Hypertension pulmonaire associée aux pathologies

32 | La Lettre du Cardiologue • n° 483 - mars 2015

DOSSIERActualités sur

l’hypertension artérielle pulmonaire

Hypertension pulmonaire associée aux pathologies cardiaques gauches : “état des lieux” à l’aube des futures recommandations internationalesPulmonary hypertension related to left heart diseases: state of the art just before future international guidelines

Nicolas Lamblin*

* Clinique de cardiologie, pôle des maladies cardiovasculaires et pulmonaires, CHRU de Lille ; centre de compétences “Hypertensions artérielles pulmonaires”, faculté de médecine, Lille 2, et Inserm UMR 744, institut Pasteur de Lille.

L’hypertension pulmonaire (HTP) n’est pas une entité pathologique unique mais regroupe l’ensemble des pathologies s’accompagnant

d’une augmentation progressive et permanente de la pression sanguine dans la circulation pulmonaire : artères et artérioles, et éventuellement capillaires et veines pulmonaires. Le diagnostic d’une HTP repose sur la variation de plus de 2 déviations standard des chiffres de pression artérielle pulmonaire moyenne (PAPm) mesurée chez des sujets sains. Une HTP dite “post-capillaire”, c’est-à-dire secondaire à une cardio-pathie gauche, est définie par une PAPm ≥ 25 mmHg associée à une pression artérielle pulmonaire d'occlu-sion (PAPO) > 15 mmHg (tableau I) [1].L’HTP au cours des pathologies du cœur gauche a été initialement décrite au cours des sténoses valvulaires mitrales (“poumon mitral”). Ces dernières années, cette problématique a été fréquemment abordée, en raison :

– du développement des traitements spécifiques de l’HTAP (groupe 1 de l’OMS) ayant entraîné une sensibilisation des cardiologues à la mesure des pressions pulmonaires ;

– des campagnes de dépistage dans la pharmaco-vigilance de médicaments (exemple : le benfluorex ou certains médicaments anticancéreux) ;

– de l’amélioration du pronostic vital des patients ayant une insuffisance cardiaque avancée ;

– de l’augmentation importante du vieillissement de la population et de la prévalence de l’insuffisance cardiaque gauche à fraction d’éjection préservée. L’HTP est ainsi devenue un problème fréquent en cardiologie “de routine” ; or, les définitions et les recommandations vont probablement changer (2).

Physiologie de la circulation pulmonaire et paramètres de son évaluation en clinique

La circulation pulmonaire est une circulation à basse pression, en particulier grâce à des résistances arté-riolaires basses et finement régulées. Les résistances artériolaires pulmonaires (RAP) peuvent être consi-dérées comme l’entité hémodynamique responsable de la perte de pression entre l’artère pulmonaire (PAP) et les capillaires lors de l’écoulement sanguin. En situation physiologique, la PAP systolique (PAPs) est surtout liée au volume éjecté par le ventricule droit (VD), et la PAP diastolique (PAPd), en l’absence de résistances pulmonaires élevées, est essentielle-

Tableau I. Hypertensions pulmonaires : classification hémodynamique proposée dans les recommandations de 2009 (1).

Groupes PAPm (mmHg)

PAPO (mmHg)

GTP (mmHg)

GPD (mmHg)

RAP (unités Wood)

Sujet sain 14 ± 3 8 ± 3 < 10 < 5 0,93 ± 0,38

HTAP (groupe 1) ≥ 25 ≤ 15

HTP groupe 2 “passive” ≥ 25 > 15 ≤ 12

HTP groupe 2 “réactionnelle” ≥ 25 > 15 > 12

GD : gradient de pression diastolique = PAPd – PAPO ; GTP : gradient transpulmonaire = PAPm – PAPO ; RAP : résistances artérielles pulmonaires = (PAPm – PAPO)/débit cardiaque.

40 mmHg

20

0

Relation PAP, PAPO et RAP chez les sujets sains

RAP = (PAPm – PAPO) DC

Gradient PAPm – PAPO

Gradient PAPd – PAPO

POD PVD PAP PAPO

Entité physiologique (calculée) :résistances artérielles pulmonaires (RAP)

Figure 1. Physiologie des pressions artérielles pulmonaires.

