– Hodgkin`s disease has been generally accepted as a most unpredictable disease. The tremendous variety of sites of involvement, clinical symptoms, and pathological pictures combine to produce a tangled mesh of factors which are very confusing.

Behandlungsergebnisse Toronto 1924-1942

Mortalität durch Hodgkin Lymphome 1935 - 2000

DeVita NEJM 348:2375, 2003

Radiotherapie bei malignen Lymphomen

• Hodgkin Lymphom

– Stadieneinteilung und Therapie

– Therapiefolgen und Nachsorge

• Non-Hodgkin-Lymphome

– Indolente Lymphome

– Aggressive Lymphome

– Extranodale Lymphome

Patientenbeispiel

Anamnese:

Pat. 23 J, w.

Schmerzlose LK-Schwellung re. Hals

Gewichtsverlust 3/63 kg, Abgeschlagenheit

Befund:

Verschieblicher LK re. Hals (2,5 cm),

Wenig verschieblicher LK re. Axillär (3 cm),

fixierter LK (3 cm) re. Supraclavicularregion.

DD:

Infektiös: Infektiöse Mononukleose, CMV, Toxoplasmose, Katzenkratzkrankheit, Tbc

Entzündlich: Sarkoidose

Neoplastisch: Hodgkin-Lymphom, NHL, Mammakarzinom, Bronchialkarzinom, GIT Malignome

Hodgkin Lymphom - Leitsymptome

Schmerzlose LK-Schwellung– Fieber > 38º C– Nachtschweiß– Gewichtsverlust > 10%– Generalisierter Pruritus, Alkoholschmerz

Mediastinale Raumforderung

Jede perisitierende LK- Schwellung über > 6 Wochen muß abgeklärt werden

B Symptomatik

Alter Inzidenz

25 - 30 5,5 / 100 000

75 - 80 5,5 / 100 000

Hodgkin Lymphom - Staging

• Rö. Thorax

• CT Hals-Thorax-Abdomen-Becken– BB

• Anämie, Leukozytose, Lymphopenie

– BSG (>/< 50 mm/h)

– AP (Knochen- oder Leberbefall)

– Albumin

– Cu im Serum

– LDH

– ß2- Mikroglobulin

• LK-Biopsie• KM-Punktion (bei B-Sympt./Infradiaphragm. Befall)

• PET

• Gallium-Szintigramm

• Lymphangiografie

Kaplan, 1966

Stadieneinteilung nach Ann-Arbor

Stadium Definition

I Nodaler Befall in einer einzigen Region (I,N) oder Vorliegen eines einzigen lokalisierten extranodalen Herdes (I,E).

II Nodaler Befall (II,N) und/oder lokalisierte extranodale Herde (II,E) in zwei oder mehreren Regionen auf einer Seite des Zwerchfells.

III Nodaler Befall (III,N) und/oder lokalisierte extranodale Herde (III,E) auf beiden Seiten des Zwerchfells

IV Disseminierter Befall eines oder mehrerer extralymphatischer Organe mit oder ohne Beteiligung von Lymphknoten

Lymphat. Gewebe: Lymphknoten, Milz, Thymus, Waldeyer'scher Rachenring

Organsymbole: N = Lymphknoten, H = Leber, S = Milz, L = Lunge,

M = Knochenmark, O = Knochen, D = Haut, P = Pleura

WHO Klassifikation• Noduläres Lymphozytenreiches Lymphom

Klassisches Hodgkin Lymphom• Lymphozytenreiches klassisches HL• Nodulär Sklerosierendes HL• Mischtyp• Lymphozytenarmes HL

Risikofaktoren

• Großer Mediastinaltumor (> 1/3 des Thoraxdurchmessers)• Extranodalbefall• BSG-Erhöhung (> 50 mm/h; > 30mm/h bei B-Sympt)• > 3 befallene LK Areale

Patientenbeispiel

• Stad IIA ohne Risikofaktoren• Histologie: Nodulär Sklerosierendes Lymphom• Therapieoptionen:

– Extended Field Bestrahlung – Chemotherapie + Involved Field Bestrahlung

• Heilungsrate: ca. 95 %

Hodgkin-Lymphom: Ausbreitung

Kontinuierliche Ausbreitung 90%

80% cervikaler Befall50% mediastinaler Befall35% abdomineller Befall

Milzbefall ist prädiktiv für disseminierten Organbefall

Def. Extranonaler Befall: Organbefall in Nachbarschaft eines befallenen LK-Areals

Hodgkin Lymphom – alleinige RadiotherapieFrühe Stadien

Involved Field Extended Field Total Nodale Bestr.

