a LANGE medical book

Fisiologa9Sl~~t:Qi !1~~~ij lJlKim E. Barrett, PhDProfessor ofMedicine Vice-Chair for Research Department ofMedicine University of California, San Diego, School of Medicine San Diego, California

Traduccin: Dra. Martha Elena Araiza

MXIco BOGOT BUENOS AIRES CARACAS GUATEMALA USBOAMADRID NUEVA YORK SAN JUAN SANTIAGO SAO PAULO AUCKLAND LONDRES MILN MONTREAL NUEVA DELHI SAN FRANCISCO SINGAPUR ST. LOUIS SIDNEY TORONTO

Director editorial: Marco Antonio Tovar Sosa Editor sponsor. Javier de Len Fraga Correccin de estilo: Juan Carlos Mufioz Supervisora de edicin: Leonora Vliz Salazar Supervisora de produccin: Oiga Snchez Navarrete

Nota La medicina es una ciencia en constante desarrollo. Conforme surjan nuevos conocimientos, se

requerirn cambios de la teraputica..EI(los) autor(es) y los editores se han esforzado para que los cuadros de dosificacin medicamentoSa sean precisos y acordes con lo establecido en la fecha de publicacin. Sin embargo, ante los posibles errores humanos y cambios en la medicina, ni los editores ni cualquier otra persona que haya participado en la preparacin de la obra garantizan que la informacin contenida en ella sea precisa o completa, tampoco son responsables de errores u omisiones, ni de los resultados que con dicha informacin se obtengan. Convendra recurrir a otras fuentes de datos, por ejemplo, y de manera particular, habr que consultar la hoja informativa que se adjunta con cada medicamento, para tener certeza de que la informacin de esta obra es precisa y no se han introducido cambios en la dosis recomendada o en las contraindicaciones para su administracin. Esto es de particular importancia con respecto a frmacos nuevos o de uso no frecuente. Tambin deber consultarse a los laboratorios para recabar informacin sobre los valores normales.

FISIOLOGA GASTROINTESTINAL

Prohibida la reproduccin toral o parcial de esta obra, por cualquier medio, sin autorizacin escrita del editor.

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McGraw-Hill Inleramericana

DERECHOS RESERVADOS 2007, respecto a la primera edicin en espafiol por, MeGRAW-HILL INTERAMERICANA EDITORES, S.A. de C. V. A subsidiary ofthe McGraw-HiO Companies. nc. Prolongacin Paseo de la Reforma 10 15, Torre A, Piso 17, Col. Desarrollo Santa Fe, Delegacin lvaro Obregn C. p. 01376, Mxico, D. F. Miembro de la Cmara Nacional de la Industria Editorial Mexicana Reg. No. 736ISBN 970-10-6117-9

Translated from me first English edition of: Gastrointestinal Physiology By: Kim E. Barren Copyright 2006 by McGraw-Hill Companies, Ine. All Righrs Reserved ISBN: 0-07-142310-91234567890 Impreso en India Impreso por Gopsons Papers Ltd

09865432107 Prinred in India Printed by Gopsons Papers Ltd

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McGraw-Hm Componies

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A Alan E Hofmann, MD, PhD, que me inspir con su ilimitado entusiasmo por la fisiologa gastrointestinal

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ContenidoPrefacioSECCIN l. LA RESPUESTA INTEGRADA A UNA COMIDA

xiii1

Captulo 1

Anatoma funcional del tubo digestivo y los rganos que drenan en lObjetivos I 3 Sinopsis del sistema digestivo y sus funciones I 3 Consideraciones estructurales I 5 rganos y sistemas que intervienen en la respuesta a la comida I 10 Conceptos clave I 18 Preguntas de estudio I 18 Lecturas sugeridas I 19

3

Captulo 2

Regulacin neurohumoral de la funcin gastrointestinalObjetivos I 20 Requerimientos para una regulacin integrada I Comunicacin en el tubo digestivo I 20 Principios de la regulacin endocrina I 28 Principios de la regulacin neurocrina I 32 Regulaciones paracrina e inmunitaria . I 35 Integracin de los sistemas reguladores I 36 Conceptos clave I 37 Preguntas de estudio I 37 Lecturas sugeridas I 38

20

20

SECCIN 11.

FUNCIONES SECRETORAS INTESTINALES

39

Captulo 3

Secrecin gstricaObjetivos I 41 Principios bsicos de la secrecin gstrica I 41 Consideraciones anatmicas I 43 Regulacin de la secrecin gstrica I 46 Bases celulares de la secrecin I 52 Fisiopatologa y correlaciones clnicas I 56 Conceptos clave I 59 Preguntas de estudio I 59 Lecturas sugeridas I 60

41

Captulo 4

Secreciones pancretica y salivalObjetivos I 61 Principios bsicos de la secrecin pancretica I 61 Consideraciones anatmicas del pncreas I 63

61

vii

viii / CONTENIDORegulacin de la secrecin pancretica I 64 Bases celulares de la secrecin pancretica I 69 Fisiopatologa pancretica y correlaciones clnicas I Principios bsicos de la secrecin salival I 74 Anatoma de la glndula salival I 76 Regulacin de la secrecin salival I 77 Bases celulares de la secrecin salival I 78 Fisiopatologa salival y correlaciones clnicas I 80 Conceptos clave I 80 Preguntas de estudio I 81 Lecturas sugeridas I 82

72

Captulo 5

Absorcin y secrecin de agua y electrlitos Objetivos I 83 Principios bsicos del transporte intestinal de lquido I Consideraciones anatmicas I 87 Regulacin del transporte de agua y electrlitos I 88 Bases celulares del transporte I 94 Conceptos clave I 102 Preguntas de estudio I 103 Lecturas sugeridas I 104 Inmunologa y ecologa de la mucosa intestinal