La Lettre du Cardiologue • n° 483 - mars 2015 | 33

RésuméL’hypertension pulmonaire (HTP) dépistée en échocardiographie est une problématique quasi quotidienne en cardiologie. Si la crainte est celle d’une hypertension artérielle pulmonaire idiopathique, le plus fréquem-ment, cette HTP est liée aux pathologies du cœur gauche (HTP du groupe 2 de l’OMS) et, en premier lieu, à l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection ventriculaire gauche préservée. Dans le contexte des pathologies du cœur gauche, l’HTP est un marqueur de sévérité (et/ou de décompensation avec rétention hydrosodée). Depuis plusieurs années, il est observé un nombre significatif de patients avec une HTP (évaluée sur la PAP systolique en échographie et/ou la PAP moyenne en cathétérisme) qui semble “disproportionnée” par rapport à la pathologie cardiaque gauche causale. Une pathologie vasculaire pulmonaire réactionnelle est alors suspectée, très souvent associée à une aggravation des symptômes et sans doute du pronostic.

Mots-clésHypertension pulmonaireCardiopathie gauchePhysiopathologiePrise en charge

SummaryPulmonary hypertension (PH) suspected on an echocardiog-raphy assessment is a routinely issue. While, cardiologist think about idiopathic pulmonary arterial hypertension, the most frequent etiology is left heart diseases (WHO group 2), in particular heart failure with a preserved ejection fraction. Group 2 pulmonary hyperten-sion is a well demonstrated worse prognosis marker. Since a few years, cardiologist observed a number of patients with a too high systolic or mean pulmo-nary pressures compared to the left heart disease. In those cases, a specific pulmonary vasculopathy with a reactive remodeling is suspected. It is frequently associated with a worsening of symptoms and probably of the prognostic.

KeywordsPulmonary hypertensionLeft heart diseasePathophysiologyManagement

ment liée à la pression veineuse pulmonaire, et donc à la pression atriale gauche (fi gure 1). En clinique, la pression veineuse pulmonaire et de l’oreillette gauche est estimée par la PAPO (Pulmonary Arterial Wedge Pressure [PAWP]), anciennement appelée (à tort) pression capillaire pulmonaire. Les RAP sont calculées par la formule suivante : (PAPm – PAPO)/débit cardiaque (DC). En situation physiologique, toute augmentation du DC (effort, stress) s’ac-compagne, normalement, d’une absence ou d’une augmentation modérée des pressions pulmonaires grâce à une diminution des RAP. Cette adaptation fi ne et immédiate des résistances au débit est liée, d’une part, à la dilatation passive du lit vascu-laire pulmonaire, dont la paroi est riche en fi bres d’élastine, et, d'autre part, à la vasodilatation fl ux-dépendante médiée par l’endothélium des artérioles pulmonaires (essentiellement par la production de monoxyde d’azote [NO]). L’autre mécanisme est l’existence d’une grande capacité de recrutement de vaisseaux sanguins non perfusés au repos. Pour objectiver l’existence d’une pathologie des artérioles pulmonaires, différentes méthodes ont été utilisées par le passé (fi gure 1, tableau I). La première était de calculer les RAP et de retenir une élévation comme marqueur d’un processus patho-logique (au sens histologique) des artérioles pulmo-naires. Différentes valeurs seuil ont été utilisées, le plus souvent RAP > 3 unités Wood (> 240 dyn/s.cm-5). Dans les recommandations jointes de l’Euro-pean Society of Cardiology – European Respiratory Society en 2009, dans le contexte des cardiopa-thies gauches, les experts recommandaient d’uti-liser le calcul du gradient transpulmonaire (GTP) [tableau I] (1). Une dernière méthode est d’observer le gradient PAPd-PAPO, appelé gradient pulmo-naire diastolique (fi gure 1). Encore récemment, il a été confi rmé que, chez les sujets sains, ce gradient est quasi nul (compris entre 1 et 2 mmHg), et toujours < 5 mmHg (3).

Maladies cardiaques gauches et pressions pulmonairesDans l’HTP secondaire à une cardiopathie gauche, l’anomalie initiale est l’augmentation de la pression

dans l’oreillette gauche (OG), estimée par la PAPO. Celle-ci peut être secondaire à une augmentation de la pression télédiastolique du ventricule gauche (PTDVG), à une sténose valvulaire mitrale serrée, devenue rare de nos jours, et/ou à une régurgitation valvulaire mitrale de haut grade. Cette augmentation de pression se transmet à l’ensemble de la circulation pulmonaire d’amont. Lorsque l’étiologie est aiguë, cela entraîne un œdème aigu pulmonaire (OAP) cardiogénique. Même dans les situations chroniques, la plupart de ces HTP gardent des RAP peu élevées, voire normales. Il s’agit d’HTP dites “passives”, trans-mises, refl étant uniquement l’élévation de la PAPO. Cependant, il est parfois observé, lors d’élévations de la PAPO importantes et surtout chroniques, une élévation des pressions pulmonaires qui semblent “disproportionnées”, dans le sens où la pression dans les artères pulmonaires semble nettement supérieure à la pression dans l’oreillette gauche. Ce caractère disproportionné est cependant surtout vrai pour la PAPs et éventuellement la PAPm, très dépendantes de la PAPO, mais beaucoup moins pour la PAPd (4). Le mécanisme est l’augmentation des RAP avec l’ap-parition d’un gradient de pression entre les artères et les veines pulmonaires. Il s’agirait donc d’une HTP mixte, combinant une composante précapillaire, ajoutée à l’HTP post-capillaire initiale. Expérimenta-lement, cette réponse vasomotrice est variable d’une espèce à l’autre, et même d’un individu à l’autre




