloa

ded

from

pej

ouhe

sh.s

bmu.

ac.ir

at 3

:14

+04

30 o

n S

unda

y S

epte

mbe

r 6t

h 20

20

IgG4/ 920و بیماری های مرتبط با IgG4ویگگی ها

903ات 431، صفحات 4931 ،1، شماره 14دوره ژپوهش رد زپشکی

کمک کند IgG4-RDبادی های مونوکلونال نیز می تواند به تشخیص (25).

سه یافته مه در نمونه بافتی این افراد دیده می شود، که ر ور رداقل دو :ی ضروری است، این یافته ها عبارتند ازمورد از آنها برای تشخیص بیمار

Storiform( فیبروزی که در زیر میکروسکوپ به شکل چرخ ارابه ای )1

Fibrosis .دیده می شود )

با ارتشاح متراک که ( کانال های وریدی در هر دو دیوار وریدی و لومن 0 ( Obliterative Phlebitisلنفوپلاسموسیتی به شدت تخریب شده اند )

( 4متراک )شکل IgG4 ترشس کننده به صورت ارتشاح پلاسماسل های (9 (25، 80). )سلول های ترشس کننده آنتی بادی با عمر طولانی( ر ور پلاسما سل های +IgG4 بافتی برای تشخیصRD-IgG4 تراصی درنظر گرفته بنیار اخ

)سلول های در بلاست ها می شوند، همچنین می توان گفت میزان پلاسماگردش که آنتی بادی با عمر کوتاه تولید می کنند( با میزان فعال بودن بیماری

+IgG4 با این رال، شمارش تعداد م لق پلاسما سل .(52)در ارتباط است

مراه گدارای دقت کافی نبوده و به شدت التهابی یا فیبروتیک در ضایعات ر ها هنوز به طو . با این رال اندازه گیری س س پلاسمابلاست(25)کننده است

آزمایشینت و برای استفاده آن را به عنوان یک گنترده قابل انجام ن( نیازمند تغییرات IgG4س س سرمی مانند)ه IgG4-RD تشخیری برای

.است بیشتری

IgG4مرتبط با بدخیمی هاییک گروه inflammatory pseudotumor (IPT) تومور کاذب التهابی

رخ دهد و از التهابات و ضایعاتی است که ممکن است در اندام های مختلفاز نظر بافت شناسی این فرایند با تکثیر فیبروبلاست ها، میوفیبروبلاست ها و

.(51)ارتشاح سول های التهابی همراه است کبد و پانکراس شناسایی شده در ریه، IgG4های مرتبط با IPTبه تازگی

IPTبیماری قرار می گیرند. در IgG4-RD اند که در دسته بیماری هایIgG4-RD ارتشاح پلاسماسل های دارایIgG4 (50)گزارش شده است.

دربرخی از تومور هاIgG4حضور شواهد

استIgG کمترین زیر کلاس IgG4به طور طبیعی همانگونه که اشاره شد،در شرایط ،IgG4 به طور معمول افزایش س س سرمی. (5) (%2)کمتر از .صورت مواجه مکرر با آنتی ژن رخ می دهد مزمن و در

در بافت و سرم در التهاب مزمن پاتولوژیک مثل IgG4افزایش غلظت پانکراتیت خود ایمن مانند IgG4-RDبیماریهای ،(59)آرتریت روماتوئید

(AIP )(52)، (51)سینتیک فیبروزیس ،(55)ولگاریس پمفیگوس، گزارش شده است.(28 ) و سرطان ها (59)واسکولیت ، (51-58) در سرطان های مختلفی همچون ملانوما IgG4افزایش

خارج کبدی یکلانگیوکارسینوما(ExtraHepaticCholangiocarcinoma )(5) (58)سرطان پانکراتیت

گزارش شده است. (53)و گلیوبلاستوما

دیده می IgG4 در کلانگیوکارسینوما خارج کبدی درجات مختلفی از پاسخ شود که با فرار تومور از سینت ایمنی همراه است. با این رال چگونگی القای

.(5)کلانگیوکارسینوما هنوز ناشناخته است درIgG4 پاسخ از .التهاب مزمن مشاهده می شود در بررسی پاتولوژیک بافت های توموری،

یک ارگان لنفوئیدی ثالثیه نقش یک مرکز زایا طرف دیگر تومور مانند(germinal center) کند و به این دلیل در محیط تومور پاسخ بازی می را تنظیمی Tو سلول های M2نتی بادی ها، ارتشاح ماکروفاژ های آ

(Foxp3+) میزان (10و 11)دور از انتظار نینت . IgG4 با ر ور سلول( 8)شکل کشنده ارتباط منفی دارد Tارتباط منتقی و با ر ور Tregهای

