Genética de las Leucodistrofias

Carlos E. Prada, M.D.

Centro de Medicina Genómica y Metabolismo

Fundación Cardiovascular de Colombia, FCV

Cincinnati Children´s Hospital Medical Center

Centros de Excelencia Clínica

Centro de Enfermedades Metabólicas y Neurogenéticas

•Manejo clínico, nutricional, y de laboratorio para niños y adultos con enfermedades metabólicas.

•Inicio de programa de tamizaje neonatal para enfermedades metabólicas y manejo de pacientes con resultados anormales.

•Manejo de pacientes con síntomas clínicos que sugieran un trastorno del metabolismo.

•Identificación de familiares a riesgo.

•Investigación en el desarrollo de tamizaje poblacional para enfermedades metabólicas.

Centros de Excelencia ClínicaCentro de Enfermedades Lisosomales

•Tamizaje de enfermedades lisosomales en pacientes de alto riesgo (Ataque cerebrovascular y miocardiopatías de causa desconocida).

•Diagnóstico y manejo de enfermedades de deposito lisosomal.

•Desarrollo de ensayos clínicos de terapia de remplazo enzimático, trasplante de células madre hematopoyéticas, y chaperonas.

•Prevención de complicaciones y manejo por equipo multidisciplinario.

•Investigación relacionada con entendimiento de progresión de la enfermedades y posibles blancos terapéuticos.

Enfermedades genéticas

• >20000 registros en la base de datos OMIM

• 3% de recién nacidos.• 96 tipos de leucodistrofias listados• 36 de posible inicio en la edad adulta• Multiples modos de herencia: recesiva, X, dominante• Causas metábolicas o genética o adquiridas

Leucodistrofias

• Leuko = blanca

• dys = falta

• troph = crecimiento

Afectan la proteína llamada

mielina

Mielina

• Ausente

• Producción disminuída

• Estructura anormal

• Inestable

Leucodistrofias

Leucodistrofias

• 50% causa permanece desconocida

• Incidencia de 1 en 5000 recién nacidos

• Enfermedades metabólicas

– No hay tamizaje neonatal en Colombia

• Diagnóstico tardío

• Esfuerzos por diferentes grupos de iniciar tamizaje en

Colombia

Tamizaje neonatal en Sur América

Diagnóstico temprano es clave

• Mejor manejo de la enfermedad

• Diagnóstico de1 paciente puede identificar otros familiares a

riesgo en la familia

• Clasificación y pronóstico

• Consideraciones terapéuticas

Progresión LeucodistrofiasD

año

pato

lógi

co

EstadioAsintomática

EstadioSintomática

Progresión de enfermedad

Estadío subclínico

Inicio de la Enfermedad

Enfermedad residual

Tratamiento de control o recuperación del daño

Tratamiento para prevenir síntomas

Progresión natural de la enfermedad

Estudios Diagnósticos

• Ensayos enzimáticos– Baja detección de portadores– Flexibilidad de variabilidad en tejidos (fibroblastos, linfocitos)

• Estudios moleculares (Next generation sequencing)

• Diagnóstico prenatal– Ensayos enzimáticos– Mutación familiar (si las mutaciones son conocidas)– Paneles de enfermedades recesivas

• Tamizaje de recién nacidos (Inicio en Illinois, Missouri, Minnesota, New York)

Edad de Inicio

• Infantile temprana

• Infatile tardía

• Juvenil

• Adulta

Síntomas

• Decline progresivo en un niño previamente normal

• Progresiva pérdida de tono, movimientos, marcha,

lenguaje, comunicación, habilidad de comer, visión, y

audición.

• Cambios en el comportamiento

• Progresiva pérdida de capacidades mentales y físicas.

