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Tema: Nociones básicas de toxicología aplicadas a las emergencias químicas
Dr. Diego González Machín Asesor Regional en Toxicología SDE/OPS
Contribuciones
Conceiçao Turini. CIT Londrina/Brasil. Susana García. Programa de prevención de Intoxicaciones. Ministerio de Salud Argentina.
CONCEPTO DE TOXICOLOGIA
Estudio de la interacción entre agentes químicos y sistemas biológicos con el objetivo de
determinar, cuantitativamente, el potencial de los agentes químicos de pruducir daños en organismos vivos.
(BALLANTYNE, 1999)
Escenario de una emergencia química
Agente químico
Sistema Biológico
Foto: Cortesía de Daniel Mendez. Derrame de Peróxido de Hidrógeno.
Ciencias Básicas
Química Biología Fisiología
Farmacología Patología Medicina
TOXICOLOGIA General
Áreas fundamentales
Analítica Experimental
Áreas aplicadas
ENSEÑANZA
Social
TOXICOLOGIA REGULATORIA
Alimentos
Medicamentos
Clínica
Ambiental ECOTOXICOLOGíA
Ocupacional
Fuente: Repetto, 1997
EXPOSICIÓN HUMANA
Toxico
Humano
Fundamentos de Toxicología
Dosis Toxicidad
Toxicocinetica Toxicodinámica
Paracelsus (1493-1541)
Philipus Aureolus Theophrastus Bombastus von Hohenheim
“Todas las sustancias son tóxicas; no existe una sola que no lo sea”.
“A dosis cierta es lo que diferencia al veneno del remedio” Dosis sola facit venenum
RESEÑA HISTÓRICA
Jeyaratham, Sri Lanka, 1980
“No hay sustancias inocuas, sólo hay formas inofensivas de manejarlas”
RESEÑA HISTÓRICA
Puede decirse que cada época histórica ha tenido su tóxico, los cuales han desempeñado un importante papel en la historia, sea con fines positivos o con fines criminales, lo cual ha hecho que su estudio, es decir la Toxicología se haya desarrollado GRADUAL Y PARALELAMENTE a estas prácticas.
Manuel Repetto, 1997
Agente tóxico o toxicante Sustancia química capaz de causar daño a un sistema biológico, alterando una función o llevando a la muerte, bajo ciertas condiciones de exposición
Antropogénicos
Incendio/Explosión
Durante el transporte
Manejo inadecuado de residuos
En almacenes
Uso y disposición inadecuada de productos que resulte en contaminación de alimentos, agua, suelo y aire
Riesgo presente en todo el ciclo de vida de la sustancia
Termino que traduce la probabilidad estadística de que una sustancia química pueda producir efectos nocivos en condiciones específicas.
Peligro Probabilidad de que una sustancia, mezcla de sustancias o procesos que involucran sustancias - bajo ciertas condiciones de producción, uso o disposición- causen efectos adversos en los organismos o en el ambiente, por sus propiedades inherentes y de acuerdo con el grado de exposición
Es una fuente de daño Fuente: Evaluación de riesgos químicos. PNUMA/IPCS. Módulo de capacitación No. 3. 1999
Peligro
6.2.- SUSTANCIAS INFECCIOSAS
6.1.- SUSTANCIAS TÓXICAS
GAS OXIDANTE 2.3. GAS TOXICO
5.1.- OXIDANTES 8.- SUSTANCIAS CORROSIVAS
¿Cuáles son las propiedades específicas?
OXIDACIÓN QUEMADURAS
INTOXICACIÓN
ACCIÓN NOCIVA DIRECTA SOBRE
CÉLULAS O TEJIDOS
CORROSIÓN
ACCIÓN NOCIVA DIRECTA CON
RIESGO DE DESTRUCCIÓN
CELULAR TOTAL
INFECCIÓN REPRODUCCIÓN
DE UN ORGANISMO VIVO
DENTRO DEL CUERPO
Dosis
Conceptos Básicos en Toxicología
La cantidad total de una sustancia a la cual el
organismo es expuesto. Usualmente la dosis
corresponde a la cantidad total de material que
penetra en un organismo por una vía específica de
exposición.