8383

Captulo 6

105

Objetivos I 105 Principios bsicos de la inmunologa de la mucosa I 105 Anatoma funcional del sistema inmunitario de la mucosa I 107 Sistema de IgA secretora I 110 Reaccin inmunitaria a los antgenos entricos I 112 Microecologa intestinal I 113 Fisiopatologa y correlaciones clnicas I 118 Conceptos clave I 121 Preguntas de estudio I 122 lectUras sugeridas I 123 SECCIN 111. MOTIUDAD

124 126

Captulo 7

Motilidad esofgicaObjetivos I 126 Principios bsicos de la motilidad esofgica I 126 Anatoma funcional de la musculatura esofgica I 128 Caractersticas de la motilidad esofgica I 129 Fisiopatologa y correlaciones clnicas I 135 Conceptos clave I 139 Preguntas de estudio I 140 lectUras sugeridas I 141

CONTENIDO / ix

Captulo 8

Motilidad gstricaObjetivos I 142 Principios bsicos de la motilidad gstrica I 142 Anatoma funcional de la musculatura gstrica I 143 Caractersticas de la motilidad gstrica I 145 Fisiopatologa y correlaciones clnicas I 152 Conceptos clave I 156 Preguntas de estudio I 157 Lecturas sugeridas I 158

142

Captulo 9

Motilidad intestinalObjetivos I 159 Principios bsicos de la motilidad intestinal I 159 Anatoma funcional I 160 Caractersticas de la motilidad intestinal I 164 Fisiopatologa y correlaciones clnicas I 169 Conceptos clave I 171 Preguntas de estudio I 172 Lecturas sugeridas 1 173SECCIN Iv. FUNCIONES METABUCAS y DE TRANSPORTE DEL HIGADO

159

174 176I 176

Captulo 10 Anatoma funcional del hgado y el sistema biliar Objetivos I 176Sinopsis de las funciones del hgado yel sistema biliar Consideraciones estructurales I 179 Fisiopatologa y correlaciones clnicas I 187 Conceptos clave I 193 Preguntas de estudio I 193 Lecturas sugeridas I 194

Captulo 11 Formacin y secrecin de bilis Objetivos I 195Principios bsicos de la excrecin y secrecin biliares I 195 Metabolismo de los cidos biliares I 196 Composicin de la bilis I 200 Circulacin enteroheptica de los cidos biliares Fisiopatologa y correlaciones clnicas I 206 Conceptos clave I 209 Preguntas de estudio I 210 Lecturas sugeridas I 211

195

I

203

x / CONTENIDOCaptulo 12 Funcin de la vescula biliar Objetivos I 212Principios bsicos de la funcin vesicular I 212 Anatoma funcional de la vescula biliar I 212 Almacenamiento vesicular de la bilis I 213 Funciones motoras de la vescula y el sistema biliares I 217 Fisiopatologa y correlaciones clnicas I 219 Conceptos clave I :221 Preguntas de estudio I 222 Lecturas sugeridas l 223

212

Captulo 13 Formacin y excrecin de bilirrubina en el hgado Objetivos I 224Principios bsicos del metabolismo de la bilirrubina I 224 Vas de la sntesis y metabolismo de la bilirrubina I 225 Homeostasis de la bilirrubina I 228 Fisiopatologa y correlaciones clnicas I 229 Conceptos clave I 232 Preguntas de estudio I 233 Lecturas sugeridas I 234

224

Captulo 14 Amoniaco y urea Objetivos I 235Principios bsicos del metabolismo del amoniaco Formacin y disposicin del amoniaco I 235 Fisiopatologa y correlaciones clnicas I 239 Conceptos clave I 240 Preguntas de estudio I 241 Lecturas sugeridas I 242 SECCiN V. DIGESTIN Y ABSORCiN

235I

235

243 245

Captulo 15 Asimilacin de carbohidratos, protenas y vitaminas hidrosolubles Objetivos I 245Principios bsicos de la asimilacin de carbohidratos y protenas I 245 Asimilacin de carbohidratos I 247 Asimilacin de protenas I 255 Asimilacin de vitaminas hidrosolubles I 261 Fisiopatologa y correlaciones clnicas I 264 Conceptos clave I 269 Preguntas de estudio I 270 Lecturas sugeridas I 271

CONTENIDO / xi

Captulo 16 Asimilacin de IpidosObjetivos / 272 Principios generales de la asimilacin de lpidos / 272 Digestin intraluminal / 274 Fenmenos epiteliales en la asimilacin de lpidos / 279 Absorcin de vitaminas liposolubles / 283 Fisiopatologa y correlaciones clnicas / 283 Conceptos clave / 285 Preguntas de estudio / 286 Lecturas sugeridas / 287