• Variación de acuerdo al diagnóstico etiológico

Enfermedades de Depósito Lisosomal

• > 40 enfermedades conocidas

• Afecta cerca de 1:5000-7000 personas

(For Australia1980-1996; Meikle et al., 1999a)

MetachromaticLeukodystrophy

8%

Sanfilippo A7%

Krabbe5%

Morquio5%

Cystinosis4%

Tay-Sachs4%

Sanfilippo B4%

Niemann Pick C4%

Gm1 Gangliosidosis 2%

Sandoff 2%

Niemann Pick A/B 3%

Mucolipidosis II/III 2%

Maroteaux-Lamy 3% MPS I H/S9%

Fabry7%

Pompe5% Hunter

6%

Gaucher14%

Sanfilippo A7%

Krabbe5%

Morquio5%

Cystinosis4%

Tay-Sachs4%

Sanfilippo B4%

Niemann Pick C4%

Gm1 Gangliosidosis 2%

Sandoff 2%

Niemann Pick A/B 3%

Mucolipidosis II/III 2%

MPS I H/S9%

Fabry7%

Pompe5% Hunter

6%

Gaucher14%

Subtipos

• Enfermedad somatica

– Sin tratamiento es rapidamente progresiva

– Respuesta depende del tejido y vascularization

• Enfermedad neuronopatica

– Mecanismos actualmente no definidos

– Muerte celular programada

– Depósito de macromoleculas en lisosomas y respuesta inflamatoria

– Mínima o ninguna respuesta a tratamiento

Sustrato Producto del metabolismo

Defecto Enzimático

X

Tratamiento de enfermedades lisosomales

Depósito lisosomal

Síntomas Progresión de la enfermedad

1Catabolismo

2Síntesis

X

SRT

ERTChaperonasBMT

Limitantes

Tejido blanco (Santuarios)

Inicio de síntomas

Reacciones

Resistencia

Costo

Terapia de reemplazo enzimático

• Infusiones intravenosas de la enzima faltante

• Enzimas son captadas por las celulas y transportadas a los lisosomas utilizando el receptor de manosa-6-fostato

• Enzimas son producidas en cultivos de celulares utilizando tecnología recombinante

• Alto costo en producción y riesgo de contaminación

• Reto es alcanzar el sitio blanco “cerebro”

Investigación Leucodistrofias

• 28 estudios clínicos listados en www.clinicaltrials.gov

• 6 historia natural

• 3 Neuroimaging

• 2 biomarcadores

• 1 ERT intratecal

• 3 ERT

• 11 Tx células madres

• 1 terapia génica

• 1 warfarina

Normal EDL EDL+inhibición de substrato

Terapia de reducción de substrato

• Balance de acumulación de sustrato y degradación

• Disminuir biosíntesis de sustrato

• Potencial de cruzar barrera hematoencefálica

Terapia de chaperonas

Núcleo Aparato de golgi

Lisosomas

Enzima conformación anormal

Enzima estable Enzima conformacion anormal

Terapia Intratecal

• Acceso del tratamiento al sistema nervioso central

• Ensayos clínicos para diversas enfermedades neuronopáticas• MLD• MPS

Transplante de células madre

• Sobre-expresión de proteína deficiente en celulas neurales o gliales.

• Krabbe disease

Nacimiento

Recolección

ProcesamientoRemover plasma y glóbulos rojos

CuarentenaCriopreservación

Transplante de células madre

Terapia Génica

• CD34+ células madres autologas transducidas con vectores

lentivirus codificadores de ARSA

• Seguridad en pacientes con MLD

• Modelo eficiente en modelos animales

• Evaluar eficiencia de transmisión del vector

• Expresión de largo tiempo de ARSA

• Habilidad para prevenir y corregir daño neurológico

Registro de Leucodistrofias en la FCV

• Conocer historia natural de la enfermedad.

– Exámen, progresión, test bioquímicos, estudios genéticos

– Neurofisiología y neuroimagen

• Biobanco muestras de DNA

• Convenios Internacionales

– Duke University

– Cincinnati Children´s Hospital Medical Center

Programa de tamizaje neonatal FCV fase 2

• Enfermedades Lisosomales

1) MPS I

2) MPS II

3) Gaucher

4) Fabry

5) Pompe

Futuro

•Tamizaje de recién nacidos

•Historia natural de leucodistrofias

•Uso de TRE y chaperonas

•Transplante de médula ósea

•TRE intratecal (Ensayos clínicos en progreso)

•Terapia génica

•Mejores biomarcardores de progresión

Preguntas?

Gracias!

• Defectos enzimáticos– GAG (mucopolisacaridos)

– Region glicana de glicoproteínas

– Glucogeno

– Esfingolipidos

– Polipeptidos

– Colesterol, esteres de colesterol,

o otros lipidos complejos

• Múltiples deficiencias de enzimas lisosomales

• Trasporte o tráfico de moleculas

Enfermedades de Depósito Lisosomal

Herencia