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Grundlagen der
Transplantationsimmunologie
Prof. Dr. med. Caner SüsalDepartment of Transplantation Immunology
Institute of Immunology
Für die Abstoßungsreaktionen Verantwortliche Antigensysteme
� ABO-Blutgruppen-Antigensystem
� HLA-Antigensystem
Für die Abstoßungsreaktionen Verantwortliche Antigensysteme
� ABO-Blutgruppen-Antigensystem
� HLA-Antigensystem
� Non-HLA (MICA, Angiotensin II Typ 1 R, Endotheliale Ag)
Anzahl der derzeit bekannten HLA-Allele
Stand: Dezember 2013
Das HLA -System ist das Antigensystem mit dem höchsten Polymorphismusgrad
im humanen Genom!
Klasse I 7.678
Klasse II 2.268
Polymorphismus = Große Barriere bei Organ - und Stammzell-Tx
Allel-Unterschiede werden von T- und B-Ly effektiv erkannt
Grund des hohen Polymorphismus?
Selektion von HLA Allelen, um bestimmte Pathogene in der Population
unter Kontrolle zu haben
Hauptaufgabe:Präsentation v. pathogenen Peptiden
an das Immunsystem
- Antigenpräsentation durch HLA -Verankerungsreste
Klasse I:8-10 AS-lange Peptide
Klasse II: 13-25 AS-lange Peptide
Ablauf der Abstoßungsreaktion
1) Erkennung der Fremdantigene im Transplantat
2) Immunantwort
3) Zerstörung des Transplantats
Zerstörung des Gewebes
• Angebore Immunantwort– Makrophagen (Th1)– Neutrophile– Eosinophile (Th2)– NK-Zellen
• Plasmazellen (Antikörper)
– Komplementaktivierung
– ADCC (NK-Zellen, Makrophagen)
• CD4+ zytotoxische T-Lymphozyten
– FasL-Fas
• CD8+ zytotoxische T-Lymphozyten
– Granzyme/Perforin
Zytotoxische Zellen
Zytotoxische T-Zellen
Within Graftchemokines
cytokines
Donor/ Host APC
Adhesion molecules for range of immune cells
Increased vasculature permeability
Cell entry
Tissue damage through Non-T Cells
B cell Macrophage Eosinophil NK cell
Donor Graft Cell Donor Graft CellDonor Graft Cell
Degranulation
IFN-γLT-α
Apoptosis
Plasma cell
CD40-CD40L
Membrane attack complex
Lysis
Complement cascade
Antibody-Dependent Cell-mediated Cytotoxicity
Vasculature
TNF-α Fc receptors
Macrophages NK cells
Degranulation
HostCD4+T cell
Tissue damage through T Cells
Cytoskeletal rearrangment brings
granules to the synapse
Caspase-dependent/ independent apoptosis
Disrupt Mito. Memb.
Cyto C release
Cytokines, Chemokines
binds Fas
Mito.
Immunological synapse
Granules release their content into synapse
Integrins/adhesion molecules
CD8+ T cell receptor ForeignMHC class I
Perforin
Granzyme entry into cell
Granulysin
CathepsinsA: processing of granzyme
proenzymes B: CTL self-protection
Calreticulinperforin inhibition
Serglycingranzyme inhibition
FasLactivates death domain
Apoptosis
Activation and Inflammation
FasL also cytotoxic effector of CD4+ T cells
ET Kidney Allocation System
Point score system
• HLA-A, B, DR Matching : 400
• Mismatch Probability : 100
• Waiting time (per day) : 0.09
• Distance Factor : 300
• National Balance : no max
Max. points
HLA-A HLA-B HLA-DRB11 7 12 8 33 13 411 14 723 15 824 18 925 27 1026 35 1129 37 1230 38 1331 39 1432 40 1533 41 1634 4236 4443 4566 4668 4769 4874 4980 50
515253545556575859677378818283
HLA-A, -B, and -DR Allele
(2-stellig)
Müller, Hans (Vater) Müller, Brigitta (Mutter)