به IgG4تومور به واس ه ی ارتمالا . این یافته بیانگر آن است که (11) IgG4+Bسلولهای و IgG4آنتی بادی .ایمنی تحمل پیدا می کندپاسخ

، (5)در ریز محیط تومور کلانگیوکارسینوما Tregهر دو در کنار سلول های تومور ایندر گزارش شده اند. (54 ،19)سرطان پانکراتیت و ضایعات ملانوما

غالب TGF-βو IL-10، IL-4، VEGFبا مشارکت Th2ایمنی پاسخ ،ها IgG4تمامی این عوامل واس ه های شناخته شده جهت القای تولید و است

(. 19( )8هنتند) شکل Bاز سلول های (cross-talk)یافته های آزمایشگاهی قبلی نشان می دهند که ارتباط متقابل

و شده VEGF و IL-10، منجر به افزایش بیان B ملانوما و سلول های . (10) کندتحریک می IgG4را به تولید Bدر نتیجه سلول های

و IL-10رده های سلولی کارسینوما و سرطانی بنیاری وجود دارند که FoxP3 این م لب بیان گر آن است که بع ی تومور ها می کنند.تولید

سوق می دهند تا شرایط برای تعویض Th2 به سمت پاسخ را پاسخ ایمنی دفراه شود. پگوهشگران نشان داده اند که پاسخ ایمنی ض IgG4کلاس به و با پیش آگهی ضعیف در سرطان IgG4با افزایش س س سرمی 0تومور نوع

عملکرد 8 همراه است. شکل (11، 14)و ملانوما بدخی (10)مجاری صفراویبه صورت کلی و شماتیک نشان در ریز محیط تومور را IgG4آنتی بادی می دهد.مرتبط با هر تومور به طور اختراصی با آنتی ژن های همان IgG4اینکه آیا

پگوهشجهت گیری ارتمالاو هنوز مشخص نینت، تومور واکنش می دهد خواهد بود.روشنگری در این روزه بر های آینده

IgG4 بیماری هاسایر و

آرتریت روماتوئیداز جمله IgGآنتی بادی های در سایر بیماری ها نظیر آرتریت روماتوئید،

IgG4 اختراصی علیه فیبرین های سیترولینه به عنوان مارکر سرولوژیکی دومین زیر کلاساز نظر غلظت IgG4 ماران در سرم این بی .یافت می شوند

IgG بیشتر از(IgG3 یاIgG2) بر علیه اتو آنتی ژن فیبرین تولید است کهدر آرتریت روماتوئید به خوبی شناخته نشده IgG4مکانین عمل می شود.

.(12) است

انگل ها و ائوزینوفیلی، IgEتولید ، Th 2پاسخ یکرم های انگل با عفونت های در

و Th2بین پاسخ .در این عفونت هاقابل مشاهده است برجنته به صورت دخالت واکنش . (15) شده است گزارشر انگلی راب ه ی منتقی کاهش با

Dow

nloa

ded

from

pej

ouhe

sh.s

bmu.

ac.ir

at 3

:14

+04

30 o

n S

unda

y S

epte

mbe

r 6t

h 20

20

و همکاران رویا یوسفی/ 929

903ات 431، صفحات 4931 ،1، شماره 14دوره ژپوهش رد زپشکی

های آلرژیک در پنتانداران ارتمالا به علت کنترل عونت های کرمی انجام متناسب با س س آلودگی، گوارشی، های کرمبا . در عفونت (11) می شود

م العات .(14) است متغیر ) IgG4از جمله (آنتی بادی های ضد آلرژن برای اترال به اپی توپ مشترک در IgG4آنتی بادی که دننشان می دهآلرژیک فرایند ،IgE مهار کند، بنابراین با می رقابت IgEبا س س آلرژن .(18) سرکوب شده و در نهایت عفونت انگلی مهار می شود ایجاد شده ،

برای ایمونوتراپی سرطان IgG4استفاده از Passive IgG4 Immunotherapy

بوده ناکارآمد هنگامی که استفاده از سلولهای ایمنی در ایمونوتراپی سرطاناشد، بکاهش عملکرد سینت ایمنی در موضع تومور هدف به هر دلیلی یا و

دو زیر کلاسی هنتند که در طراری روش IgG2 و IgG4در این موارد .(13) درمانی اولویت دارند

IgG4 شوند ) هایی که برای اهداف درمانی استفاده میTherapeutic

IgG4 قادرند با )IgG4 ( های موجود در بدن فردIgG4 endogenous )برای ، IgG4. در طراری آنتی بادی درمانی(11) انجام دهند FAEفرایند

در ناریه که موجب ناکارآمدی پاسخ آن می شود FAE جلوگیری از فرایندکنند )یعنی اسید آمینه سرین را در موقعیت ایجاد می (S228P)لولا جهش

ه سرین ناسید آمی ر ور (.به پرولین تغییر می دهندی دبالولای آنتی 008. می شود FAEفرایند در انجام IgG4در این موقعیت موجب توانایی بالقوه

008این اسید آمینه در موقعیت Gدر سایر زیر کلاس ها ایمونوگلوبولین . همچنین برای افزایش عملکرد موثر آنتی بادی ها از (11) ) وجود ندارد.

