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Hepatitis CHepatitis C
Diagnostik und TherapieDiagnostik und Therapie
30.8.2005Elke Roeb
Übersicht
• Epidemiologie• Definition• Indikationsstellung zur
Therapie• Standardtherapie• Vorgehen in
Problemsituationen
Epidemiologie
• In Deutschland meldepflichtig
• 170 Mio weltweit infiziert (WHO)
• 2-3% der Weltbevölkerung
• In Westeuropa 1%, in D 0,4 bis 0,7%
• 400-500.000 Virusträger in D
• Häufigste Indikation zur LTX
• Daten beruhen auf einer Konsensuskonferenz DGVS/HepNet von 1/2003 (update 2007)
Definition
• Akute Hepatitis C: akute nekroinflammatorische Hepatitis
durch HCV mit Symptomen und Nachweis veränderter
biochemischer Werte und Virus-RNA im Serum
• Chronische Hepatitis C: chronische nekroinflammatorische
Hepatitis mit Virusnachweis > 6 Monate
– ELISA, PCR, TMA (target medicated amplification), bDNA-Test
(branched DNA signal amplification); Sensitivität von RT-PCR und
TMA: 5-10 IE/ml
Diagnose
• Bei Immunkompetenten durch Nachweis von anti-HCV mit Enzymimmuno-Assay
• Absicherung durch qualitativen HCV-RNA Assay
• Bei V.a. akute HCV Hepatitis und neg. anti-HCV, Bestimmung von HCV-RNA
• Bei Immuninkompetenten: qualitativer HCV-RNA-Nachweis
• HCV-Genotypisierung (1-6) und HCV-RNA quant. nur bei Therapieplanung
Leberbiopsie• Wichtige Maßnahme zur
Diagnose und Verlaufsbeobachtung
• Feststellung der Hepatitis
• Chronizität (DD akute Hepatitis vs. Schub einer chronischen Hepatitis)
• Grading (Maß der entzündlichen Aktivität)
• Staging ( Fibroseausmaß)
• Klärung möglicher Co-Morbidität
• Nachweis von Neoplasien
EinzelzellnekrosenCouncilman-Bodies
warum Therapie ??
• Die unbehandelte Hepatitis C geht in 50-80% in eine chronische über.
• Bei einem Drittel dieser Patienten entwickelt sich eine Leberzirrhose.
• Bei Zirrhose beträgt die HCC Rate 2-5% pro Jahr.
• Virusparameter (Viruslast, Genotyp, Quasispezies) scheinen auf diesen Verlauf keinen Einfluss auszuüben.
• Virologische Ansprechraten
– Typ 1: 41-52%; Typ 2 und 3: bis zu 93%
Prognoseparameter für ungünstigen Verlauf
• Höheres Alter bei Infektion
• Männliches Geschlecht
• Alkoholkonsum
• Co-Infektion mit HIV oder HBV
• Höhe der Transaminasen (>3-5 fach)
• Stärkere Aktivität in der Histologie
• Fibrosestadium>2 (Scheuer) und >5 (Ishak)
• Steatosis hepatis
Infektionswege
• i.v. Drogenabusus
• Transfusion nach Blutprodukten
• Dialyse
• unklar
• Selten: – Tätowierung, Piercing,
– Akupunktur
– Sexualkontakte
– Vertikale Infektionen
Parameter zur Prognose des Therapieerfolgs
• Ungünstig– hohe Viruslast (>2 Mio Kopien/ml)
– HCV Genotyp 1 und 4
– höhergradige Fibrose
– Alter > 40 J
– männliches Geschlecht
– schlechte Compliance
• Keine prognostische Bedeutung– Ausmaß der Transaminasenerhöhung
– Nekroinflammatorische Aktivität der Biopsie
– Dauer der Infektion
– Dauerdialyse
– HIV-Co-Infektion bei gutem Immunstatus
Wer soll therapiert werden ?
• HCV-RNA positiv
+• und biochemische
und/oder histologische
Entzündungsaktivität
• signifikante Fibrosierung
(Scheuer >1)
• Kontraindikationen• T<50.000/µl,L<1500/µ• Aktuelle Depression• Aktuelle Abhängigkeit• Dekomp. Leber-CI• HCC oder extrahep.