A 1 2 A - 32B 7 8 B 62 39DR 3 4 DR 1 7
Patient Bruder 1 Schwester 1 Bruder 2 Schwester 2
A 1 32 2 - 1 32 1 - 24 32B 7 39 8 62 7 39 7 62 17 39DR 3 7 4 1 3 7 3 1 4 7
Beispiel einer Familien -HLA-Typisierung
One Year Post-TransplantHLA-DR mismatches
P
0 MM 1 MM 2 MM
Rejection treatment 21.4 % 26.5 % 31.7 % <0.001
Thereof with ATG or OKT3 26.3 % 27.8 % 31.3 % <0.001
One Year Post-TransplantHLA-DR mismatches
P
0 MM 1 MM 2 MM
Patients with high dosage of *
CsA
Tac
MMF
Steroids
8.9 %
8.8 %
9.0 %
7.5 %
10.8 %
10.7 %
10.9 %
9.5 %
12.3 %
10.1 %
10.2 %
12.5 %
<0.001
0.052
0.010
<0.001
* >90-Percentile
Non-Hodgkin LymphomaKidney Transplants 1985-2007, Deceased Donor
Opelz, Döhler Transplantation 2010; 89: 567-572
Incidence of Osteoporosis – DR mismatchesKidney Transplants, Deceased Donor
Opelz, Döhler Transplantation 91:65-69, 2011
Meier-Krische et al, Transplantation 2009
“Many patients are negatively impacted from poor HLA matching of their first kidney transplant
when needing a second transplant”
� Bluttransfusionen
� Schwangerschaften
� Vorhergehende Transplantationen
� (Kreuzreaktionen mit Viren/Bakterien)
Vorsensibilisierung
Alloantikörper
Vor der Transplantation
� Hyperakute Abstoßung
� Akzelerierte humorale Abstoßung
� Verzögerte Tx-Funktion
Nach der Transplantation (de novo)
� „Chronische Abstoßung”
Causes of Late Graft Failure- Halloran et al. -
1. AMR (C4d+ or C4d -) (>60%)
2. Recurrent disease
3. CNI toxicity (<5%)
Risk factors for de novo DSA:
1. HLA DRß1 mismatches
2. Non-adherence to IS
3. Previous clinical rejections (before mo 6)
Patient Risk Categories
1. Low-risk Non-sensitized, first Tx
2. Intermediate-risk History of DSA, but currently n egative
3. High-risk DSA positive/XM negative
4. Very high-risk Desensitized DSA+/XM+
Antikörper-Screening
� Zell-Basiert
� CDC-PRA (T-/B-Zellplatten)
� Fest Phase
� ELISA-Screen, ELISA-PRA
� Luminex Mix, Luminex SA
Abstoßungsreaktionen
Abstoßungstyp Benötigte Zeit Ursache
Hyperakut Minuten/Stunden
Vorgebildete Anti-Spender-AK (DSA)und Komplement
Früh Akut Vor dem 10. post-op Tag Aktivierung von T-Ly, B-Ly
Spät AkutNach dem 10. post-op Tag –Wochen
Aktivierung von T-Ly, B-Ly
Chronisch Wochen - Jahre
Unterimmunsuppression: Aktivierungvon T- Ly, B-Ly mit dnDSA-Bildung
Wiederauftreten d. Grunderkrankung;(Toxizität der Immunsuppressiva)
Ly-Kreuzprobe
Abstoßungsreaktionen nach Pathologie
Typ Pathologie Therapie
Zelluläre AbstoßungInvasion von CD4+, CD8+ T-Ly, Monozyten, B-Ly in das Interstitium, Tubulitis
EinfachSteroid Bolus
Vaskuläre Abstoßung
Plasmazellen und DSA Arteriitis mit Intima-Verdickung, Glomerulopathien, Thrombose der Gefäße
SchwierigErhöhung der CNI-Dosis, ATG, Rituximab, PPH/IA, IvIg, Bortezomib, Eculizumab (anti-C5)
„Siehe Banff Klassifikation“
�Angeborene Immunität (unspezifisch)
– Initiale Immunantwort
– Gewebeschaden (Ischämie oder chirurgischer Eingriff)
– MakrophagenNK-Zellen, Neutrophile, später auch Eosinophile
– Produzierte Chemokine Entzündung / Zelltrafficking
�Erworbene Immunität (spezifisch, T-Zell-vermittelt)
– Direkte Erkennung (APZ des Spenders)
– Indirekte Erkennung (APZ des Empfängers)
Ablauf der Abstoßungsreaktion