FC در ناریهبا مهندسی ژنتیک ، می توان FcγRدر اترال به IgG4جمله . این جهش موجب ایجاد کرد 095 یک جهش در موقعیت آنتی بادی

.(42) امینه لوسین با گلوتامیک اسید می شودجایگزینی اسید های درمانی می توانند کمپلکس های کوچک و بزرگ IgG4بدین ترتیب

قادرند IgG4ایمنی تشکیل دهند. کمپلکس های بزرگ ایجاد شده با واس ه

را ه CD32) و CD16ظیر با میل اترالی پایین )ن FcγR گیرنده هایهای درمانی هر دو جهش برای پایدار IgG4 . در طراری (42) فعال کنند

کردن لولا و افزایش عملکرد موثر آنتی بادی ضروری است.

یک سری لید توبا ، تومور سینت ایمنی در مرارل پیشرفته با عل به اینکه سرکوب می شود، غیر فعال کردن مکانین تومور بافت خود از سایتوکاین ها

های تنظیمی پاسخ ایمنی یکی از راهبردهای اصلی ایمونوتراپی تومور مجوز استفاده از آنتی بادی مونو کلونال پمبرولیزومب .(41)محنوب می شود

"Pembrolizumab" برای درمان ملانومای پیشرفته در اننان به تازگییک آنتی بادی مونوکلونال از زیر Pembrolizumab .صادر شده است

. می باشد FAE))برای جلوگیری از S228P جهشو دارای IgG4کلاس (PD-1گیری از تعامل مهارکننده ی سینت ایمنی با جلواین دارو

(Programmed cell death protein-1 و لیگاندشPD-L1 موجب .(40) افزایش پاسخ سینت ایمنی به تومور ملانوما می شود

Active Immunotherapy اسخ تحریک پ ،و دلخواه در ایمونوتراپی فعال علیه تومور یک ویگگی م لوب

Allergo. امروزه یک چالش با عنواناست ایمنی خود فرد در برابر سرطان

Oncology پاسخ آنتی بادی و کارآیی است که به اهمیت پیدایشدر رال IgE به طور . تغییر کلاس آنتی بادی (49) می پردازددر درمان سرطان

کلاس و از اختراصی با آنتی ژنبکر Bیک سلول پس از برخورد معمول IgM بهIgE یک سلول در صورتیکه .رخ می دهدB به طور غیر اجرایی

.(42) دهد تغییر کلاس IgEبه IgG4می تواند از منتقی اختراصی آنتی +B IgG4سلول های در برخی ضایعات توموری ارتشاح

عال برای ایمونوتراپی ف ژن های توموری با میل ترکیبی بالا مشاهده می شود.سلول های تغییر کلاس ،بالا تکیه بر یافته با علیه این گونه تومورها می توان

B تولید کنندهIgG4 بهIgE در صورت .م رح کردنوان یک فرضیه به عرااختراصیت و میل پیوندی بالا به آنتی ژن با IgEاترال موفقیت این روش ،

مناسب علیه تومور ADCP و ADCCهای توموری می تواند پاسخ های در .(45)را تحریک کرده و رشد و گنترش تومور را محدود کند

پاسخ ایمنی مناسب و موثر نه تنها با ماهیت مهاری خود IgG4صورتیکهتومور و گنترش در واقع زمینه پیشرفت بلکه ، را مهار می کند علیه تومور

را فراه می کند. مهندسی شده علیه آنتی ژنهای توموری ممکن IgEدرمان با آنتی بادی های

را FCRانتقال پیام از طریق گیرنده های سلول های اجرائی فرد، است درهای مهار IgG4مناسبی برای رذف این مکانین راه رل فعال کند و شاید

.(45)کننده پاسخ های موثر ضد تومور، باشد

-IgG4 (IgG4 ی از بیماری های مرتبط با به عنوان اختلالات منحرربه فرد در نظر گرفته می شدند و امروزه به عنوان بخشدر گذشته تعدادی از بیماری هایی که . 0جدول

RDشناخته می شوند ).