Hypertension pulmonaire associée aux pathologies cardiaques gauches : “état des lieux” à l’aube des futures recommandations internationales

dans une même espèce. Cette augmentation des RAP est en partie liée à une vasoconstriction des artérioles pulmonaires. Chez l’homme, ce phéno-mène de vasoconstriction artérielle pulmonaire en réponse à l’hypertension veineuse pulmonaire reste mal connu et semble présenter une variabi-lité importante. Ainsi, chez des patients ayant une sténose mitrale sévère (< 1 cm2 de surface) avec des pressions veineuses pulmonaires > 25 mmHg, une PAPs > 80 mmHg est observée chez 5 à 30 % des patients. Ce phénomène serait lié à des modifications structurales (histologiques) de la circulation pulmo-naire en réponse à la contrainte pariétale ; ces modi-fications sont bien décrites dans l’histoire naturelle du rétrécissement valvulaire mitral. Elles touchent la circulation veineuse et capillaire pulmonaire mais aussi les alvéoles pulmonaires elles-mêmes (“hémo-sidérose” pulmonaire). Les modifications structurales concernent aussi les petites artères et les artérioles pulmonaires, avec une fibrose intimale et une hyper-trophie de la média par prolifération cellulaire et fibrose collagène. En revanche, il n’est pas observé de lésions “plexiformes”, pathognomoniques des HTAP du groupe 1. L’ensemble de ces modifications, regroupées sous le terme de “remodelage vasculaire” ou “vasculopathie pulmonaire”, est un phénomène adaptatif de la paroi artérielle pour protéger l’alvéole pulmonaire. Ce phénomène, initialement décrit dans la sténose valvulaire mitrale, est également connu dans l’insuffisance cardiaque gauche puisqu’il parti-cipe au cours du temps à la disparition des OAP et à la défaillance du VD. Dans les recommandations de 2009, ces HTP étaient appelées “réactionnelles” (reactive en anglais) et avaient été définies de façon empirique comme une HTP post-capillaire, avec un GTP (GTP = PAPm – PAPO) > 12 mmHg (tableau I, p. 32) [1]. Il est possible que cette définition change avec l’utilisation du gradient de pression diastolique (GPD = PAPd – PAPO) (tableau II) [2]. Cependant, de nombreuses questions sont en

suspens : existe-t-il réellement différents types d’HTP au cours de l’insuffisance cardiaque ? Quelle en est la meilleure définition ? Quelle en est la prévalence ? Quelle en est l’importance pronostique (simple marqueur de gravité ou facteur participant au pronostic) ? Enfin, et surtout, existe-t-il un intérêt à traiter spécifiquement l’HTP ?

Fréquence de l’hypertension pulmonaire au cours de l’insuffisance cardiaque

Au cours des dysfonctions ventriculaires gauches, la prévalence de l’HTP est très variable d’une étude à l’autre, en fonction de :

➤ la population étudiée (population générale, patients insuffisants cardiaques “tout-venant” ou patients sévères en bilan prétransplantation et/ou en insuffisance cardiaque avancée) ;

➤ la technique utilisée : échocardiographie ou cathétérisme cardiaque ;

➤ surtout, la définition utilisée : fondée sur la PAPs (> 30 mmHg, > 35 mmHg), sur la PAPm ( > 20 mmHg ou ≥ 25 mmHg selon les recomman-dations), ou, enfin, fondée sur les RAP. La figure 2 résume la prévalence de l’HTP dans les principales études rapportées en fonction de l’examen effectué, de la définition utilisée et, très sommairement, de la population étudiée. En résumé, on peut retenir que : 1. si l’on utilise une définition cardiologique “clas-sique” et sensible (PAPs ≥ 35 mmHg ou PAPm ≥ 20 ou 25 mmHg), l’HTP est fréquente au cours de l’in-suffisance cardiaque (IC), et même proche de 80 % chez les patients ayant une IC à fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) préservée (5). Si l’on prend une définition beaucoup plus stricte, dont l’objectif est d’identifier des HTP sévères et/ou à

Tableau II. Hypertensions pulmonaires : classification hémodynamique proposée lors du 5e symposium mondial (2).