“Cualquier efecto tóxico es proporcional a la dosis”
Es la cantidad de una sustancia contenida en el material ingerido, en el aire inspirado o en el material aplicado a la piel
Dosis potencial (externa)
Es la cantidad de una sustancia que atraviesa una barrera de absorción (límite de intercambio) de un organismo, ya sea por medio de mecanismos físicos o biológicos.
Dosis Interna (Dosis absorbida)
mg/kg/día
Dosis tóxica Aquella dosis que produce algún efecto dañino
Dosis letal
Aquella que produce la muerte
DL100 DL50
(Dosis letal 100) (Dosis letal 50)
DL50 - CL50
DOSIS LETAL MEDIA (DL50): Dosis calculada estadísticamente, de un agente químico o físico (radiación) que se espera que mate al 50 % de los organismos de una población bajo un conjunto de condiciones definidas. CONCENTRACIÓN LETAL MEDIA (CL50): Concentración (en aire o agua) calculada estadísticamente, de un agente químico o físico (radiación) que se espera que mate al 50 % de los organismos de una población bajo un conjunto de condiciones definidas.
DL50 - CL50
Medidas poblacionales.
Indicadores de toxicidad aguda.
Resultado de estudios experimentales en animales.
DL50 para exposición a dosis conocidas (generalmente vía
oral o dérmica)
CL50 para exposición a partir de concentraciones
conocidas en el medio ambiente (generalmente vía
inhalatoria de mamíferos o para estudios en organismos
acuáticos)
CMP
CONCENTRACIÓN MÁXIMA PERMISIBLE: Concentración media ponderada en el tiempo, para
una jornada normal (8 hs. diarias, 40 hs. semanales), a la cual la mayoría de los trabajadores pueden estar expuestos repetidamente, día tras día, sin sufrir efectos adversos.
VALOR LÍMITE UMBRAL (TLV-TWA, Threshold limit
value - Time-weighted average) de la American Conference of Governmental Industrial Hygienists, ACGIH, 1993.
CMP- CPT
CONCENTRACIÓN MÁXIMA PERMISIBLE PARA CORTOS PERÍODOS DE TIEMPO: Concentración máxima a la que pueden estar expuestos los trabajadores durante un período continuo y hasta 15 minutos, sin sufrir efectos adversos, siempre que no se produzcan más de cuatro de estas situaciones por día y estando separadas como mínimo en 60 minutos, no excediéndose la CMP ponderada en el tiempo.
TLV-STEL (Threshold limit value - short-term exposure limit) de la American Conference of Governmental Industrial Hygienists.
CMP - C
CONCENTRACIÓN MÁXIMA PERMISIBLE, valor techo:
Concentración ambiental que no debe ser excedida en ningún momento.
TLV-C (Threshold limit value - Ceiling Limit) de la
American Conference of Governmental Industrial Hygienists.
Concentración Tiempo necesario en ambiente para producir la muerte
5000 ppm 5 minutos 4000 ppm 1/2 hora 1400 ppm 1 hora 800 ppm 2 horas 600 ppm 3 horas
Monóxido de carbono
25 ppm TLV-TWA (CMP) 9 ppm LMP para aire exterior
Dosis-Efecto
Ejemplo: Irritación del tracto respiratorio por exposición a un gas tóxico como el cloro
Expresión gráfica de la relación entre la dosis y la magnitud del cambio biológico producido
Fuente: Evaluación de riesgos químicos. PNUMA/IPCS. Módulo de capacitación No. 3. 1999
Cloro: Relación dosis-efecto Concentración de
cloro (en ppm) Efectos sobre la salud humana
0,2 – 3,5 (5 años) Umbral odorífico (desarrolla tolerancia)
1-3 Irritación leve de mucosas (tolerable 1 hora)
5 Irritación ocular, nasal y VAS severa, intolerable a los pocos minutos
15 – 20 Irritación inmediata de faringe. Daño pulmonar en 30 – 60 minutos
30 Dolor Tx inmediato, disnea, tos
40 – 60 Neumonitis química y edema pulmonar
430 Muerte después de 30 minutos de exposición
> 1000 Letal con pocas inhalaciones
Dosis-Respuesta
Ejemplo: Incidencia de cáncer en una población determinada por exposición a una sustancia
Expresión gráfica de la relación entre la dosis y la proporción de individuos que presentan un efecto
Fuente: Evaluación de riesgos químicos. PNUMA/IPCS. Módulo de capacitación No. 3. 1999
Toxicidad
Capacidad inherente a un agente químico de producir un efecto nocivo sobre los organismos vivos, una vez que es absorbido
Dosis Letal 50 (DL50)
Dosis, obtenida estadísticamente, en mg/kg, que refleja la cantidad necesaria para matar 50% de una población de animales.