Autoimmune pancreatitis

Inflammatory aortic aneurysm

Eosinophilic angiocentric fibrosis

Fibrosing mediastinitis

Riedel’s thyroiditis

Inflammatory pseudotumour

multicentric castleman’s disease

sociated cholangitis (IAC)as-4IgG

Sclerosing mesenteritis

Küttner’s tumour یا Morbus Ormond

Ormond’s disease

Multifocal fibrosclerosis

Hypertrophic pachymeningitis

periarteritis Periaortitis

Dow

nloa

ded

from

pej

ouhe

sh.s

bmu.

ac.ir

at 3

:14

+04

30 o

n S

unda

y S

epte

mbe

r 6t

h 20

20

IgG4/ 922و بیماری های مرتبط با IgG4ویگگی ها

903ات 431، صفحات 4931 ،1، شماره 14دوره ژپوهش رد زپشکی

گیرینتیجواین ملکول موجب خروصیات منحرر به فرد IgG4یگگی های ساختاری و

همچون تک ظرفیتی بودن ، نامتقارن و ضد التهابی بودن ، عدم توانایی FcγRنایی در فعال کردن ادرفعال کردن منیر کلاسیک کمپلمان وعدم تو

گردیده است. س س سلول های ایمنیدر IgG4-RD ز بیماری های ایمونولوژیک است که در افراد دسته جدیدی ا

این ، مختلف تظاهرات بالینی متفاوتی دارد. در یافته های پاراکلینیکیمیولوژی دقیق اپید د.ند مشابه شرایط نئوپلاستیک جلوه نماینها می توانبیماری

س پاتولوژیک ،سنجش س ی استفاده از نمونهاین بیماری ها مشخص نینت. IgG4 روش های ترویر برداری می توانند به تشخیص سرم وIgG4-RD

ه اکنون بررسی پاتولوژیک بافت ملتهب بهترین روش برای د.نکمک کن

در هاله IgG4-RD در پاتوژنز IgG4تشخیص این بیماری ها است. نقش موضعی سرمی وس س بالا رفتن ممکن است و می باشد ای از تردید

سینت جبرانی فقط یک مشخره از بیماری و اقدام IgG4 زیر کلاساین باشد. برای کنترل شدت التهاب در بافت درگیر ایمنی

در این ملکول می توان از ، IgG4تنظیمی و ضد التهابی با توجه به عملکردور . از طرف دیگر با توجه به ر کرداده درمان بیماری هایی ایمونولوژیک استف

در ریز محیط تومورهای مختلف و ارتباط IgG4تولید کننده Bسلول های آنها با سرکوب پاسخ های ضد توموری میزبان، این مولکول هدف مناسبی

.برای ایمونوتراپی سرطان به رناب می آید

منابع1. Lefranc M-P, Lefranc M-P. WHO-IUIS Nomenclature

Subcommittee for immunoglobulins and T cell receptors

report. Dev Comp Immunol. 2008 .32(5): 461–463.

2. Greenwood J, Clark M, Waldmann H. Structural

motifs involved in human IgG antibody effector

functions. Eur J Immunol. WILEY‐VCH Verlag GmbH;

1993: 23(5).

3. Schur PH. IgG subclasses. A historical perspective.

Monogr Allergy 1988; 23: 1–11.

4. Vidarsson G, Dekkers G, Rispens T. IgG subclasses

and allotypes: from structure to effector functions. Front

Immunol. Frontiers Media SA 2014; 5: 520.

ها )سلول های تخرری ایمنی برای عرضه آنتی ژن( APCنتی ژن های توموری توسط در ریز محیط تومور.آ IgG4نمایی کلی از عملکرد آنتی بادی در. 8 شکلو همچنین Tسلول محیط با توجه به سایتوکاین ها مترشحه از خود تومور و پیام های B cellشوند و درنهایت ارائه می Thکمکی سلول های برداشت شده و به

را انجام FAEهای مترشحه فرایند IgG4بازآرایی می کند، IgG4، ایزوتایپ آنتی بادی خود را به سمت تنظی کننده T(FOXp3+)ز سلول سایتوکاین های مترشحه ای طبیعی( و فاگوسیت ها و )سلول کشنده NK cellاین آنتی بادی های دو ظرفیتی فاقد عملکرد موثر در ایجاد کشندگی به واس ه ی داده و دو ظرفیتی می شوند،

MAC در واقع به نفع بقای تومور عمل کرده و باعث پیشرفت آن می شود. هنتند. کمپلمان تهاج غشایی )کمپلکس

CSR class switch recombination

CDC Complement Dependent Cytotoxicity

ADCP Antibody-Dependent Cellular Phagocytosis ADCC Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity

Dow

nloa

ded

from

pej

ouhe

sh.s

bmu.

ac.ir

at 3

:14

+04

30 o

n S

unda

y S

epte

mbe

r 6t

h 20

20

و همکاران رویا یوسفی/ 925

903ات 431، صفحات 4931 ،1، شماره 14دوره ژپوهش رد زپشکی

5. Harada K, Shimoda S, Kimura Y, Sato Y, Ikeda H,

Igarashi S, et al. Significance of immunoglobulin G4

(IgG4)-positive cells in extrahepatic

cholangiocarcinoma: Molecular mechanism of IgG4

reaction in cancer tissue. Hepatology. Wiley

Subscription Services, Inc., A Wiley Company 2012;

56(1): 157–164.