Groupes PAPm (mmHg)

PAPO (mmHg)

GTP (mmHg)

GPD (mmHg)

RAP (unités Wood)

Sujet sain 14 ± 3 8 ± 3 < 10 < 5 0,93 ± 0,38

HTAP (groupe 1) ≥ 25 ≤ 15 > 3

HTP groupe 2 post-capillaire isolée ≥ 25 > 15 < 7

HTP groupe 2 avec une composante précapillaire associée

≥ 25 > 15 ≥ 7

GPD : gradient de pression diastolique = PAPd – PAPO ; GTP : gradient transpulmonaire = PAPm – PAPO ; RAP : résistances artérielles pulmonaires = (PAPm – PAPO)/débit cardiaque.

90

80

70

60

50

40

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0

Costard-Ja

ckle

PAPs > 40 Butler

RVP > 1,5 UW Ghio

PAPm > 20Cappola

PAPm ≥ 25Kjaergaard

PAPs ≥ 39 Khush

PAPm > 25 Lam

PAPs > 35 Damy

PAPs > 45

(%)

7872

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A)

PAPs échographiqueDiagnostic hémodynamique

Figure 2. Prévalence de l’hypertension pulmonaire dans différentes populations d’insuf-fisants cardiaques.

35

30

25

20

15

10

5

0

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≥ 60 ans< 60 ans

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Figure 3. Étiologies de l’hypertension pulmonaire en fonction de l’âge.


DOSSIER

RAP élevées, cette prévalence est nettement moins élevée, mais reste méconnue en raison de l’absence de définition consensuelle ;2. l’HTP semble bien plus fréquente au cours de l’IC à FEVG préservée qu’au cours de l’IC à FEVG altérée. Une autre façon d’évaluer cette association est de constater, dans les registres de patients avec HTP, quelle est la proportion d’IC comme étiologie. Différents registres récents montrent que l’IC est, de toutes les causes d’HTP, celle qui est la plus fréquem-ment retrouvée. C’est en particulier le cas quand la FEVG est préservée, et chez les personnes âgées de plus de 60 ans (figure 3). Compte tenu de l’augmen-tation de prévalence de l’IC à FEVG préservée liée au vieillissement et aux comorbidités, les cardiologues ont été ces dernières années très souvent confrontés à la découverte d’une HTP.

Valeur pronostique d’une hypertension pulmonaire au cours de l’insuffisance cardiaque

Alors que la fréquence de l’HTP varie beaucoup selon les études, quelles que soient la méthode de mesure et la valeur seuil retenue, toutes les cohortes de patients, et même en population générale (sans IC connue), montrent que l’HTP est associée à une augmentation de la mortalité (5-7). Cependant, il est difficile d’affirmer que la PAP est un marqueur indépendant de mauvais pronostic car l’HTP est très liée à la sévérité de l’IC. En effet, en particulier dans l’IC à FEVG altérée, la pression pulmonaire est une variable intégrant plusieurs éléments : volémie, compliance ventriculaire gauche, fuite mitrale fonc-tionnelle, remodelage et perte de compliance de l’atrium gauche, remodelage vasculaire pulmonaire, qui tous influent sur le pronostic. C’est pourquoi, sur la question d’un marqueur “indépendant”, les travaux ne sont pas unanimes car les résultats dépendent des variables d’ajustement. Enfin, il faut se souvenir que le niveau de pression pulmonaire est directe-ment lié à la fonction ventriculaire droite (surtout pour la PAPs). Ainsi, S. Ghio et al. montraient, il y a longtemps déjà, que le pronostic était plus lié à la fonction ventriculaire droite qu’au niveau de PAP (8). On peut donc penser que la courbe de l’association entre la PAP et le pronostic forme un “J” avec, pour les patients les plus avancés, une diminution de la PAP préalablement élevée liée à la dysfonction du VD et que cette diminution de PAP soit en réalité

de mauvais pronostic à court terme. Dans l’IC à FEVG préservée, dont les marqueurs pronostiques classiques (taille du VG, FEVG, peptides natriuré-tiques, consommation d'oxygène [VO2]) sont moins utilisés, il semble que l’HTP soit un bon marqueur pronostique indépendant (5).