272

Respuestas a las preguntas de estudio ndice

289 291

PrefacioEste libro pretende introducir a los estudiantes de medicina que reciben su primer curso de fisiologa humana en los aspectos ms crticos de la fisiologa gastrointestinal en trminos amplios. Mi objetivo ha sido cubrir los principios y conceptos fisiolgicos necesarios 'para comprender y tratar a los pacientes con enfermedades digestivas o hepticas. Por lo tanto, se destacan los principios fisiopatolgicos y vnculos con trastornos especficos que afectan al sistema digestivo. Por otra parte, adems de los aspectos habituales de la fisiologa gastrointestinal, como la motilidad, secrecin, digestin y absorcin de nutrimentos, parte de mi objetivo ha sido tambin incluir temas ms actuales. stos se disaron para permitir la comprensin de las actividades fisiolgicas del sistema inmunitario de la mucosa y el ecosistema intestinal, as como las funciones de transpone y metabolismo del hgado. Tambin se presenta un enfoque significativo de la anatoma funcional. Esto sirve como base para comprender cmo los diversos segmentos del tubo digestivo y los rganos que drenan a l colaboran para establecer las respuestas bien coordinadas a la ingestin de una comida. El libro comienza con una revisin general de la respuesta integrada del tubo digestivo a una comida, as como la introduccin a la anatoma funcional del sistema digestivo y los mecanismos para su regulacin. La parte principal del texto se divide en captulos que tratan las funciones de secrecin y absorcin; inmunologa y ecologa intestinales; motilidad; transpone y funciones metablicas del hgado; y digestin. Los captulos tienen un formato consistente que incluye objetivos de aprendizaje; una presentacin general del tema que se desarrolla; los aspectos fisiolgicos relevantes a nivel orgnico; las bases celulares y moleculares subyacentes al proceso fisiolgico; }' los vnculos con trastornos clnicos y los mecanismos fisiopatolgicos. Los conceptos clave y los diagramas informativos proporcionan una revisin rpida de los temas ms importantes de cada captulo. El aprendizaje tambin se facilita con la inclusin de preguntas de estudio referentes a los aspectos bsicos del material presentado y a la aplicacin de los principios a situaciones clnicas, tal y como se encontrarn ms tarde en los exmenes de licenciatura. Para el lector interesado se incluye tambin una lista de referencias que pueden consultarse para obtener descripciones ms detalladas de temas especficos de las que pueden lograrse con un formato de monografa. El sustento de esta obra proviene de casi 20 aos de experiencia en la enseanza de la fisiologa gastrointestinal a estudiantes de medicina en la San Diego School o[ Medicine (UCSD) de la Universidad de California, as como a estudiantes de posgrado en ciencias biomdicas y residencias de especialidad en gastroenterologa. Espero que este libro sea til a todos estos grupos, as como a otros estudiantes de ciencias de la salud y residentes de medicina interna que buscan una revisin compacta de temas clave. Es cieno que mi forma de abordar el texto se ha moldeado por mis interacciones con todos estos grupos. Me han enseado que la comprensin real del sistema digestivo, con su gran cantidad de rganos constituyentes, as como sus mecanismos de control redundantes y superpuestos, algunas veces puede representar un desafo. Mi intencin al escribir este libro era conferir cierta claridad al tema.xiii

xiv / PREFACIOTambin estoy en deuda con varios colegas de la Divisin de Gastroenterologa de la UCSD y de otros sitios, que me han ayudado a apreciar la belleza del sistema digestivo al compartir sus conocimientos clnicos o de investigacin. En particular, agradezco la asistencia de los doctores Alan Hofmann y Ravi Mittal, que revisaron con amabilidad los borradores de los captulos sobre hgado y vas biliares, y motilidad, respectivamente. Sus conceptos y aclaraciones fueron de gran utilidad, pero cualquier imprecisin en que pudiera incurrir es completamente imputable a m. Necesito agradecer a varias personas ms que hicieron posible este proyecto. Primero agradezco a mis editores en McGraw-Hill, Isabel Nogueira, quien sugiri primero la idea del libro, y Jasan Malley, cuya infinita paciencia asegur que la obra llegara a trmino. En segundo lugar, merece reconocimiento la tolerancia de los integrantes de mi grupo de investigacin, a quienes algunas veces limit su tiempo para completar unas cuantas pginas ms del borrador. En tercer lugar, agradezco a mi asistente Glenda Wheeler, que coordin diversos detalles del proyecto en San Diego con su habitual competencia. Por ltimo, agradezco amorosamente a mi esposo, Peter Pierce, cuyo aliento constante ha sido motivo de inspiracin.

Kim E. Barrett, PhDSan Diego, California

SECCiN I LA RESPUESTA INTEGRADA AUNACOMIDA

Anatoma funcional del tubo digestivo y los rganos que drenan en l

OBJETIVOS~

~

Comprender las funciones bsicas del sistema digestivo y las carader(sticas estructurales que las posibilitan. Describir las capas funcionales del tubo digestivo y las especializaciones que contribuyen a su funcin. ~ Glndulas~~ ~

EpitelioMucosa Msculo

~ ~~ ~

Esfnteres

Identificar los segmentos del tubo digestivo y las funciones especializadas de cada uno. Comprender las carader(sticas circulatorias del intestino y las variaciones que ocu"en durante las comidas. Describir la anatom(a bsica de los sistemas neuromusculares del intestino.

SINOPSIS DEL SISTEMA DIGESTIVO Y SUS FUNCIONES Digestin y absorcinEl sistema digestivo tiene como funcin esencial llevar nutrimentos y agua al cuerpo. En organismos unicelulares, los requerimientos metablicos pueden cubrirse por difusin o transpone de sustancias del ambiente a travs de la membrana celular. Sin embargo, la escala mucho mayor de los organismos multicelulares, junto con el hecho de que casi la totalidad de estos organismos es terrestre, y por lo tanto no se encuentra en un caldo de nutrimentos, oblig a la evolucin de sistemas especializados para trasladar los nutrimentos hacia el interior del cuerpo. En consecuencia, el sistema digestivo y el hgado actan de forma concenada con la circulacin para satisfacer los requerimientos nutricionales de las clulas distantes hacia el exterior del cuerpo. La mayor pane de los nutrimentos de la dieta humana normal consiste en ma cromolculas y, por consiguiente, no cruza con facilidad las membranas celulares. De igual manera, los nutrimentos no suelen adquirirse en forma de soluciones, sino como alimentos slidos. De' este modo, adems del proceso fsico de recibir el