6. Ferraris S, Mudde GC, Rieger M, Veyradier A,

Kremer Hovinga JA, Scheiflinger F. IgG subclass

distribution of anti-ADAMTS13 antibodies in patients

with acquired thrombotic thrombocytopenic purpura. J

Thromb Haemost 2009; 7(10): 1703–1710.

7. Aalberse RC, Schuurman J. IgG4 breaking the rules.

Immunology. Wiley-Blackwell 2002; 105(1): 9–19.

8. Angal S, King DJ, Bodmer MW, Turner A, Lawson

AD, Roberts G, et al. A single amino acid substitution

abolishes the heterogeneity of chimeric mouse/human

(IgG4) antibody. Mol Immunol 1993; 30(1): 105–108.

9. Schuurman J, Perdok GJ, Gorter AD, Aalberse RC.

The inter-heavy chain disulfide bonds of IgG4 are in

equilibrium with intra-chain disulfide bonds. Mol

Immunol 2001; 38(1): 1–8.

10. Roux KH, Strelets L, Michaelsen TE. Flexibility of

human IgG subclasses. J Immunol 1997; 159(7): 3372–

3382.

11. Isenman DE, Dorrington KJ, Painter RH. The

structure and function of immunoglobulin domains. II.

The importance of interchain disulfide bonds and the

possible role of molecular flexibility in the interaction

between immunoglobulin G and complement. J Immunol

1975; 114(6): 1726–1729.

12. Aalberse RC, Stapel SO, Schuurman J, Rispens T.

Immunoglobulin G4: an odd antibody. Clin Exp Allergy.

2009; 39(4): 469–477.

13. Van der Neut Kolfschoten M, Schuurman J, Losen M,

Bleeker WK, Martinez-Martinez P, Vermeulen E, et al.

Anti-Inflammatory Activity of Human IgG4 Antibodies

by Dynamic Fab Arm Exchange. Science 2007;

317(5844): 1554–1557.

14. van der Zee JS, van Swieten P, Aalberse RC.

Inhibition of complement activation by IgG4 antibodies.

Clin Exp Immunol 1986; 64(2): 415–422.

15. Armour KL, van de Winkel JGJ, Williamson LM,

Clark MR. Differential binding to human FcgammaRIIa

and FcgammaRIIb receptors by human IgG wildtype and

mutant antibodies. Mol Immunol 2003; 40(9): 585–593.

16. Labrijn AF, Buijsse AO, van den Bremer ETJ,

Verwilligen AYW, Bleeker WK, Thorpe SJ, et al.

Therapeutic IgG4 antibodies engage in Fab-arm

exchange with endogenous human IgG4 in vivo. Nat

Biotechnol. Nature Publishing Group 2009; 27(8): 767–

771.

17. Rispens T, Ooievaar-De Heer P, Vermeulen E,

Schuurman J, van der Neut Kolfschoten M, Aalberse RC.

Human IgG4 Binds to IgG4 and Conformationally

Altered IgG1 via Fc-Fc Interactions. J Immunol 2009;

182(7): 4275–4281.

18. Sprague ER, Wang C, Baker D, Bjorkman PJ, Gros

P. Crystal Structure of the HSV-1 Fc Receptor Bound to

Fc Reveals a Mechanism for Antibody Bipolar Bridging.

Virgin S, editor. PLoS Biol. Public Library of Science

2006; 4(6): e148.

19. Davies AM, Rispens T, Ooijevaar-de Heer P, Gould

HJ, Jefferis R, Aalberse RC, et al. Structural

Determinants of Unique Properties of Human IgG4-Fc. J

Mol Biol 2014; 426(3): 630–644.

20. Ishikawa T, Ito T, Endo R, Nakagawa K, Sawa E,

Wakamatsu K. Influence of pH on heat-induced

aggregation and degradation of therapeutic monoclonal

antibodies. Biol Pharm Bull 2010; 33(8): 1413–1417.

21. Rispens T, Meesters J, den Bleker TH, Ooijevaar-De

Heer P, Schuurman J, Parren PWHI, et al. Fc–Fc

interactions of human IgG4 require dissociation of heavy

chains and are formed predominantly by the intra-chain

hinge isomer. Mol Immunol 2013; 53(1–2): 35–42.

22. Aalberse RC, Milligen F, Tan KY, Stapel SO.

Allergen-specific IgG4 in atopic disease. Allergy.

Blackwell Publishing Ltd 1993; 48(8): 559–569.