Extended Field Bestrahlung 30 Gy Involved Field Bestrahlung 40 Gy

Chemother. + Involved Field-Bestrahlung 30 Gy

Mantel

Paraaortal

Becken

Hodgkin Lymphom - Risikoadaptierte Therapie

CS I / IIA

CS IIB + RFIII, IV

CS I / IIA + RFCS IIB - RF

Risikofaktoren (RF)Großer MediastinaltumorExtranodalbefallBSG-Erhöhung (> 50 mm/h)> 3 befallene LK Areale

2 x ABVD+ IF 20 – 30 Gy

4 x ABVD+ IF 20 – 30 Gy

8 x BEACOP IF 30 Gy beiRestlymphom

Alleinige RT30 Gy EF ; 40 Gy IF

CS I NodulärLymphozytenreich

RT 30 Gy IF

Geringes Risiko

Mittleres Risiko

Hohes Risiko

Mantelfeld

Simulationsaufnahme mit gegossenen Blöcken

Verfifikationsaufnahme

Simulation

Hodgkin – Lymphom Ergebnisse Niediges Risiko

Press et al. JCO 19: 4238, 2001

Subtotale Lymphat. RT ± Doxorubicin, Vinblastin

Rezidivfreies Überleben 80 %vs. 95 %

Gesamtes ÜberlebenÜL 95 %

RT

CMT

Hodgkin – Lymphom: Ergebnisse

Hohes Risiko: HD 9Mittleres Risiko: HD 8

Diehl et al. NEJM 348: 2386-95; 2003Engert et al. JCO 19: 3601, 2003

Ges. ÜL 90 % Ges. ÜL 88 – 91 %

Hodgkin Lymphom Nachsorge

Anamnese + Klin. Untersuchung (69 % der Rez.)

Rö-Thorax 23 % der Rez.

BSG, BB, AP, LDH

TSH, T4 nach Mediastinalbestrahlung

Biopsie bei V.a. LK-Rezidiv

Torrey et al JCO 15: 1123-30, 1997

Restlymphome nach nodulärer Sklerose im Verlauf beurteilen

Todesursachen nach der Behandlung von Hodgkin Lymphomen

Aleman et al. JCO 21: 3431, 2003

Andere Todesursachen

Hodgkin Lymphom

Sekundäre Malignome

Cardiovaskuläre Erkrankungen

Spätfolgen der Therapie

• Fertilitätsstörungen• Sek. Malignome

– MDS, Leukämien– Mammakarzinome– Bronchialkarzinome

• Cardiovaskuläre Schäden

• Karies, Mundtrockenheit

• Pneumonitis• Pericarditis• Hypothyreose• Lhermitt´sches

Syndrom• Herpes Zoster

Radiotherapie bei malignen Lymphomen

• Hodgkin Lymphom

– Stadieneinteilung und Therapie

– Therapiefolgen und Nachsorge

• Non-Hodgkin-Lymphome (NHL)

– Indolente Lymphome

– Aggressive Lymphome

– Extranodale Lymphome

NHL Altersverteilung

NHL - Ausbreitungscharakteristik

M. Hodgkin

• Kontinuierliche Ausbreitung

• Meist Nodaler Befall

• Therapie nach Ann- Arbor Stadium und Risikofaktoren

NHL

• Diskontinuierlicher Befall

• Häufiger Extranodalbefall

• Therapie nach Histologie und Risikofaktoren

NHL HistologieWHO-Klassifikation

Strahlentherapie der NHL

• Indolente Lymphome– Follikuläre Lymphome G1,2

• Aggressive Lymphome

• Extranodale Lymphome– MALT-Lymphome– Cutane Lymphome

Vom Extended Field zum Involved Field ± Chemotherapie

Alleinige Radiotherapie bei Follikulären Lymphomen

Follikuläre Lymphome (G1,G2)– Stad. I, II, III (< 4 Areale): Kurative Therapie

• Alleinige Radiotherapie• Extended Field, Total Nodal• Involved Field

IF 40 Gy EF 30 Gy

Alleinige Radiotherapie bei Follikulären Lymphomen

Autor n Therapie Med. Beob.