3

4 / CAP(TULO 1alimento, el intestino reduce la comida a una suspensin de partculas pequeas mezcladas con nutrimentos en solucin. Despus se alteran stos de tal manera que se obtienen molculas capaces de atravesar el recubrimiento intestinal. Estos procesos se conocen como digestin e incluyen la motilidad gastrointestinal, as como las influencias de los cambios del pH, detergentes biolgicos y enzimas. La etapa final de la asimilacin de una comida implica la salida de los nutrimentos digeridos del contenido intestinal, a travs del recubrimiento intestinal, hacia la circulacin sangunea del intestino o el sistema linftico para trasladarlos a sitios distantes del cuerpo. En conjunto, los procesos que intervienen en este desplazamiento dirigido de nutrimentos se conocen como absorcin. La eficiencia de la absorcin vara en grado notable para las distintas molculas de la dieta y las que se administran por la va oral con intenciones teraputicas, por ejemplo los frmacos. Las barreras para la absorcin que encuentra un nutrimento determinado dependen en buena medida de sus caractersticas fisicoqumicas y sobre todo de su naturaleza hidroflica (como los productos de la digestin de protenas y carbohidratos) o hidrfoba (como los lpidos de la dieta). En cuanto a las sustancias que el cuerpo requiere, el tubo digestivo no depende slo de la difusin a travs del recubrimiento para la captacin de tales sustancias, sino de mecanismos de transporte activo que captan solutas especficos con gran eficiencia. Estos sistemas tienen una capacidad notable para la digestin y la absorcin de una comida, incluidos un exceso de enzimas y otros productos secretados y una extensa superficie disponible para la absorcin en personas sanas. Por lo tanto, la asimilacin de nutrimentos es muy eficaz, si se asume que ingresan cantidades suficientes a la luz intestinal. En el pasado, esta superabundancia de recursos ayud a los ancestros humanos a sobrevivir en circunstancias en las que ms bien escaseaba el alimento. Por otro lado, en la poca moderna y en los pases desarrollados es probable que esta capacidad excesiva para la captacin de nutrimentos promueva los altos ndices de obesidad.

ExcrecinEl sistema digestivo tambin tiene una funcin importante en la excrecin de sustancias fuera del cuerpo. Dicha funcin se extiende no slo a los residuos no absorbibles evidentes de la comida, sino tambin a clases especficas de sustancias que no pueden salir del cuerpo por otras vas. Por consiguiente, en contraste con la funcin excretora del sistema renal, que acta en particular sobre residuos metablicos hidrosolubles, el intestino trabaja junto con el sistema biliar para eliminar molculas hidrfobas, como el colesterol, esteroides y metabolitos farmacolgicos. Como se describe ms adelante, el intestino tambin aloja un complejo ecosistema de bacterias simbiontes, incluso en el estado de salud; muchos integrantes de esta comunidad mueren todos los das y se pierden con las heces. Por ltimo, las mismas clulas del recubrimiento intestinal se recambian con rapidez y la materia fecal contiene tambin residuos de estas clulas muertas que se desprenden del recubrimiento cuando terminan de cumplir su funcin.

Defensa del.huspedEl intestino es un tubo largo que se proyecta desde la boca hasta el ano y su superficie interna se contina con el exterior del cuerpo. Por supuesto, esto es esencil para

ANATOMIA FUNCIONAL DEL TUBO DIGESTIVO / 5

la funcin de llevar los nutrimentos desde el ambiente hasta el interior del cuerpo; empero, esto tambin supone que el intestino, tanto como la piel, es una puerta potencial de ingreso para las sustancias menos deseables. En realidad, se explota esta propiedad para administrar frmacos por la va oral. Adems, el intestino es vulnerable a microorganismos infecciosos que pueden entrar con los alimentos y el agua ingeridos. Para protegerse a s mismo y al cuerpo, el tubo digestivo posee un complicado sistema de defensas inmunitarias. El tubo digestivo es el rgano linfoide ms grande del cuerpo, con muchos ms linfocitos de los que se encuentran en el sistema inmunolgico circulante. El sistema inmunitario gastrointestinal tambin se distingue por sus capacidades funcionales especficas, la ms notable de las cuales es la propiedad para distinguir entre "conocidos" y "extraos"; establece defensas inmunitarias contra los patgenos al tiempo que tolera a los antgenos de la dieta y las bacterias comensales benficas.

CONSIDERACIONES ESTRUCTURALESEn virtud de las funciones del sistema digestivo descritas antes, ahora se consideran las caractersticas anatmicas necesarias para sostener estas fun ciones. En esta explicacin puede concebirse el sistema digestivo como una mquina (fig. 1-1) en la que las distintas porciones realizan los diferentes procesos necesarios para la asimilacin de una comida sin captar cantidades significativas de sustancias o microorganismos nocivos.~

Trituradora

Ucuadora Esterilizador cido

Proveedor de detergente _

Proveedor de enzimas Neutralizador

Superficie catalftica y absorbente

Incinerador de residuos Desecador y empacador --- Dispositivo de control de emisiones

Figura 1-1. El sistema digestivo representado como una mquina que realiza funciones de digestin, absorcin, inmunidad y excrecin.

6 / CAPiTULO 1

Diseo de rganos huecosEl digestivo es un largo tubo m~cular que se extiende desde la boca hasta el ano. En el recubrimiento de este tubo hay estructuras glandulares de extremos ciegos que se invaginan hacia la pared y vacan sus secreciones en la luz, que es la cavidad alojada en el interior del intestino. En varios puntos a lo largo del tubo digestivo tambin se unen rganos glandulares ms elaborados a travs de conductos, lo que tambin permite que sus secreciones drenen hacia la luz intestinal y se mezclen con el contenido del intestino. Algunos ejemplos de estos rganos son el pncreas y las glndul~ salivales. En general, las glndulas pueden considerarse estructuras que convierten las materias primas de la corriente sangunea en secreciones de utilidad fisiolgica, como cido y soluciones enzimticas. La funcin de estos rganos huecos est bien coordinada con la del propio intestino para lograr un procesamiento ptimo de la comida despus de la ingestin. En trminos generales, los rganos huecos que drenan en el intestino tienen.una estructura comn. Las clulas secretoras especializadas forman estructuras conocidas como acinos, en los que se produce la secrecin primaria en el extremo ciego de la glndula. Los cmulos de acinos, que pueden compararse con un racimo de uvas, vacan su secrecin en conductos tubulares; los conductos ms grandes renen las secreciones de un grupo de conductos ms pequefos hasta que se llega a un conducto colector principal que se une directamente con la luz intestinal. La morfognesis ramificante que da origen a estas estructuras durante el desarrollo amplifica la superficie funcional de la glndula y su capacidad secretora. Tambin es interesante sefalar que muchas de las estructuras que componen el sistema digestivo tienen un origen embriolgico comn. El hgado, que en este texto se considera un participante crucial de la funcin digestiva general, tiene una estructura muy especializada que se describe con detalle en un ~ptulo ulterior. Por ahora basta decir que el hgado no slo secreta sustancias hacia la luz intestinal a travs del sistema biliar, sino tambin recibe otras del intestino que se desplazan primero hacia l mediante la circulacin portal antes de distribuirse en el resto del cuerpo.