23. Meiler F, Klunker S, Zimmermann M, Akdis CA,

Akdis M. Distinct regulation of IgE, IgG4 and IgA by T

regulatory cells and toll-like receptors. Allergy 2008;

63(11): 1455–1463.

24. James LK, Till SJ. Potential Mechanisms for IgG4

Inhibition of Immediate Hypersensitivity Reactions.

Curr Allergy Asthma Rep. Springer 2016; 16(3): 23.

25. James LK, Bowen H, Calvert RA, Dodev TS, Shamji

MH, Beavil AJ, et al. Allergen specificity of IgG4-

expressing B cells in patients with grass pollen allergy

undergoing immunotherapy. J Allergy Clin Immunol

2012; 130(3): 663–670.

26. Santos AF, James LK, Bahnson HT, Shamji MH,

Couto-Francisco NC, Islam S, et al. IgG4 inhibits

peanut-induced basophil and mast cell activation in

peanut-tolerant children sensitized to peanut major

allergens. J Allergy Clin Immunol. Elsevier 2015;

135(5): 1249–1256.

27. Varga E-M, Kausar F, Aberer W, Zach M, Eber E,

Durham SR, et al. Tolerant beekeepers display venom-

specific functional IgG4 antibodies in the absence of

specific IgE. J Allergy Clin Immunol 2013; 131(5):

1419–1421.

28. Umehara H, Okazaki K, Masaki Y, Kawano M,

Yamamoto M, Saeki T, et al. A novel clinical entity,

IgG4-related disease (IgG4RD): general concept and

details. Mod Rheumatol. Springer 2012; 22(1): 1–14.

29. Chougule A, Bal A, Das A, Agarwal R, Singh N, Rao

KLN. A Comparative Study of Inflammatory

Myofibroblastic Tumors and Tumefactive IgG4-related

Inflammatory Lesions. Appl Immunohistochem Mol

Morphol 2016; 24(10): 721–728.

30. Stone JH, Zen Y, Deshpande V. IgG4-Related

Disease. N Engl J Med. Massachusetts Medical Society

2012; 366(6): 539–551.

Dow

nloa

ded

from

pej

ouhe

sh.s

bmu.

ac.ir

at 3

:14

+04

30 o

n S

unda

y S

epte

mbe

r 6t

h 20

20

IgG4/ 921و بیماری های مرتبط با IgG4ویگگی ها

903ات 431، صفحات 4931 ،1، شماره 14دوره ژپوهش رد زپشکی

31. Della-Torre E, Feeney E, Deshpande V, Mattoo H,

Mahajan V, Kulikova M, et al. B-cell depletion

attenuates serological biomarkers of fibrosis and

myofibroblast activation in IgG4-related disease. Ann

Rheum Dis. NIH Public Access 2015; 74(12): 2236–

2243.

32. Carruthers MN, Topazian MD, Khosroshahi A,

Witzig TE, Wallace ZS, Hart PA, et al. Rituximab for

IgG4-related disease: a prospective, open-label trial. Ann

Rheum Dis 2015; 74(6): 1171–1177.

33. Khosroshahi A, Bloch DB, Deshpande V, Stone JH.

Rituximab therapy leads to rapid decline of serum IgG4

levels and prompt clinical improvement in IgG4-related

systemic disease. Arthritis Rheum 2010; 62(6): 1755–

1762.

34. FRAGOULIS GE, MOUTSOPOULOS HM. IgG4

Syndrome: Old Disease, New Perspective. J Rheumatol

2010; 37(7): 1369–1370.

35. Perugino CA, Mattoo H, Mahajan VS, Maehara T,

Wallace ZS, Pillai S, et al. IgG4-Related Disease:

Insights into human immunology and targeted therapies.

Arthritis Rheumatol 2017.

36. Kamisawa T, Shimosegawa T, Okazaki K, Nishino T,

Watanabe H, Kanno A, et al. Standard steroid treatment

for autoimmune pancreatitis. Gut 2009; 58(11): 1504–

1507.

37. Khosroshahi A, Wallace ZS, Crowe JL, Akamizu T,

Azumi A, Carruthers MN, et al. International Consensus

Guidance Statement on the Management and Treatment

of IgG4-Related Disease. Arthritis Rheumatol 2015;

67(7): 1688–1699.

38. Pieringer H, Parzer I, Wöhrer A, Reis P, Oppl B,

Zwerina J. IgG4- related disease: an orphan disease with

many faces. Orphanet J Rare Dis 2014; 9(1): 110.

39. Yoshida K, Toki F, Takeuchi T, Watanabe S,

Shiratori K, Hayashi N. Chronic pancreatitis caused by

an autoimmune abnormality. Proposal of the concept of

autoimmune pancreatitis. Dig Dis Sci 1995; 40(7): 1561–

1568.