Finalidad: 50% de muerte en 14 días
1 especie animal 1 via de administración (oral o intra-peritoneal) 10 animales / dosis 4 doses
Conceptos Básicos en Toxicología
DL50 para algunos plaguicidas
Aldicarb 0,93 mg/kg
Cumafós 7,1 mg/kg
Disulfotón 2,6 mg/kg
Diclorvós 56 mg/kg
Paratión 13 mg/kg
Fuente: The WHO Recommended Classification of pesticides by hazard. 1996-1997
Una DL50 determinada experimentalmente, no es, una descripción absoluta de la toxicidad del compuesto en todos los individuos. Ésta evalúa la capacidad inherente del compuesto de producir un daño, pero no refleja la habilidad de la víctima para responder de una manera u otra a la predecida
Importancia del conocimiento de los factores que modifican la toxicidad
Los episodios de intoxicaciones no siempre siguen la vía tradicional descrita en los libros de texto.
Los pacientes pueden a menudo presentar comportamientos totalmente inesperados
Importancia del conocimiento de los factores que modifican la toxicidad
Los signos y síntomas que a menudo se dicen son patognomónicos para un episodio tóxico particular pueden o no ser evidentes para cada caso de intoxicación
Factores propios del agente químico
Propiedades fisicoquímicas
Solubilidad
Presión de vapor
Constante de ionización
Estabilidad
Factores propios del agente químico
Vías de administración, velocidad de ésta y vehículo utilizado
Dosis y/o Concentración
Composición del agente químico
Es un fallo básico ver el tóxico responsable como una sustancia “pura”. Este criterio es raramente observado en el “mundo real” de las intoxicaciones.
Factores propios del medio ambiente
Temperatura ambiental
Humedad
Hora del día
Administración simultánea de otros agentes químicos
Factores propios del individuo
Absorción, distribución, metabolismo, eliminación
Reactividad de los receptores
Factores genéticos
EXPOSICIÓN HUMANA
Toxico
Fundamentos de Toxicología
Dosis Toxicidad
Fase de contaco de las superficies externas o internas del organismo con el tóxico.
Exposición Situación en la cual una sustancia puede incidir, por
cualquier vía, sobre un organismo, tejido o célula.
La limitación de la exposición es la meta de la intervención en caso de incidentes
Ø Dosis y/o concentración Ø Vía de exposición Ø Duración y frecuencia de la exposición Ø Propiedades físico-químicas de las sustancias Ø Factores relacionados a susceptibilidad individual
Fase de exposición
Depende:
12 muertos 980 moderadamente afectados 500 hospitalizados 5 500 buscaron atención médica 10% de socorristas afectados
Consecuencias
20 de marzo 1995, Tokio, Japón Gas Sarin (Ataque terrorista)
Contaminación de arroz con CADMIO
Enfermedad de “Itai-Itai”en Japón
http://wwwcatsic.ucsc.edu/~eart80e/SpecTopics/itaiitai.html
Exposición crónica
EXPOSICIÓN HUMANA
Toxico
Importancia práctica del conocimiento
Dosis Toxicidad Equipo de protección
Descontaminación
EXPOSICIÓN HUMANA
Toxico
Humano
Fundamentos de Toxicología
Dosis Toxicidad
Toxicocinetica Toxicodinámica
TOXICOCINÉTICA
DEFINICIÓN
La Quimiobiocinética o Toxicocinética estudia los cambios que ocurren a través del tiempo, en la absorción, distribución, biotransformación y eliminación de los tóxicos en el organismo
ABSORCIÓN
Ingreso de una sustancia a la circulación, atravesando las membranas biológicas. Para ello se deben penetrar las diferentes barreras: cutánea o dérmica, gastrointestinal, respiratoria (alveolar), vascular, etc.
