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Lungenarterienembolie
Definition:• Partielle oder vollständige Verlegung der Lungenarterien
durch eingeschwemmte Blutgerinnsel aus der Peripherie
Epidemiologie:• Inzidenz: 100-200/100.000 jährlich• 30 d-Mortalität 9-11%
Pathophysiologie
• Rechtes Herz (RV)– Lungenarterienobstruktion RV Nachlasterhöhung– RV-Wandspannung RV-Ischämie RV-Dekompensation– Akutes Cor pulmonale RV-Output HZV – RV-Koronarperfusion Rechtsherzversagen
• Lunge– Inhomogene Perfusion Totraumventilation Hypoxämie
• Gefäßsystem– Freisetzung v. Mediatoren (Thromboxan A2,…) Vasokonstriktion
VTE - Risikofaktoren
Starke Risikofaktoren (Odds Ratio > 10):• Fraktur der unteren
Extremität (letzten 3 Monaten )
• Hüft- oder Kniegelenkersatz
• Schweres Trauma • Herzinfarkt (innerhalb
letzten 3 Monaten ) • Vorherige venösen
Thromboembolien• Rückenmarksverletzung
Moderate Risikofaktoren
(Odds Ratio 2-9):• Arthroskopische
Knieoperation • Autoimmunkrankheiten • Blutübertragung • Zentral venösen
Leitungen • Chemotherapie • Atemstillstand • Blutbildende Substanzen • Hormonersatztherapie• In -vitro-Fertilisation • Maligne Erkrankung
(Metastasen)• Orales Kontrazeptivum• Paralytischer
Schlaganfall • Wochenbett • Infektionen (z.B. HIV)• Thrombophilie
Schwache Risikofaktoren (Odds Ratio <2):
• Bettruhe > 3 Tage • Diabetes mellitus • Bluthochdruck • Unbeweglichkeit
aufgrund sitzen (z.B. längere Auto oder Flugreisen )
• Zunehmendes Alter • Laparoskopische
Chirurgie (z.B. Cholezystektomie)
• Fettleibigkeit • Schwangerschaft • Krampfadern
Diagnostik
Hinweise
AnamneseKörperl. UntersuchungLaboruntersuchungElektrokardiogrammRöntgen-ThoraxEchokardiogramm
Diagnosesicherung
CTPerf.Vent. SzintigraphiePulmonalisangiographie(MRT)Sonographie der Venen(indirekt)
Diagnostik - Anamnese
Blande AnamneseHusten und HämoptoeAtemabhängiger Brustschmerz
Dramatische AnamneseDyspnoeVernichtungsschmerzTodesangst
Schleichende AnamneseAllmählich zunehmende Dyspnoe (ohne akutes Ereignis)
Differentialdiagnose
PleuritisPneumoniePneumothorax
HerzinfarktAneurysma dissecansAkuter Oberbauch
Alle Erkrankungen mit progredienter Dyspnoe und pulmonaler Hypertonie
Diagnostik - EKG
• Sinustachykardie 48 %
• Atriale Rhythmusstörungen 38 %
• P-dextroatriale (>0.25 mV) 28 %
• S I - Q III – Typ 27 %• Rechtsschenkelblock 25
%• Rechtslagetyp 10 %
• ST-Hebungen in III 17 %
• T-Inversion V1-3 6 %• ST & T uncharakt. verändert 17
%
• Normales EKG 20 %
Schock/Hypotension
Notfall-CTbedside UKG
KW hoch KW hoch
TVT LAE+
CT-Angiographie
Ausschluß od.Nachweiß
LAE
Kompressions-US
Ausschluß od.Nachweiß
TVT
nach ESC Guideline 2014 und Vasa 2010
Diagnostischer Algorithmus bei V.a. VTE
KW nieder / (mittel)
Schock/Hypotension
Notfall-CTbedside UKG
KW hoch KW nieder / (mittel) KW hoch
TVT LAE+
D-Dimer
negativVTE Risiko < 1% nächste 3
Mo
positivpositiv
CT-Angiographie
Ausschluß od.Nachweiß
LAE
Kompressions-US
Ausschluß od.Nachweiß
TVT
nach ESC Guideline 2014 und Vasa 2010
Diagnostischer Algorithmus bei V.a. VTE
Diagnose - Labor
Pat.n
TVTn
Sensitivität%
Spezifität%
DD-ELISA*Konfidenzintervall
908 342 96.895 - 99
45.141 - 49
DD-Latex**Konfidenzintervall
364 167 92.288 -96
54.848 -62
Heute diagnostische Methode der Wahl
Diagnostik segmentaler und größerer Lungenembolien
Diagnostik zentraler LungenembolienSensitivität & Spezifität ca. 94%
Computertomographie
Perfusionsszintigraphie der Lunge
99m-Technetium-markierte Albuminmakroaggregate
Oft in Kombination mit Ventilationsszintigraphie
Zeitaufwendiger als CT
Bei schwerer Klinik zu zeitintensiv
Computertomographie
1Füllungsabbruch
2 Füllungsdefekt
3 Kaliber-schwankungen
4 Oligämie
5 asymmetrische Parenchym-kontrastierung
Ermöglicht zusätzlich invasive Druckmessung
Pulmonalisangiographie
Intesivmedizinische Therapie
• Bei Patienten mit Rechtsherzversagen:moderate VolumentherapieKatecholamine (Noradrenalin, Dobutamin, Adrenalin)Levosimendan?