40. Hamano H, Kawa S, Horiuchi A, Unno H, Furuya N,

Akamatsu T, et al. High Serum IgG4 Concentrations in

Patients with Sclerosing Pancreatitis. N Engl J Med

2001; 344(10): 732–738.

41. Hamano H, Kawa S, Ochi Y, Unno H, Shiba N,

Wajiki M, et al. Hydronephrosis associated with

retroperitoneal fibrosis and sclerosing pancreatitis.

Lancet (London, England) 2002; 359(9315): 1403–1404.

42. Kamisawa T, Nakajima H, Egawa N, Funata N,

Tsuruta K, Okamoto A. IgG4-related sclerosing disease

incorporating sclerosing pancreatitis, cholangitis,

sialadenitis and retroperitoneal fibrosis with

lymphadenopathy. Pancreatology. Karger Publishers

2006; 6(1–2): 132–137.

43. Masaki Y, Kurose N, Umehara H. IgG4-related

disease: a novel lymphoproliferative disorder discovered

and established in Japan in the 21st century. J Clin Exp

Hematop 2011; 51(1): 13–20.

44. Stone JH, Khosroshahi A, Deshpande V, Chan JKC,

Heathcote JG, Aalberse R, et al. Recommendations for

the nomenclature of IgG4-related disease and its

individual organ system manifestations. Arthritis

Rheum. John Wiley and Sons Inc 2012; 64(10): 3061–

3067.

45. Deshpande V, Zen Y, Chan JK, Yi EE, Sato Y,

Yoshino T, et al. Consensus statement on the pathology

of IgG4-related disease. Mod Pathol 2012; 25(9): 1181–

1192.

46. Stone JH, Brito-Zerón P, Bosch X, Ramos-Casals M.

Diagnostic Approach to the Complexity of IgG4-Related

Disease. Mayo Clin Proc 2015; 90(7): 927–939.

47. Carruthers MN, Khosroshahi A, Augustin T,

Deshpande V, Stone JH. The diagnostic utility of serum

IgG4 concentrations in IgG4-related disease. Ann

Rheum Dis 2015; 74(1): 14–18.

48. Sah RP, Chari ST. Serologic issues in IgG4-related

systemic disease and autoimmune pancreatitis. Curr

Opin Rheumatol 2011; 23(1): 108–113.

49. Wallace ZS, Mattoo H, Carruthers M, Mahajan VS,

Della Torre E, Lee H, et al. Plasmablasts as a biomarker

for IgG4-related disease, independent of serum IgG4

concentrations. Ann Rheum Dis 2015; 74(1): 190–195.

50. Wallace ZS, Deshpande V, Mattoo H, Mahajan VS,

Kulikova M, Pillai S, et al. IgG4-Related Disease:

Clinical and Laboratory Features in One Hundred

Twenty-Five Patients. Arthritis Rheumatol 2015; 67(9):

2466–2475.

51. Narla L Das, Newman B, Spottswood SS, Narla S,

Kolli R. Inflammatory Pseudotumor. RadioGraphics

2003; 23(3): 719–729.

52. Zen Y, Kitagawa S, Minato H, Kurumaya H,

Katayanagi K, Masuda S, et al. IgG4-positive plasma

cells in inflammatory pseudotumor (plasma cell

granuloma) of the lung. Hum Pathol 2005; 36(7): 710–

717.

53. Yamamoto M, Tabeya T, Naishiro Y, Yajima H,

Ishigami K, Shimizu Y, et al. Value of serum IgG4 in the

diagnosis of IgG4-related disease and in differentiation

from rheumatic diseases and other diseases. Mod

Rheumatol. Springer Japan 2012; 22(3): 419–425.

54. Sadler R, Chapman RW, Simpson D, Soonawalla ZF,

Waldegrave EL, Burden JM, et al. The diagnostic

significance of serum IgG4 levels in patients with

autoimmune pancreatitis: a UK study. Eur J

Gastroenterol Hepatol 2011; 23(2): 139–145.

55. Shirakata Y, Shiraishi S, Sayama K, Miki Y. Subclass

Characteristics of IgG Autoantibodies in Bullous

Pemphigoid and Pemphigus. J Dermatol 1990; 17(11):

661–666.

56. Shakib F, Stanworth DR, Smalley CA, Brown GA.

Elevated serum IgG4 levels in cystic fibrosis patients.

Blackwell Publishing Ltd 1976; 6(3): 237–240.

57. Daveau M, Fischer JP, Rivat L, Rivat C, Ropartz C,

Peter HH, et al. IgG4 Subclass in Malignant Melanoma.

Dow

nloa

ded

from

pej

ouhe

sh.s

bmu.

ac.ir

at 3

:14

+04

30 o

n S

unda

y S

epte

mbe

r 6t

h 20

20

و همکاران رویا یوسفی/ 924

903ات 431، صفحات 4931 ،1، شماره 14دوره ژپوهش رد زپشکی

JNCI J Natl Cancer Inst. Oxford University Press 1977;

58(2): 189–192.