Malignom• Z.n. HTX oder NTX• SS, Stillzeit, hohes Alter
• Individuelle Abwägung• Manifeste AI-Thyreoiditis• Andere
Autoimmunerkrankungen• Methadonprogramm• Depression in der
Anamnese• Krampfleiden• KHK
Keine KI - SD-Auto-AK ohne Funktionsstörung- andere AI-Phänomene ohne Hepatitis o. Erkrankung- Kompensierte Zirrhose- Z.n. LeberTX, HIV-Infektion (CD4>400/µl)
Wenig sinnvolle Therapie
• bei dauerhaft normalen Transaminasen– Kontrollbiopsie nach 4-5 Jahren
• bei fehlender Entzündungsaktivität (Histologie)
• Aber: extrahepatische Manisfestationen
(Kryoglobulinämie, GN, Vaskulitis) sind
Therapieoptionen
Hepatitis C: Therapieoptionen
• Interferone Interferon -2b (Intron A®) 3 x 3 Mio Interferon -2a (Roferon®) 3 x 3 - 4,5 Mio
PEG- Interferon -2b 0,5-1µg (12 kD, PegIntron®) PEG- Interferon -2a 180 µg (40 kD, Pegasys®)
Consensus-Interferon (Inferax®)• Ribavirin (Rebetol® 800-1200 mg) oder Copegus ® 1000/1200 mg/d
Standard-IFN 12 kD PEG 40 kD PEG
Schneller Abfall des Wirkspiegels in
subtherapeutischer Zone
keine kontinuierliche
Virussuppression
HCVRNA
IFN
Mo. Di. Mi. Do. Fr. Sa. So.
Standardinterferone
HCVRNA
IFN
Mo. Di. Mi. Do. Fr. Sa. So.
Gleichbleibend hoher Wirkspiegel
pausenlose Virussuppression
pegylierte Interferone
Interferon: Pharmakokinetik und Virussuppression
Therapie der akuten Hepatitis C
• Interferon als Monotherapie über 24 Wo• Therapieziel: fehlender Nachweis von HCV-
RNA 6 Mon. nach Therapieende
• 5 Mio INF tgl. über 4 Wo• dann 3 x 5 Mio über 20 Wo (Jaeckel NEJM)
Therapie der akuten Hepatitis C (I)
2 4 12 20 25 29 48 Woche
100
75
50
25
% 98%IFN-Therapie
Zeitabstand vomSymptombeginnbis zur Therapie:
89 Tage
Jaeckel NEJM 2001
Keine klare Empfehlung durchdie NIH Consensus-Konferenz!
DGVS und EASL empfehlen die Therapie der akuten Hepatitis CInfektion!
Therapie der chronischen Hepatitis C
• Therapieziel: fehlender Nachweis von HCV-RNA 6 Mon. nach Therapieende
• Diagnostik vor Therapie– Diff. BB– Transaminasen, Glukose, Nierenfunktion– anti-HCV-AK, HCV-RNA (quant.), HCV-Genotyp,
Koinfektionen? HCC? SD-Funktionsstörungen? – Leberbiopsie ist wünschenswert (bei Genotyp 2
und 3 umstritten)
Chronische HCV-Hepatitis
• Pegyliertes IFN + Ribavirin (A)• Bei KI gegen Ribavirin Peg IFN mono• Bei Genotyp 1 48 Wo, Ribavirin nach KG• Bei Genotyp 2/3 24 Wo, Ribavirin 800 mg/d• Genotyp 4,5,6 wie 1 behandeln
• PEG- Interferon -2b (12 kD, PegIntron®, Essex) kann KG abhängig appliziert werden (0,5-1µg Monotherapie; 1,5 µg/kg in Kombination mit Ribavirin).