• Beatmung (PEEP!!)
• ECMO
Major Blutungen
Apoplexi.c. Blutung
Tenecteplase (n=506) Placebo (n=499)
0
2
4
6
8
10
12
14
1,2% 1,6%
11,5%
2,4%1,8%
5%
2,4%
0,2%
Hämodynamische Dekompensation
Tod
Proz
ent [
%]
Meyer et al. NEJM 2014
P=0,002 P<0,001 P=0,003
LAE mit RV Dysfunktion + pos TnT®
n.s.
Hämodynamische Dekompensation
8 (1,6%)
25(5%)
Kardiopulmonale Reanimation 1 5Hypotension/RR Abfall 8 18Katecholamin-Gabe 3 14
Lyse- Therapie
• Alteplase (rtPA): 10 mg i.v.-Bolus über 1 bis 2 Minuten gefolgt von 90 mg über 2 Stunden (bei Gewicht < 65 kg maximal 1,5 mg/kg) + Heparin
• Urokinase: 3 Millionen IE über 2 Stunden - Heparin• Streptokinase: 1,5 Millionen IE über 2 Stunden
- Heparin
• Reteplase und Tenecteplase sind bei akuter LE in Dtl. nicht zugelassen.
Bridging
edoxaban
NMH>5 d
NMH> 5 d
2x 150 mg Dabigatran
1x 60 mg Edoxaban
2x 10 mg1 Wo 2x 5 mg Apixaban
2x 15 mg3 Wochen 1x 20 mg Rivaroxaban
NMH> 5 d
VKA
Switching
Single-Drug-Approach
• ≥80a• Verapamil 2x 110 mg
• GFR30-50 ml/min• < 60 kg• Potente P-gp-Inhib.
1x 30 mg
KI < 15 ml/min
KI < 30 ml/min
Antikoagulation
x
Metaanalalyse:15 Studien27.237 Patienten31 Behandlungsarme
VTE-
Rez
idiv
(E
reig
niss
e/Pe
rson
enja
hre)
0
0,05
0,20
0,25
0,15
0,35
0,30
0,10
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Zeit nach Indexereignis (Wochen)
Limone et al. Thromb Res. 2013
Frühe intensivierte AntikoagulationErsten 3 – 4 Wochen der Therapie sind entscheidend
Bridging
edoxaban
NMH>5 d
NMH> 5 d
2x 150 mg Dabigatran
1x 60 mg Edoxaban
2x 10 mg1 Wo 2x 5 mg Apixaban
2x 15 mg3 Wochen 1x 20 mg Rivaroxaban
NMH> 5 d
VKA
Switching
Single-Drug-Approach
• ≥80a• Verapamil 2x 110 mg
• GFR30-50 ml/min• < 60 kg• Potente P-gp-Inhib.