58. Raina A, Krasinskas AM, Greer JB, Lamb J, Fink E,

Moser AJ, et al. Serum immunoglobulin G fraction 4

levels in pancreatic cancer: elevations not associated

with autoimmune pancreatitis. Arch Pathol Lab Med

2008; 132(1): 48–53.

59. Harshyne LA, Nasca BJ, Kenyon LC, Andrews DW,

Hooper DC. Serum exosomes and cytokines promote a

T-helper cell type 2 environment in the peripheral blood

of glioblastoma patients. Neuro Oncol. Oxford

University Press 2016; 18(2): 206–215.

60. Cipponi A, Mercier M, Seremet T, Baurain J-F,

Theate I, van den Oord J, et al. Neogenesis of Lymphoid

Structures and Antibody Responses Occur in Human

Melanoma Metastases. Cancer Res 2012; 72(16): 3997–

4007.

61. Kimura Y, Harada K, Nakanuma Y. Pathologic

significance of immunoglobulin G4–positive plasma

cells in extrahepatic cholangiocarcinoma. Hum Pathol

2012; 43(12): 2149–2156.

62. Karagiannis P, Gilbert AE, Nestle FO, Karagiannis

SN. IgG4 antibodies and cancer-associated

inflammation: Insights into a novel mechanism of

immune escape. Oncoimmunology 2013; 2(7): e24889.

63. Karagiannis P, Gilbert AE, Josephs DH, Ali N,

Dodev T, Saul L, et al. IgG4 subclass antibodies impair

antitumor immunity in melanoma. J Clin Invest 2013;

123(4): 1457–1474.

64. Chapuy-Regaud S, Nogueira L, Clavel C, Sebbag M,

Vincent C, Serre G. IgG subclass distribution of the

rheumatoid arthritis-specific autoantibodies to

citrullinated fibrin. Clin Exp Immunol 2005; 139(3):

542–550.

65. Yazdanbakhsh M, van den Biggelaar A, Maizels RM.

Th2 responses without atopy: immunoregulation in

chronic helminth infections and reduced allergic disease.

Trends Immunol 2001; 22(7): 372–377.

66. Maizels RM, Bundy DAP, Selkirk ME, Smith DF,

Anderson RM. Immunological modulation and evasion

by helminth parasites in human populations. Nature

1993; 365(6449): 797–805.

67. Turner JD, Faulkner H, Kamgno J, Kennedy MW,

Behnke J, Boussinesq M, et al. Allergen-specific IgE and

IgG4 are markers of resistance and susceptibility in a

human intestinal nematode infection. Microbes Infect

2005; 7(7–8): 990–996.

68. Hussain R, Ottesen EA. IgE responses in human

filariasis. IV. Parallel antigen recognition by IgE and

IgG4 subclass antibodies. J Immunol 1986; 136(5).

69. Labrijn AF, Aalberse RC, Schuurman J. When

binding is enough: nonactivating antibody formats. Curr

Opin Immunol 2008; 20(4): 479–485.

70. Reddy MP, Kinney CA, Chaikin MA, Payne A,

Fishman-Lobell J, Tsui P, et al. Elimination of Fc

receptor-dependent effector functions of a modified

IgG4 monoclonal antibody to human CD4. J Immunol

2000; 164(4): 1925–1933.

71. Mellman I, Coukos G, Dranoff G. Cancer

immunotherapy comes of age. Nature 2011; 480(7378):

480–489.

72. Topalian SL, Drake CG, Pardoll DM. Targeting the

PD-1/B7-H1(PD-L1) pathway to activate anti-tumor

immunity. Curr Opin Immunol 2012; 24(2): 207–212.

73. Josephs DH, Spicer JF, Karagiannis P, Gould HJ,

Karagiannis SN. IgE immunotherapy. MAbs 2014; 6(1):

54–72.

74. Aalberse RC, Platts-Mills TAE. How do we avoid

developing allergy: Modifications of the TH2 response

from a B-cell perspective. J Allergy Clin Immunol 2004;

113(5): 983–986.

75. Jensen-Jarolim E, Achatz G, Turner MC, Karagiannis

S, Legrand F, Capron M, et al. AllergoOncology: the role

of IgE-mediated allergy in cancer. Allergy 2008; 63(10):

1255–`166.

76. Kamisawa T, Zen Y, Pillai S, Stone JH. IgG4-related

disease. Lancet 2015; 385(9976): 1460–1471.

Dow

nloa

ded

from

pej

ouhe

sh.s

bmu.

ac.ir

at 3

:14

+04

30 o

n S

unda

y S

epte

mbe

r 6t

h 20

20