DISTRIBUCIÓN
Fase posterior a la absorción en que la sustancia química es distribuida por la sangre a los distintos tejidos.
FIJACIÓN
Los productos químicos se fijan reversiblemente con sustratos como albúmina, globulinas, mucopolisacáridos, nucleoproteínas y fosfolípidos.
FIJACIÓN A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
Existe un equilibrio entre el tóxico en su forma libre y ligado.
La fracción libre es la activa
La fracción ligada a las proteínas se comporta como un depósito inerte.
EJEMPLOS DE FIJACIÓN EN SITIOS DE ELECCIÓN
Melanina de ojo Compuestos policíclicos aromáticos
Huesos y dientes Algunos metales y aniones orgánicos: ej. Plomo, fluoruros, estroncio y uranio.
EJEMPLOS DE FIJACIÓN EN SITIOS DE ELECCIÓN
Barrera hematoencefálica
Organofosforados y organoclorados
Tetracloruro de carbono
Cloroformo
Monoxido de carbono
Tetraetilo de plomo
Organomercuriales
Mercurio
Arsénico
EJEMPLOS DE FIJACIÓN EN SITIOS DE ELECCIÓN
Placenta
DDT
Tricloroetileno
Plomo
Cadmio
Alcohol
Grasas
Insecticidas organoclorados
Bifenilos policlorados (BPC)
METABOLISMO
Transformación metabólica que convierte a una sustancia química exógena en un derivado (metabolito), en el organismo.
CONSECUENCIAS DE LA BIOTRANSFORMACIÓN
Favorecer la eliminación por formación de compuestos más polares
Reducir la toxicidad del agente químico (caso más frecuente)
Transformar el producto original en compuestos mas activos
Ejemplos representativos de productos químicos que son metabolizados a sustancias más tóxicas
Dimetilnitrosamida Etilenglicol Heptacloro
Metanol
2-naftilamina
Paratión Piridina Sulfanilamida
Se produce en:
BIOTRANSFORMACIÓN
Hígado
Otros: Riñón, tracto gastrointestinal, pulmón, placenta y en sangre
BIOTRANSFORMACIÓN DEL BENCENO
Fase I
Benceno
Fase II
OH
Fenol
OSO3H
Sulfato de fenilo
Bencil glucurónido
ELIMINACIÓN
Excreción de la sustancia en su forma original o como metabolitos, por diferentes vías: orina, bilis, heces, aire espirado y en menor grado por la leche, sudor, saliva y las secreciones del TGI.
TOXICOCINÉTICA DEL METILMERCURIO
PLACENTA
APARATO GASTROINTESTINAL
HECES
HÍGADO
SANGRE
SNC
FETO (SNC)
RIÑÓN
ORINA
ÓRGANO CRÍTICO
INDICADOR BIOLÓGICO
PELO
Hg++ demeti- lación
~95%
MeHg
Hg++ Hg++ principalmente
Fuente: G. Corey ECO/1998
Fase de toxicodinámica
Comprende los mecanismos de interacción
entre las moléculas de los toxicos y los
sitios de acción, específicos o no, de los
organos y consecuentemente el
desequilíbrio homeostático
Todos los procesos profundos de acción tóxica pueden resumirse en dos grupos principales:
Afectación de la integridad de la estructura celular (Acción inespecífica)
Alteración de la función celular (Acción específica).