Especializacin celular

~

El tubo que constituye el tracto gastrointestinal se compone de tipos celulares especializados (fig. 1-2). La primera capa que encuentra el nutrimento ingerido es el epitelio, que forma un recubrimiento continuo en todo el tubo digestivo, las glndulas y los rganos que drenan al tubo. El epitelio es un colaborador crucial para la funcin intestinal porque lleva a cabo la captacin selectiva de nutrimentos, electrlitos yagua, al mismo tiempo que rechaza los solutos nocivos. La superficie del epitelio intestinal se amplifica por su disposicin en criptas y vellosidades (fig. 1-3). Las primeras son anlogas a las glndulas descritas antes, mientras que las segundas son proyecciones digitiformes hacia la luz intestinal y poseen un recubrimiento de clulas epiteliales. En el intestino grueso slo hay criptas que se intercalan con el epitelio superficial entre las aberturas de las criptas. La mayor parte del epitelio gastrointestinal es de tipo cilndrico, formado por una sola capa de clulas altas y cilndricas que separa la luz intestinal de las capas ms profundas de la pared del intestino. La estructura del epitelio cilndrico puede

ANATOMfA FUNCIONAL DEL TUBO DIGESTIVO / 7LuzEpitelio Membrana basal-, ]

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Lmina propia Muscular de la mucosa

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MUCO~

SUBMUCOSA

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Msculo circular Plexo mientrico MUSCULAR PROPIA

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M~sculo longitudinalMesotelio (SEROSA)

Figura 1-2. Organizacin de la pared del intestino en capas funcionales. (Adaptadocon autorizacin de Madara y Anderson. En: TextbookofGastroenterology,4th ed. pp. 151-165, copyright Lippincott Williams and Wilkins, 2003.)

Intestino delgado

~r---

Vellosidades

g.ot--

Cripta

ColonSuperficie

Cripta

Figura 1-3. Comparacin morfolgica de las capas epiteliales del intestino delgado yel colon.

8 / CAPrTULO 1compararse con un paquete de seis latas de refresco; los envases representan las clulas y el plstico que los sostiene las uniones intercelulares, que constituyen una barrera al movimiento pasivo de solutos alrededor de las clulas. Una excepcin de la fisonoma cilndrica del epitelio intestinal se halla en la primera parte del tubo, el esfago, en la cual el recubrimiento se conoce como epitelio escamoso estratificado. El epitelio de este sitio conforma capas mltiples, como la estructura de la piel, con clulas que migran hacia la luz desde una capa germinal basal. En realidad, el epitelio de todo el intestino mantiene una renovacin constante, a diferencia de la mayor parte de los tejidos del cuerpo adulto. Se podra conjeturar que este recambio continuo est disefiado para prevenir la acumulacin de mutaciones genticas en el compartimiento epitelial producidas por las toxinas luminales, aunque esta proteccin tambin podra suponer un mayor riesgo de malignidad. Las clulas epiteliales gastrointestinales se cambian aproximadamente cada tres das en los seres humanos y se someten a un ciclo de divisin y diferenciacin antes de sucumbir a la muene celular programada (apoptosis) y desprenderse hacia la luz o asimilarse en las vecinas. Las clulas epiteliales provienen de clulas primordiales que mantienen una fijacin permanente en posiciones especficas del recubrimiento epitelial; se localizan en las bases de las criptas intestinales y en la parte intermedia de las glndulas gstricas. Despus de varios ciclos de divisin, las clulas epiteliales tambin se diferencian en tipos celulares especializados con funciones particulares en el proceso digestivo. Algunas clulas epiteliales del estmago migran a sitios ms profundos de las glndulas y se convierten en las clulas principales o parietales que suministran productos especficos del jugo gstrico o en clulas endocrinas que regulan la funcin de estas clulas secretoras. El resto de las clulas epiteliales gstricas migra hacia arriba para transformarse en clulas capaces de secretar iones de bicarbonato y moco. En el intestino, slo unas cuantas clulas se desplazan hacia la base de las criptas, donde se convierten en clulas de Paneth, las cuales secretan pptidos antimicrobianos que constituyen elementos importantes del sistema intestinal para la defensa del husped. La mayor parte de las clulas hijas derivadas de las divisiones de las clulas primordiales migra en sentido ascendente, en direccin' de las vellosidades (o del epitelio superficial del colon), ya partir de estas clulas la mayor parte se diferencia en clulas epiteliales absorbentes con la propiedad de efectuar los pasos finales de la digestin de nutrimentos y captar los productos resultantes. Sin embargo, unas cuantas clulas se diferencian en clulas caliciformes productoras de moco o en clulas enteroendocrinas que responden a las condiciones luminales y regulan las funciones de otras clulas epiteliales, as como las de rganos ms distantes. Debajo del epitelio existe una membrana basal que cubre una capa de tejido conjuntivo laxo, la lmina propia. sta contiene terminaciones nerviosas y vasos sanguneos, as como una gran variedad de clulas inmunitarias e inflamatorias que favorecen la defensa del husped y el control de la fisiologa intestinal normal. En conjunto, el epitelio y la lmina propia se conocen como mucosa. sta tambin contiene una capa delgada de msculo liso denominada muscular de la mucosa, importante para el movimiento de las vellosidades. Debajo de esta capa existe un plexo de cuerpos de clulas nerviosas llamado plexo submucoso, disefiado para transmitir informacin hacia y desde la mucosa, incluidas las clulas epiteliales. Ms all de la mucosa estn las capas de msculo liso que proporcionan la motilidad intestinal total. Estas capas

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ANATOMfA FUNCIONAL DEL TUBO DIGESTIVO / 9

estn dispuestas de modo circunferencial alrededor de la superficie externa del tubo intestinal. La capa muscular ms cercana a la mucosa tiene una disposicin circular que reduce el dimetro de la luz intestinal cuando se contrae. En la parte externa del intestino hay una capa de msculo liso cuyas fibras tienen disposicin longitudinal sobre el tubo y producen acortamiento del intestino. Cuando trabajan en conjunto, estas dos capas musculares externas crean los complejos patrones de motilidad que permiten las funciones especficas del intestino, como se describe ms adelante con mayor detalle. Entre las capas musculares -circular y longitudinal se halla el plexo mientrico de nervios que regula su funcin.