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,00 30 60 90 120 150 180

Surv

ie (%

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Jours

Sans HTPHTP passiveHTP réactionnelle

Hazard-ratio : non ajusté multivariéHTP réactionnelle 7,6 (3,0-19,8) < 0,0001 4,8 (2,1-17,5) 0,001

p < 0,0001

Figure 4. Comparaison des patients insuffisants cardiaques avec hypertension pulmonaire passive ou réactionnelle (RVP > 3 UW) [9].





Hypertension pulmonaire combinée ou post-capillaire à composante précapillaire associée : est-ce une entité à part ? comment la définir ?Que ce soit dans l’IC à FEVG préservée ou altérée, 2 questions importantes restent sans réponse à ce jour : existe-t-il, du point de vue pronostique, différents types d’HTP : post-capillaire pure versus mixte ou à composante précapillaire associée ? Et, si oui, cette HTP est-elle simplement un marqueur de gravité ou est-elle un facteur d’aggravation qui pourrait bénéficier, en lui-même, d’une théra-peutique spécifique ? En pratique courante, il est régulièrement observé une PAP qui semble “trop” élevée par rapport aux pressions de remplissage du VG. Cette situation clinique a porté différents noms : HTP “disproportionnée” (out of proportion), HTP “mixte”, HTP “réactionnelle”. Le premier élément est que cette situation est surtout observée lors des décompensations cardiaques et avec une mesure échocardiographique de la PAPs. L’autre problème est qu’il n’existe à ce jour aucune définition validée prospectivement. Les précédentes recommandations avaient arbitraire-ment séparé l’HTP post-capillaire en fonction du GTP. Ainsi, l’HTP “passive” se définissait par une

PAPO > 15 mmHg, avec un GTP ≤ 12 mmHg, et l’HTP réactionnelle, par une PAPO > 15 mmHg avec un GTP > 12 mmHg (tableau I, p. 32) [1]. D’un point de vue pronostique, peu de travaux et des résultats pour l’instant contradictoires ont comparé les HTP “passives” aux HTP à RAP élevées. Il est possible que, lorsque l’évaluation hémodynamique est réalisée chez des patients avec une IC à FEVG altérée, stabilisés (en dehors d’une hypervolémie), l’HTP à RAP élevées ait un plus mauvais pronostic que l’HTP passive (figure 4) [9]. Il n’existe aucune donnée de ce type chez les patients avec IC à FEVG, ces patients étant actuellement très peu cathété-risés.L’un des points du 5e congrès mondial de Nice a été de définir une variable reflétant le mieux possible l’existence d’une vasculopathie (ou remodelage vasculaire) responsable d’une composante précapil-laire associée à l’HTP post-capillaire. Cette variable devait remplir un certain nombre de conditions :

– être la moins dépendante possible des variations de la PAPO ;

– être peu influencée par le débit et le volume d’éjection du VD ;

– refléter les changements de compliance et les phénomènes de distensibilité des artères pulmo-naires. Parmi les mesures disponibles à l’examen hémody-namique invasif, seule la PAPd répond à ces critères ; il a ainsi été choisi de calculer le GPD (PAPd – PAPO) pour refléter la composante précapillaire associée à l’HTP post-capillaire (tableau II, p. 34) [2]. Pour cette mesure, il est précisé de prendre la PAPO en fin d’expiration (surtout en cas d’importantes variations respiratoires) et de supprimer l’onde V (en particulier lorsqu’elle est importante). Chez les sujets sains, ce GPD est normalement quasi nul (entre 1 et 3 mmHg). Chez la grande majorité des patients avec pathologie cardiaque gauche, ce GPD reste ≤ 5 mmHg. Récem-ment, une étude monocentrique rétrospective a évalué la valeur pronostique du GPD. Il s’agit d’une cohorte de 2 351 patients adressés pour évaluation d’une hypertension pulmonaire et avec données complètes. Parmi ces patients, 1 094 (47 %) présen-taient une HTP post-capillaire. Pour les patients, la valeur seuil de GPD ≥ 7 mmHg était associée de façon indépendante avec la mortalité (10). Chez les patients avec un GTP > 12 mmHg (ancienne défi-nition) et qui avaient en plus un GPD ≥ 7 mmHg, le pronostic vital était proche de celui des patients avec HTAP idiopathique, faisant dire aux auteurs que cela devait refléter une pathologie comparable (10). Même si cette étude comporte des limites, elle valide


DOSSIER

l’intérêt de l’étude du GPD, qui sera peut-être la base des futures recommandations. Celles-ci devraient ainsi définir 2 types d’HTP post-capillaire :

– l’HTP post-capillaire isolée (le terme “passive” est abandonné) avec PAPm ≥ 25 mmHg, PAPO > 15 et GPD < 7 mmHg ; – l’HTP post-capillaire combinée à une composante

précapillaire (les termes “disproportionnée” et “réac-tionnelle” sont abandonnés) : PAPm ≥ 25 mmHg, PAPO > 15 et GPD ≥ 7 mmHg (tableau II, p. 34) [2].