1x 30 mg
KI < 15 ml/min
KI < 30 ml/min
Therapie-Regime VTE
Empfehlung Class
Level
Akute Antikoagulation
Akute parenteralen Antikoagulation mit NMH oder Fondaparinux I A
Parallel zur parenteralen wird die Therapie mit VKA empfohlen. Ziel INR 2,5 (2,0-3,0) I B
Als Alternative zu parenteral / VKA: Rivaroxaban, Apixaban I B
Als Alternativ zu VKA: Dabigatran, Edoxaban I B
Rivaroxaban, Apixaban, Dabigatran, Edoxaban nicht bei schwerer Niereninsuffizienz III A
Konstantinides Eur Heart J 2014
0
1
2
3
4
5
2.6 2.6
2.1
3.8
0.9
1.4
2
4.1
NOAC n=13512
VKA n=13511
2.5 2.62.9
4.4
1.1
1.61.8
3.8
Pro
zent
[%]
<75a ≥75a <75a ≥75a
rez. VTE odVTE-ass Tod Major Blutung rez. VTE od
VTE-ass Tod Major Blutung
ALTER
Van Es, Blood 2014
>50 30-49 >50 30-49
KREA CLEARANCE
ml/min
p=0,003 p=0,02 p=0,04 p=0,05p=0,01p=0,16
NOACs bei fragilen PatientenMetaanalyse Phase-III-VTE-Studien
VTE bei aktiver Krebserkrankung Primär NMH
VTE
-Rez
idiv
K
umul
ativ
e In
zide
nz
Tage
Tinzaparin
VKAn=900
Krebs-Patienten: schlechte Wirksamkeit von VKA
Lee et al, Blood 2014; Dec 5 [epub]
CATCH 6 Monate Tinzaparin vs VKA bei Krebs-Patienten
NOACs bei Krebs-PatientenLimitationen
• <10% Krebs-Patienten in den Phase III Studien
• Patienten nicht repräsentativ
• Problem: Leber und Niereninsuffizienz häufig Wechselwirkungen P-gp und CytP450
• Kein Vergleich gegen NMH
Agent TrialKrebspatiente
nrandomisiert
DabigatranRE-COVER 5%
RE-COVER II
4%
Rivaroxaban
EINSTEIN-DVT
7%
EINSTEIN-PE
5%
Apixaban AMPLIFY 2,5%
Edoxaban HOKUSAI 9%
SELECT-D Studie
NOACs bei Krebs-PatientenMetaanalyse Phase-III-VTE-Studien
NOAC n=790 VKA n=775
Pro
zent
[%]
Krebs +Krebs Krebs +Krebs
rez. VTE odVTE-ass Tod Major Blutung
Van Es, Blood 2014
0
1
2
3
4
5
6
7
2.4 2.5
3.4
5.9
1
1.6
2.9
3.7
p=0,02 p=0,003 p=0,35
1/1,5 Monate
3 Monate 6 Monate
12/27 Monate
Zeit ab Ende der Therapie [Monate]
VTE
Rez
idiv
[%]
Initiale Dauer der Antikoagulation
Boutitie et al. BMJ 2011
n =2925 Patienten mit einer 1.VTE
2,12 1,52p<0,004
6 Mo 24 MoHR nach
Intensiviert
5-21 d
akute Erhaltungstherapiemind. 3 Monate
VTE Rezidiv nach Absetzen der Antikoagulation
im 1. Jahr [%] danach [%/a] nach 5 a [%]
VTE durch OP 1 0,5 3
VTE durch nicht chirurg. Risikofaktor 5 2,5 15
distale TVT 5 2,5 15
Proximale idiopathische VTE 10 5 30
2. Idiopathisch VTE 15 7,5 45
VTE bei aktiver Krebserkrankung 15 15 75
VTE-Rezidiv-Risiko
Kearon, Chest 2012
Blutungsrisiko unter Warfarin:
erste 3 Mo: 3,06% (=9%/a)
dann 2,7%/a
3 Monate Antikoagulation empfohlen
Couturaud, Blood 2014; Dec 5 [Epub]
Kum
ulat
ives
Rez
idiv
risik
o [%
]
Zeit nach Randomisierung [Monate]
22,1%
17,9%
Placebo
VKA
majorBlutung
2,5%
3,5%
PADIS-PE6 Monate vs 2 Jahre VKA nach 1. idiopathischer LAE
Intensiviert5-21 d
akute Erhaltungstherapie 3 Monate