[Jahre]

Rezidivfreies ÜL

Gesamtes ÜL

5 J 10 J 5 J 10 J

Stadium I und II

Gospodarowicz

1999

595 IF 35 Gy 11 56 % 41 % 81 % 66 %

Mauch

2001

177 IF/EF/TNI

35 Gy

8 55 % 44 % 82 % 64 %

Stuschke 1997 117 EF 36 Gy 8 71 % - 89 % -

Wilder 2001 80 IF/EF 40 Gy 19 63 % 57 % 82 % 65 %

Stadium III

Paryani 1984 48 TLI 40 Gy 10 60 % 40 % 78 % 50 %

Murtha 2001 80 TLI

35-40Gy

8 55 % 44 % 82 % 64 %

Alleinige Radiotherapie bei Follikulären Lymphomen G1,2CS I, II, limitiertes III

Rezidivfreies ÜL Gesamtes ÜL

5 J 10 J 5 J 10 J

60 % 45 % 80 % 60 %

Follikuläre Lymphome Fortgeschrittene Stadien: III+, IV

• Wait and See• Bei Progress:

– Chemotherapie

± anti CD 20 AK

– Involved Field RT 40Gy

– Hochdosistherapie mit TBI + Cy

– PBSC

– IFN

Follikuläre Lymphome: HochdosistherapieFortgeschrittene Stadien: III+, IV

pro

gr e

ssio

nsf

reie

s Ü

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leb

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n C

R o

der

PR

6543210

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

PBSCT (41/167)

IFN (84/201)

Jahre

Unterhalt, pers. Mitteilung 6/2003

International Prognostic Index

Shipp et al. N Engl J Med 329: 987-94, 1993Jahre nach Therapie

Kombination mit der Histologie

CS II

CS III

CSIV

günstig ungünstig

Alter < 60 J > 60 J

Stadium I/II III/IV

Zahl der E-Manif.

0 - 1 > 2

A.Z. ECOG

0 - 1 > 2

LDH i.S. Normal erhöht

Tubiana et al. Int J Rad Oncol Biol Phys, 12, 503-514, 1986

Agressive Lymphome

Chemother. + RT

Alleinige RT

Bedeutung der Chemotherapie für die Heilung

Radiotherapie bei den aggressiven Lymphomen

• Vom Extended Field zur • Chemotherapie + Involved Field

Chemotherapie + Involved Field

Miller et al. NEJM 1998; 339: 21-6

Überlebensvorteil durch 3 x CHOP + Involved Field bis zum 7. JahrGeringere Tox. im Vergl. zu 8 x CHOP

Radiotherapie bei aggressiven LymphomenAktuelle Empfehlung

• Extradodalbefall, Bulky Disease (7,5 cm)

• Involved Field 36 Gy

• RT immer nach Chemotherapie

• Bei älteren Pat. im CS I und Kontraindikationen gegen

eine Chemotherapie: Extended Field

Extranodale NHL

• ZNS• Orbita• Gastrointestinale

Lymphome• Hodenlymphome• Cutane Lymphome

• HNO Bereich• Schilddrüse• Brust• Niere• Knochen

Behandlungskonzepte:

Histologie Region Prognoseindex

GIT-Lymphome CS I/II

• MALT Lymphome, Mantelzell-Lymphome

– 30 Gy Extended Field + 10 Gy Boost

• Aggressive Lymphome (zentroblast. immunoblast.)– CHOP + Involved Field 40 Gy

Koch et al. JCO 19: 3874-83; 2001

n = 102

Mycosis Fungoides – Palliative Therapie

Involved Field Bestrahlung 12 – 36 GyMultiple ÜberschneidungsarealeKombination mit Bexarotene ?

Ganzhautbestrahlung in der Palliativsituation

Jones et al. Cancer 1999; 85: 1985-95

Zusammenfassung

• Hodgkin Lymphom– Chemotherapie + Involved Field 30 Gy

• NHL– Indolente Lymphome

• Involved Field 40 Gy

– Aggressive Lymphome• Chemotherapie + Involved Field

– Extranodale Lymphome• RT unverzichtbar,meist Invoved Field

• Felder und Dosis speziell

Lymphome - Entwicklungen

• M. Hodgkin– Frühe Stadien:

• Reduktion der therapieassoziierten Morbidität

– Fortgeschrittene Stadien, Rezidive:• Intensivierung der Systemtherapie, Neue Therapiemodalitäten

• NHL – Neue Therapiemodalitäten

• Radioimmuntherapie

• Minitransplantation und Nutzung der GvL Reaktion