Aspects thérapeutiques

Il n’existe à ce jour aucune thérapeutique spécifique de l’HTAP ayant montré un bénéfice en termes de morbi-mortalité dans la prise en charge de l’HTP au cours des cardiopathies gauches. Celle-ci repose encore exclusivement sur le traitement de la cause : correction d’une valvulopathie organique significa-tive, traitement optimal de l’IC à FEVG altérée selon les recommandations, diurétiques à doses suffisantes pour corriger les signes de rétention hydro-sodée et la volémie, surtout dans l’IC à FEVG préservée (11). Parmi les thérapeutiques spécifiques de l’HTAP, plusieurs molécules ont été testées dans le traite-ment de l’insuffisance cardiaque gauche, avec des résultats n’ayant pas permis la poursuite de leur développement dans cette indication. C’est ainsi que l’époprosténol injectable, dans l’étude FIRST, a été associé à une amélioration hémodynamique, mais sans bénéfice clinique, avec même une interruption prématurée liée à une tendance à l'augmentation des décès (12). Certaines avaient même été initialement développées pour le traitement de l’insuffisance cardiaque gauche. C’est le cas des inhibiteurs des récepteurs de l’endothéline 1 tels que le bosentan avec les essais REACH 1 (13) et ENABLE (14), et le darusentan dans les études HEAT (15) et EARTH (16). Ces essais ont montré, au mieux, une absence d’effi-cacité, au pire, une augmentation des événements cliniques péjoratifs. Plus récemment, plusieurs travaux se sont intéressés à une autre classe pharmacologique : les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (IPDE-5), en particulier le sildénafil. Ces travaux ont concerné de nombreuses situations différentes :

– le traitement de l’IC stable ou en décompensa-tion, à FEVG altérée ou préservée, et surtout avec ou sans HTP ;

– le traitement de l’HTP secondaire à une IC, mais sans tenir compte d’une éventuelle composante précapillaire associée.

La première étude a évalué les changements hémo-dynamiques aigus en ouvert chez 14 patients avec insuffisance cardiaque décompensée à FEVG ≤ 35 % et une PAPm > 25 mmHg. Le sildénafil a entraîné une diminution significative des pressions pulmo-naires (systolique, diastolique et moyenne) et des résistances vasculaires pulmonaires (RVP) > 20 % chez 13 des 14 patients. Il ne fut pas rapporté d’effet indésirable (œdème aigu pulmonaire, hypoten-sion systémique ou arythmie) [17]. En 2007, G.D. Lewis et al. (18) ont testé en double aveugle, chez 34 patients, le traitement par sildénafil pendant 12 semaines contre placebo, sur les effets hémo-dynamiques et les capacités d’effort (mesure du pic de VO2). Les patients étaient en classe II à IV de la New York Heart Association (NYHA) avec une FEVG < 40 % et une PAPm > 25 mmHg. Cette étude a montré, après 12 semaines de traitement par sildénafil :

– une amélioration modeste des RVP au repos ; – une franche amélioration des RVP et du volume

éjecté au maximum de l’effort ; – une amélioration nette du débit cardiaque

maximal à l’effort ; expliquant l’amélioration significative du pic de VO2. Aucune de ces modifications n’était observée sous placebo. En 2011, une autre étude a suscité beaucoup d’enthousiasme mais aussi de questions. L’objectif était de tester, de façon randomisée et en double aveugle, l’intérêt d’un traitement pendant 12 mois par sildénafil contre placebo, chez 44 patients (22 par groupe) avec HTP secondaire à une IC à FEVG préservée (19). Les critères de jugement étaient les variations à 6 et à 12 mois de l’hémodynamique pulmonaire, des anomalies échocardiographiques, des signes fonctionnels et de la qualité de vie. Les résultats de cette étude ont été “extraordinaires”, avec une telle amélioration de l’hémodynamique que tout se normalisait (pressions pulmonaires, PAPO, débit et index cardiaques, résistances), associée à une amélioration de la fonction du VD, une réduction de la taille du VD et une amélioration de la dyspnée avec une diminution de la fatigue (19). Mais ces études monocentriques assez préliminaires n’ont pas donné lieu à un essai de plus grande envergure avec le sildé-nafil dans un contexte d’HTP. La seule étude multi-centrique avec le sildénafil est l’étude RELAX, ayant testé en double aveugle le sildénafil contre placebo pendant 24 semaines, chez des patients avec IC à FEVG préservée, documentée par une élévation du NT-proBNP et/ou une élévation des pressions de remplissage du VG évaluées de façon invasive (20).