• Ribavirin 800 mg < 65 kg, 1000 65-85 kg, 1200 >85 kg
Patienten mit Relapse Patienten mit Nonresponse
• Bei IFN Monotherapie Kombination mit Ribavirin• Bei Kombinationstherapie Einschluss in Studien
Therapieüberwachung
• Unter Therapie alle 4 Wo Klinik, BB, Transaminasen, Krea, Glukose,
• BB in den ersten 2 Mon 14-täglich• HCV RNA quant. vor und 12 Wo nach Therapiebeginn• HCV RNA qualitativ nach 24 Wo• Abbruch der Therapie bei Pat. bei denen nach 12 Wo die
Viruslast nicht um 2 log Stufen abgefallen ist• Abbruch der Therapie bei Pat. bei denen nach 24 Wo HCV
RNA noch nachweisbar ist (> 50 IU/ml)• SD-Fkt. alle 12 Wo oder bei klinischem Verdacht
Naive Patienten:PEG-IFN + Ribavirin
Genotyp 1 Genotyp 2, 3
Therapie24 Wochen
Basistherapie12 Wochen
Bestimmung der Viruslast in Woche 12
Frühansprecher
Therapiefortführungbis Woche 48
(HCV-RNA – Wo. 24 !!)
Kein Frühansprecher
Therapieabbruch oder Änderung des Therapieziels Zeuzem EASL 2002
NIH Consensus 2002
Hepatitis C: Therapiestandard
Nebenwirkungen
• Teratogenes Risiko von Ribavirin• Dosisreduktion bei BB Veränderungen• Max. Hb-Abfall meist nach 4 Wo• Evtl. Erythropoetin, G-CSF oder GM-CSF• Paracetamol zur Behandlung der grippalen Beschwerden• Bei Depression evtl. selektiver Serotonin-Re-uptake
hemmer (Psych. Konsil)• Suizidalität Abbruchindikation
Problempatienten• Niereninsuffizienz: Ribavirin kontraindiziert (bei Krea>2 mg/dl), IFN
kontraindiziert, außer bei Kryoglobulinämie-ass. GN• Bei Dialyse: IFN möglich; Ribavirin KI• Depression: KI für IFN falls akut oder instabil• LTX: nach 1 Jahr bei fehlender oder sehr geringer Abstoßung Therapie mit IFN
und Riba möglich• NTX: Behandlung i.d.R. kontraindiziert• Unbehandelte Hyperthyreose: KI für antivirale Therapie• Psoriasis vulgaris, Neurodermitis, andere Autoimmunerkrankungen, rel. KI• Sarkoidose mit Organbeteiligung (außer Haut): IFN kontraindiziert• DM, KHK: Abwägung • Hämoglobinopathien: rel. KI für Ribavirin• Tumorerkrankung: antivirale Therapie nicht sinnvoll• Alkohol und Drogenkonsum: absolute KI (nicht stabil Substituierte)• Abbruch der Therapie bei Eintreten einer SS, Ribavirin ist teratogen• HCV: keine KI für SS, keine Indikation für Sectio• Stillende nicht mit IFN oder Ribavirin behandeln
HepNet Studien• PRAMA: Amantadinsulfat vs Placebo zusätzlich zu
einer Standardtherapie aus Peginterferon-alfa-2 (40KD) und Ribavirin bei nicht vorbehandelten Patienten mit chronischer Hepatitis C Virus-Genotyp-1-Infektion
• REDD 2/3: Reduktion 24 vs. 16 Wo• Heidelberg Studie 2/3: 24 vs. 12 IFN mono + 12
Kombination IFN + Ribavirin• HBV/HCV Koinfektion• CIPPAD (Ecitalopram) • HCV longterm (niedrig dosierte IFN mono Therapie)• PIMODI (Peg IFN Monotherapie bei HCV infizierten
Dialysepatienten)
Andere Studien• Länger wirksame Interferone,
z.B. Albuferon, Fusionsprotein
aus Albumin und -INF
• Therapeutische Vakzine
(Fibroseminderung?)
• HCV-Protease-Inhibitoren (BILN
2041,VX-950), welche erstmals
direkte Hemmung HCV-
spezifischer Enzyme
ermöglichen
• HCV-RNA-Polymerase-
Inhibitoren (NM283)
HCV-RNA-Polymerase