Divisin del intestino en segmentos funcionalesEl movimiento de los componentes de una comida a todo lo largo del intestino es un proceso regulado e implica la retencin selectiva en puntos especficos para promover la digestin y absorcin ptimas. Esto se logra con estructuras especializadas de msculo liso que se conocen como esfnteres, cuya funcin tambin est coordinada con la del sistema completo (fig. 1-4). Por ejemplo, el ploro controla la salida del estmago y retiene la masa de la comida en la luz gstrica para liberarla de manera gradual hacia los segmentos ms distales a fin de equilibrar la disponibilidad de nutrimentos con la capacidad de las enzimas necesarias para la digestin y con la superficie de absorcin. De igual forma, la vlvula ileocecal retiene la mayor parte de la flora intestinal dentro de la luz del colon; slo se abre en forma intermitente

Esfago

--~

} Estmago - - - . / Hgado~-.."r--

Esfnteres esofgicos superior e inferior

9H'tIf-Z-~~--

Ploro Esffnter de Oddi ""'-...J04---- Pncreas Colon Intestino delgado

Figuro 1-4. Anatoma general del sistema digestivo y la divisin del tracto gastrointestinal en segmentos funcionales mediante esfnteres y vlvulas.

10 / CAPITuLO 1

para permitir que los residuos de la comida digerida, junto con el agua Ylos detritos celulares, ingresen al intestino grueso. Por ltimo, el esfnter de Oddi se relaja en conjunto con una comida para permitir el flujo de las secreciones biliar y pancretica hacia la luz intestinal. La figura 1-4 muestra la localizacin de los principales esfnteres del tubo digestivo y los segmentos que delimitan. La mayor parte de los esfnteres del tubo digestivo se halla bajo control involuntario y realizan sus ciclos normales de relajacin y contraccin sin un estmulo consciente, en respuesta a sefiales liberadas durante el progreso de la ingestin y digestin del alimento. Muchos tambin funcionan de modo casi autnomo en relacin con el sistema nervioso central y estn subordinados al sistema nervioso entrico. Por otro lado, el esfnter anal externo puede controlarse en forma voluntaria, una capacidad que se aprende durante el entrenamiento infantil para usar el inodor~, y los esfnteres esofgicos sufren la regulacin del sistema nervioso central.

RGANOS y SISTEMAS QUE INTERVIENEN EN LA RESPUESTA A LA COMIDA

~

Varios tejidos intestinales y no intestinales cooperan para responder en forma apropiada a la ingestin de una comida. En conjunto, estos tejidos pueden percibir y emitir sefiales y responder a la ingestin de alimentos con un cambio funcional (cap. 2). Adems, los tejidos y sus funciones son interactivos y muy eficientes; existe cierta redundancia entre la mayor parte de los mecanismos reguladores del sistema digestivo. A continuacin se presenta un recorrido por todo el tubo digestivo, se describen las funciones de cada segmento y las caractersticas estructurales que las posibilitan. En los captulos siguientes se analiza de forma ms detallada la funcin de cada segmento. Tambin se consideran las caractersticas especficas de los sistemas circulatorios que transportan los nutrimentos absorbidos a sitios distantes del intestino y el sistema neuromuscular que hace posible la motilidad y la regulacin.

Cavidad bucal y esfagoLa cavidad bucal se encarga del ingreso inicial del alimento, as como de la formaciny lubricaciq de un bolo con los materiales ingeridos para que puedan deglutirse. Mediante la masticacin, los dientes reducen las grandes porciones de alimento a tammos adecuados para que pasen por el esfago. Las glndulas salivales, que drenan en varios sitios de la cavidad bucal, establecen el ambiente acuoso y el moco que cubre la superficie del bolo, lo que ayuda a la deglucin. El ambiente bucal tambin favorece el control de la ingestin de alimento, ya que el ambiente acuoso permite la difusin de las molculas gustativas a receptores especficos de la lengua para transmitir al sistema nervioso central informacin y determinar si la comida tiene un sabor agradable. Las secreciones salivales tambin reducen la contaminacin microbiana de la cavidad bucal. Las estructuras de la cavidad bucal tienen una participacin crtica en la deglucin. Como sucede en todo el tubo digestivo, el contenido de la cavidad bucal se mueve de un sitio a otro por la formacin de un gradiente de presin. Al principio