Verlängerte Sekundärprophylaxe
∞
n=371
MonateMonate
AMPLIFY-Ext – Apixaban zur verlängerten Sekundärprophylaxe
1,7%1,7%
8,8%
4,3%
3,2%
2,7%
VTE-Rezdiv oder VTE ass Tod major Blutung und CR-NM Blutung
Agnelli et al. NEJM 2013
n=2486
Kum
ulat
ive
Eve
nt R
ate
[%]
Kum
ulat
ive
Eve
nt R
ate
[%]
prox idiopathische VTE mit Unklarheit überTherapiefortführung
VKA
6-12 Mo®Placebo
Apixaban 2x2,5 mg
Apixaban 2x5 mg
12 Monate
NNT 14
1. prox. idiopathische VTE
3-18 MonateWarfarin
Placebo
ASS 100 mg/die
WARFASA 2aASPIRE 4a
ASS zur verlängerten VTE Sekundärprophylaxe – INSPIRE Collaboration
RR 42%
Simes et al. Circulation 2014
n=1242
Major Blutungen
Placebo 0,4%/a
ASS 0,5%/a
Proximale Idiopathische VTERisikostratifizierung
TVT
80% LE
20% TVT
20% LE
80% TVT
LE
Rezidiv
Rezidiv
LetalitätTVT ~ 3%
LE ~ 21%
Therapiedauer
Intensivakut
3 Monate unbegrenzt ∞
• Provoziert• Isoliert distal
• Idiopathisch proximal• Aktive Krebserkrankung
NMH VKA/NMH
NMH Dabigatran/Edoxaban
Rivaroxaban/Apixaban
low dose ApixabanASS
AT-III Mangel ist selten, bedingt aber schwere Thromboseneigung
Wichtigste angeborene thrombophile Risikofaktoren aufgrund ihrer hohen PrävalenProthrombinmutation und Faktor-V-Leiden
Risikostratifizierung nach Rezidivrisiko:
Niedrig Risikogruppe müsste Rezidivrisiko < 3%/a < 25% in 8 Jahren
Niedrigstes Blutungsrisiko: 8%-8a
höchstes Blutungsrisiko: 24%-8a
Hoch Risikogruppe müsste Rezidivrisiko > 9%/a > 75%% in 8 Jahren
klarer Benefit: Absetzten
klarer Benefit: unbegrenzte Antikoagulation
Prolong Studie: Patienten mit neg. D.Dimer nach OAK Rezidivrisiko 4,4%/a
Relatives RisikoDistale TVT 0,5Negative D-Dimere 1 Mo nach OAK
0,4
Basisrisiko 1Rezidiv TVT/PE 1,5Residuelle Thrombose 1,5Männliches Geschlecht 1,6
Definition EmpfehlungNiedriges Risiko < 8 Stunden
> 8 Stunden ohne Risikofaktor
• Viel Bewegung - Venenübungen
• Keine einengende Kleidung• Viel trinken
Moderates Risiko > 8 Stundenplus- Übergewicht- Nikotin- Immobilität- Varizen- Schwangerschaft Hormontherapie
+ Kompressionsstrümpfe (15-30 mmHg)
Hohes Risiko > 8 Stundenplus- Z.n. Venenthrombose- Krebserkrankung- große OP in den letzten 6 Wo- angeborene Thrombophilie
+Heparinspritze
Prophylaxe der Reisethrombose: Empfehlungen der Fachgesellschaften (ACCP)
Bashir et al JAMA Intern Med 2014
Retrospektive Registeranalyse:90 618 prox/cavale TVT 4,1% (n=3594) „Catheter-Directed-
Thrombolyse“
Propensity – matched groups
In-Hospital Outcome
CDTn=3594
Antikoagulationn=3594
P value
Tod 42 (1,2%) 31 (0,9%) n.s.
Lungenembolie 642 (17,9%) 408 (11,4%) <0,001
i.c. Blutung 32 (0,9%) 12 (0,3%) =0,03
IVC Filter Implantation
1250 (34,8%) 561 (15,6%) <0,001
Bluttransfusion 397 (11,1%) 234 (6,5%) <0,001
Jahr
In-HospitalMortality
CDT
Antikoagulation