Même s’il ne s’agissait pas directement d’un critère d’inclusion, une HTP modérée était présente pour une majorité de patients, avec une PAPs médiane de 41 mmHg (34-54) [20]. Contrairement aux études monocentriques préalables, cette dernière, qui ne s’intéressait pas spécifiquement aux patients avec une HTP élevée et/ou une composante précapil-laire associée, n’a montré aucune amélioration des capacités d’effort évaluées par la VO2 ou du statut clinique (20).L’étude LEPHT a testé une dernière classe médica-menteuse, les activateurs directs de la guanylate cyclase soluble, augmentant la synthèse du guanosine monophosphate (GMP) cyclique (second messager intracellulaire du NO) [21]. Il s’agissait d’un essai multicentrique randomisé et en double aveugle avec le riociguat contre placebo, chez 201 patients avec IC à FEVG ≤ 40 % (ischémique et non ischémique) et une PAPm ≥ 25 mmHg au cathétérisme cardiaque, et qui restaient symptomatiques malgré un traitement bien conduit. L’objectif principal était la baisse de PAPm après 16 semaines de traitement. Les objec-tifs secondaires étaient : les changements des autres variables hémodynamiques et échocardiographiques ; un critère combiné des aggravations cliniques, décès cardiovasculaires et hospitalisations ; la qualité de vie évaluée par différents questionnaires ; la classe NYHA ; la distance de marche au test des 6 minutes et le taux de NT-proBNP. Cette étude n’a pas montré de différence significative du critère primaire entre le riociguat et le placebo. En revanche, le traitement a été bien toléré et a montré une amélioration de l’index cardiaque et du volume d’éjection systolique, sans modification de la fréquence cardiaque ou de la pression artérielle systémique, une baisse des résis-tances vasculaires pulmonaires et systémiques et une diminution du score Minnesota en faveur d’une amélioration de la qualité de vie (21).D’autres études sont encore en cours ou terminées mais non rapportées : l’étude PITCH avec le tadalafil, un autre IPDE-5, essai de morbi-mortalité chez plus de 2 100 patients ; l’étude DILATE-1, avec le riociguat chez 48 patients avec IC à FEVG préservée, dont le critère principal est la PAPm ; l’étude MELODY-1 avec

le macitentan (nouvel antagoniste des récepteurs de l’endothéline 1) chez 60 patients présentant une HTP post-capillaire à composante précapillaire asso-ciée, définie selon les recommandations du congrès mondial par un GPD > 7 mmHg. Toutes ces études amèneront sans doute de nouveaux enseignements sur l’intérêt, ou pas, d’un traitement spécifique, dans certaines conditions d’HTP et/ou de certaines molécules, lorsque l’HTP est liée à l’insuffisance cardiaque gauche.

Conclusion

L’HTP est devenue une problématique fréquente en cardiologie de routine. L’insuffisance cardiaque gauche, surtout si la FEVG est préservée, est la première cause d’HTP chez les sujets âgés de plus de 65 ans, surtout en présence d’anté-cédents cardiovasculaires et/ou de facteurs de risque comme l’HTA, le diabète et l’obésité abdominale. Même s’il peut sembler exister, chez certains patients en échocardiographie, une pres-sion pulmonaire disproportionnée par rapport aux pressions de remplissage du ventricule gauche, cela concerne essentiellement la PAPs. Dans ces situa-tions, une évaluation par cathétérisme cardiaque est indispensable pour mesurer précisément la PAPm et la PAPd, qui sont à rapporter à la PAPO. La PAPm étant elle-même très influencée par la PAPO, il est probable que, dans les prochaines recommandations, l’existence d’une vasculopathie pulmonaire associée (composante précapillaire associée à l’HTP post-capillaire) soit évaluée par le GPD et non plus par le GTP. À ce jour, aucune étude prospective n’a encore validé une telle défi-nition, et encore moins une valeur seuil diagnos-tique. De fait, à ce jour, il n’existe aucune donnée solide pour envisager un traitement spécifique de l’HTAP, chez les patients avec HTP secondaire à une cardiopathie gauche. Les études observa-tionnelles, et surtout les essais thérapeutiques en cours, devraient apporter des informations importantes dans les mois à venir. ■

L’auteur déclare avoir des liens d’intérêts avec Actelion,

AstraZeneca, Bayer, BMS, GSK, MSD, Novartis, Pfizer, Sanofi-

Aventis et Servier.