ANATOMfA FUNCIONAL DEL TUBO DIGESTIVO / 11

de la deglucin, la punta de la lengua separa un bolo del resto del contenido de la boca y 10 desplaza hacia atrs, en direccin de la cavidad bucofarngea. El paladar se mueve hacia arriba para cerrar la cavidad nasal, 10 que en circunstancias normales impide que la presin generada en la boca se disipe por la nariz. Con la boca cerrada, la lengua impulsa el bolo hacia atrs, a la buco faringe; la laringe se eleva y la glotis se cierra para aislar la cavidad larngea. El bolo tambin empuja la epiglotis hacia atrs para que acte como tapa sobre la glotis cerrada y luego el bolo se impele a la parte proximal del esfago. Despus que el bolo rebasa el plano de las clavculas, la laringe desciende, la glotis se abre y se reanuda la respiracin. El esfago es un tubo muscular que sirve para trasladar el bolo de la boca al estmago. El tercio superior del esfago est rodeado por msculo estriado dispuesto sobre una gruesa red de tejido submucoso elstico y con colgena. Esta red contribuye a cerrar la luz esofgica mediante pliegues de la mucosa hasta que stos se aplanan por el paso del bolo deglutido. Enseguida, el msculo se transforma en liso, que acta en concierto con el reflejo de la deglucin para impulsar al bolo hacia el estmago. Esta funcin del esfago es independiente de la gravedad. Un bolo alimentario puede moverse de la boca al estmago, in~luso si la persona est de cabeza. Despus, hacia la porcin ms inferior del esfago, el msculo liso se engruesa de manera gradual e interacta con factores neurales y hormonales y con el diafragma para cumplir la funcin de esfnter esofgico inferior. La presin elevada en este segmento final del esfago previene el retroceso excesivo, o reflujo, del contenido gstrico hacia la luz esofgica. La falla de este proceso da lugar a la enfermedad por reflujo gastroesofgico. El regreso del contenido gstrico puede ocasionar dafio en el epitelio del esfago porque no est diseado para soportar la exposicin prolongada a la mezcla agresiva de cido y pepsina (vase ms adelante). La enfermedad por reflujo gastroesofgico es uno de los trastornos digestivos ms frecuentes.

EstmagoEl estmago es una bolsa muscular que acta sobre todo como reservorio y controla el ritmo de progresin de la comida a los segmentos ms distales del tubo digestivo. Desde el punto de vista anatmico, se divide en tres regiones: el cardias (que se superpone con el esfnter esofgico inferior), el fondo y el antro, cada una con estructuras distintivas que posibilitan sus funciones especficas (fig. 1-5). El cardias comienza en la lnea Z, donde el epitelio escamoso del esfago da origen al epitelio cilndrico del resto del tubo digestivo; su funcin principal es secretar moco y bicarbonato para proteger la superficie del contenido gstrico corrosivo. La superficie general del estmago est plegada por arrugas, las cuales son fciles de ver a simple vista. En el plano microscpico, la superficie gstrica se ampla mucho ms por hoyuelos; son la entrada a las profundas glndulas gstricas. Las estructuras especficas de estas glndulas difieren en las tres regiones del estmago; son menos profundas en el cardias, intermedias (aunque con orificios profundos) en el antro y las ms profund3s en el fondo. Las glndulas fndicas (o gstricas) estn ms especializadas; contienen clulas secretoras especficas que liberan los componentes caractersticos del jugo gstrico, cido y pepsina, productos de las clulas parietales y principales, respectivamente.

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12 / CAPrrULO 1Esffnter esofgico inferior: prevencin de reflujo .. /:arcilas...

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,, , ,: - Fondo y cuerpo

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Ploro: control del vaciamiento

Figura 1-5. Regionesfuncionales del estmago.

Por 10 tanto, la funcin predominante del fondo es servir como regin secretora. Por su parte, el antro (tambin conocido como zona pilrica) posee amplios patrones de motilidad, mezcla el contenido gstrico, muele y tamiza las partculas ingeridas. Al final, la comida se vaca de manera gradual al intestino delgado a travs del ploro. Las funciones de motilidad del estmago incluyen un rasgo importante adicional conocido como relajacin receptiva. Esta caracterstica permite la relajacin de la musculatura gstrica conforme se estiran sus paredes durante el llenado, lo que asegura que la presin dentro del estmago no se eleve mucho mientras aumenta su volumen. Esta respuesta es vital para asegurar que en condiciones normales la comida no regrese al esfago y es una propiedad primordial para la funcin del estmago como reservorio. El estmago no es indispensable para la digestin de una comida mezclada y es posible cortar grandes porciones en caso necesario, ya sea por enfermedad o como un recurso para reducir la obesidad mrbida. Sin embargo, una persona que careciera de un porcentaje significativo del estmago no tolerara comidas abundantes por la prdida de la funcin de reservorio.

Complejo duodenalEl primer segmento del intestino delgado mide alre4edor de 28 cm de largo y se conoce como duodeno; comienza como una estructura bulbar inmediata al ploro. Junto con el pncreas y el sistema biliar, la porcin proximal del duodeno constituye el complejo duodenal; estos tejidos tienen un origen embrionario comn. Dicho segmento del tubo digestivo funciona como un regulador crtico de la digestin y la absorcin. La pared duodenal tiene clulas endocrinas y terminaciones nerviosas sensibles a estmulos qumicos y mecnicos que vigilan las caractersticas del contenido luminar y emiten sefiales que coordinan la funcin de regiones ms distantes

ANATOMrA FUNCIONAL DEL TUBO DIGESTIVO / 13

del tubo digestivo para indicar que hay comida o retrasar la salida del contenido gstrico. Como se indic antes, la porcin exocrina del pncreas y la vescula biliar drenan hacia el duodeno; la salida de las secreciones est controlada por la abertura del esfnter de Oddi.

Intestino delgadoEl resto del intestino delgado se integra con el yeyuno y el leon. El yeyuno es el sitio donde se absorbe la mayor parte de los nutrimentos en las personas sanas y tiene una superficie muy ampliada por la presencia de arrugas (conocidas como pliegues de Kerckring) y vellosidades altas y delgadas. La superficie del yeyuno tambin se amplifica de manera considerable por la abundancia de microvellosidades en la superficie apical de las clulas epiteliales de las vellosidades. En la parte ms distal, el leon tiene menos pliegues y vellosidades ms cortas y escasas; su participacin en la absorcin de nutrimentos es menos activa, excepto por solutos especficos como los cidos biliares conjugados, que se recuperan tan slo mediante transportadores expresados en la parte terminal del leon. Sin embargo, si la absorcin yeyunal se altera, como en el caso de un defecto de la digestin, el leon representa una reserva anatmica que puede activarse para la absorcin. Como resultado, el intestino delgado tiene una gran de capacidad para la digestin y la absorcin, por lo que la malabsorcin es un fenmeno relativamente raro.