1
2
Destrucción celular total
Alteración de la membrana Alteración de los órganos subcelulares
Afectación de la integridad de la estructura celular (Acción inespecífica)
Modificación de la actividad enzimática
Interacción con receptores endógenos
Reducción de complejos protectores
Alteración de la función celular (Acción específica)
Desacoplamiento de proteínas transportadoras
Trastornos de los procesos regulatorios de membrana
Modificaciones de la reproducción celular
Alteración de la función celular (Acción específica)
Para el tratamiento:
Cuando la inhibición enzimática es altamente específica y gran parte de los efectos tóxicos se derivan de ese tipo de lesión molecular, es posible tratar y revertir esas alteraciones, desapareciendo los efectos clínicos.
Ej. Intoxicación por organofosforados
Inhibición enzimática. Utilidad práctica de su conocimiento.
Toxicocinética es lo que el organismo le hace al tóxico
Toxicodinámica es lo que el tóxico le hace al organismo
IMPORTANCIA PRÁCTICA DEL CONOCIMIENTO DE LA TOXICOCINÉTICA Y LA
TOXICODINÁMICA
Comprender las alteraciones que se producen a nivel bioquímico
Proponer un tratamiento adecuado en casos de intoxicación
Aplicar pruebas diagnósticas
Descontaminación de acuerdo a vía de entrada
Efecto
Cualquier desviación del funcionamiento normal del organismo que ha sido producida por la exposición
a sustancias tóxicas
Intoxicación
Proceso patológico causado por sustancias químicas y caracterizado por desequilibrio fisiológico secundario a modificaciones bioquímicas en el organismo.
Proceso evidenciado por signos y síntomas y/o mediante examenes de laboratorio
CLASIFICACIÓN
INTOXICACIÓN AGUDA (a corto plazo): consiste en la aparición de un cuadro clínico patológico después de exposición única o múltiple, en período inferior a 24 horas.
INTOXICACIÓN SUB-AGUDA: exposiciones frecuentes o repetidas, en un período de varios días o semanas, antes de la aparición de los síntomas
INTOXICACIÓN CRÓNICA (a largo plazo): exposiciones frecuentes o repetidas (generalmente bajas dosis), durante un largo período de tiempo.
En cuanto a la duración de la exposición
CLASIFICACIÓN
LOCAL: el efecto ocurre en el sitio de primer contato del agente tóxico con el organismo (contacto con ácidos, inhalación de vapores irritantes)
Toxicidad local por cáusticos
Apariencia típica de las lesiones por álcalis.
La profundidad de la lesión aumenta con el tiempo y la apariencia inicial hace que se subestime la gravedad.
Toxicidad local por cáusticos
Apariencia típica de las lesiones por álcalis.
Caso de derrame dentro de una bota
Toxicidad local por cáusticos
Las quemaduras químicas en los ojos pueden resultar en daño de la córnea.
CLASIFICACIÓN
SISTÉMICA: el efecto tóxico ocurre distante del local de penetración del agente (Ejemplo: efecto nefrotóxico del cádmio)
Toxicidad sistémica o generalizada
Los efectos ocurren en distinto lugar de aquel por el que el agente penetró en el cuerpo:
hígado: hepatitis, cirrosis, riñón: anuria, oliguria sangre: anemia, ojo: ceguera, corazón: arritmias, infarto, paro cardíaco.
Requiere la absorción y distribución
del tóxico por el cuerpo.
Minamata
1956
Metilmercurio 200 casos graves
www.corbis.com/Michael S. Yamashita
Trastornos neurológicos
Seveso 1976
TCCD (Dioxina) > 200 casos 730 Evacuados
Fuente (foto): http://www.itis-setificio.co.it/allievi/vajont/ bambina.html
Efectos crónicos
http://www.chemsoc.org/exemplarchem/entries/jhardy/ health_effects.htm
Malformaciones congénitas por dioxina
Efectos crónicos