Philippe Abastado est cardiologue, clinicien et directeur de recherche à l’Université Paris VII en épistémologie appliquée à la médecine. À côté des publications scientifiques, d’un ouvrage de vulgarisation (Maladies cardio-vasculaires pour les Nuls, First Edition 2010), il a déjà publié deux ouvrages d’épistémologie (Cholestérol, maladie réelle et malade imaginaire, collection Les Empêcheurs de penser en rond, 1998 et Le Savoir impossible, Médecine/Science,

2007).

L’ histoire du corps humain est récente. Elle s’intéresse aux

mœurs, aux maladies, à des données démographiques, mais elle peine à explorer la matière vivante de ces corps. L’outil le plus immédiat serait de suivre sa représentation picturale. Le portrait, art fécond de l’Europe occidentale, se révèle un instrument médiocre. Le peintre d’hier ne partageait pas nos préoccupations. Ses intérêts se portaient sur la beauté, sur la puissance, sur la personnalité du sujet. Ils racontaient une histoire. En revanche, l’autoportrait exploité non comme œuvre mais comme avatar du peintre se révèle un outil efficace.L’auteur est médecin, il lui faut un patient pour soutenir ses propos : Rembrandt sera l’illustration ultime de la richesse de cette approche.

Naissance de l’humain en peinturePhilippe AbastadoÉditions l’Âge d’Homme


DOSSIER

1. Task Force for Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of European Society of Cardiology (ESC); European Respiratory Society (ERS); International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT), Galiè N, Hoeper MM, Humbert M et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Respir J 2009;34(6):1219-63.2. Vachiéry JL, Adir Y, Barberà JA et al. Pulmonary hyper-tension due to left heart diseases. J Am Coll Cardiol 2013; 62(25 Suppl.):D100-8.3. Kovacs G, Berghold A, Scheidl S, Olschewski H. Pulmonary arterial pressure during rest and exercise in healthy subjects: a systematic review. Eur Respir J 2009;34(4):888-94.4. Naeije R, Vachiery JL, Yerly P, Vanderpool R. The transpul-monary pressure gradient for the diagnosis of pulmonary vascular disease. Eur Respir J 2013;41(1):217-23.5. Lam CS, Roger VL, Rodeheffer RJ, Borlaug BA, Enders FT, Redfield MM. Pulmonary hypertension in heart failure with preserved ejection fraction: a community-based study. J Am Coll Cardiol 2009;53(13):1119-26.6. Kjaergaard J, Akkan D, Iversen KK et al. Prognostic impor-tance of pulmonary hypertension in patients with heart failure. Am J Cardiol 2007;99(8):1146-50.7. Bursi F, McNallan SM, Redfield MM et al. Pulmonary pressures and death in heart failure: a community study. J Am Coll Cardiol 2012;59(3):222-31.8. Ghio S, Gavazzi A, Campana C et al. Independent and additive prognostic value of right ventricular systolic func-tion and pulmonary artery pressure in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2001;37(1):183-8.9. Aronson D, Eitan A, Dragu R, Burger AJ. Relationship between reactive pulmonary hypertension and mortality

in patients with acute decompensated heart failure. Circ Heart Fail 2011;4(5):644-50.10. Gerges C, Gerges M, Lang MB et al. Diastolic pulmo-nary vascular pressure gradient: a predictor of prognosis in “out-of-proportion” pulmonary hypertension. Chest 2013;143(3):758-66.11. McMurray JJ, Adamopoulos S, Anker SD et al.; ESC Committee for Practice Guidelines. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J 2012;33(14):1787-847.12. Califf RM, Adams KF, McKenna WJ et al. A randomized controlled trial of epoprostenol therapy for severe conges-tive heart failure: The Flolan International Randomized Survival Trial (FIRST). Am Heart J 1997;134(1):44-54.13. Packer M, McMurray J, Massie BM et al. Clinical effects of endothelin receptor antagonism with bosentan in patients with severe chronic heart failure: results of a pilot study. J Card Fail 2005;11(1):12-20.14. Kalra PR, Moon JC, Coats AJ. Do results of the ENABLE (Endothelin Antagonist Bosentan for Lowering Cardiac Events in Heart Failure) study spell the end for non-selec-tive endothelin antagonism in heart failure? Int J Cardiol 2002;85(2-3):195-7.15. Lüscher TF, Enseleit F, Pacher R et al.; Heart Failure ET(A) Receptor Blockade Trial. Hemodynamic and neurohumoral effects of selective endothelin A (ET(A)) receptor blockade in chronic heart failure: the Heart

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Références bibliographiques

Documents

Hypertension pulmonaire associée aux pathologies