ColonEl colon, o intestino grueso, sirve como reservorio para el almacenamiento de residuos y materiales no digeribles antes de eliminarlos en la defecacin. En general, las clulas epiteliales colnicas (o colonocitos) no expresan transportadores de absorcin para nutrimentos convencionales, como monosacridos, pptidos, aminocidos y vitaminas, pero pueden participar de manera activa en la captacin de otros elementos luminales. Como su nombre seala, el intestino grueso tiene un dimetro mucho mayor que el delgado, con una pared ms gruesa y pliegues conocidos como haustros. El colon se divide en varios segmentos: ascendente, transverso, descendente y sigmoide, que se definen por sus rasgos anatmicos, si bien tienen tambin funciones distintas (fig. 1-6). Por ejemplo, en el colon ascendente y el transverso es ms intensa la recuperacin del lquido restante del proceso de digestin. En este segmento tambin se salvan otros productos intermedios de la dieta, como la absorcin de cidos grasos de cadena corta que se producen por la fermentacin bacteriana de los carbohidratos, incluida la fibra diettica. Otros solutos luminales, como los cidos biliares y la bilirrubina, se modifican asimismo en el colon por el metabolismo bacteriano. En realidad, en la persona sana el colon contiene un ecosistema abundante formado sobre todo por bacterias anaerobias y estos simbiontes hacen contribuciones notorias al estado nutricional integral. El msculo liso del colon se halla bajo la influencia del sistema nervioso entrico y produce patrones de motilidad mixta que maximizan el tiempo para la resorcin de lquido y otros solutos tiles. Por otra parte, el colon descendente sirve en particular como reservorio para el almacenamiento de los residuos fecales. Cuando stos se

14 / CAPITULO 1ngulo heptico Colon transverso ngulo esplnico

Colon ascendente

Colon descendente

Ciego

Colon slgmoide

Figura 1-6. Anatomra del intestino grueso integrado por el ciego, colon, recto y ano.

impulsan por el colon sigmoide hacia el recto mediante la peristalsis en masa (casi siempre como respuesta a reflejos como el ortoclico al levantarse o el gastroclico activado por sefiales de la comida en el estmago), los receptores de estiramiento inducen una relajacin refleja del esfnter anal interno y tambin envan impulsos aferentes al sistema nervioso central que indican la necesidad de defecar. No obstante, la defecacin puede posponerse hasta un momento conveniente mediante la contraccin del esfnter anal externo y los msculos elevadores del ano, que estn bajo el control voluntario. En comparacin con otros segmentos del tubo digestivo, la motilidad de impulso del colon es relativamente lenta, hasta que hay un reflejo suficiente que active la peristalsis en masa y ocurra la defecacin. El contenido colnico puede permanecer en el intestino grueso durante das.

Circulacin esplcnica y linfticosEl suministro sanguneo intestinal es crucial para transportar los nutrimentos absorbidos, sobre todo los hidrosolubles, a los sitios donde se utilizan en otra parte del cuerpo. De igual forma, la mayor parte de los lpidos entra al principio al drenaje linftico del intestino porque se empacan en partculas (quilomicrones) demasiadp grandes para pasar por IQs poros entre las clulas endoteliales de los capilares. La linfa que contiene los lpldos absorbidos se vaca luego en la corriente sangunea a travs del conducto torcico. La circulacin del tubo digestivo es inusual por su anatoma (fig. 1-7). A diferencia del drenaje sanguneo venoso de otros rganos que regresa en forma directa al corazn, el flujo sanguneo del intestino llega primero al hgado por la vena porta. Por el contrario, el hgado es inusual porque recibe un porcentaje considerable de su suministro sanguneo no como sangre arterial, sino como sangre que irrig(..

ANATOMrA FUNCIONAL DEL TUBO DIGESTIVO / 15

Vena heptica

Figura 1-7. Anatomra esquemtica de la circulacin esplcnica.primero los lechos capilares esplcnicos del intestino. Esta disposicin anatmica de la irrigacin sangunea intestinal y heptica asegura que las sustancias absorbidas en el intestino fluyan primero a los hepatocitos, donde pueden eliminarse sustancias txicas en caso necesario. Esta lnea de defensa tambin disminuye la biodisponibilidad de los frmacos administrados por va oral si son susceptibles a un alto grado de metabolismo de "primer paso". Otro rasgo notable del flujo sanguneo gastrointestinal es el intervalo de su regulacin dinmica. Incluso en estado de ayuno, la circulacin esplcnica recibe un flujo sanguneo desproporcionado (25% del gasto cardaco) en relacin con la masa de los rganos irrigados (5%). En estas circunstancias, el hgado recibe casi 65% de su apone sanguneo por el sistema ponal. Adems, en el perodo posprandialla sangre se desva de los msculos esquelticos y otros sistemas corporales, de tal manera que el flujo sanguneo que pasa por vasos especficos que llegan al intestino puede aumentar ms de cinco veces. En consecuencia, el hgado recibe ms de 850/0 de su suministro sanguneo por el sistema portal. Estos cambios drsticos en la distribucin sangunea se producen por estmulos hormonales y neurgenos inducidos por la ingestin de una comida. Tambin son el origen de las advenencias de las madres a suS hijos sobre los peligros de nadar justo despus de comer y tal vez. tambin de la somnolencia experimentada en el perodo posprandial.

16 / CAP[TULO 1

Sistema neuromuscular

Las funciones de motilidad del tubo digestivo son esenciales para impulsar los nutrimentos ingeridos por el conducto alimentario y tambin para controlar el tiempo disponible para la digestin y absorcin. Como se mel)cion antes, los patrones de motilidad intestinal se logran con el control integrado de la contraccin y relajacin de las capas musculares circular y longitudinal, las cuales estn bajo la influencia de las hormonas liberadas como respuesta a una comida y los impulsos nerviosos de los sistemas autnomo y entrico. La inervacin extrnseca del intestino procede de las ramas simptica y, ms importante an, parasimptica del sistema nervioso autnomo. La inervacin simptica incluye en especial nervios adrenrgicos posganglionares que se originan en los ganglios prevertebrales. La mayor parte de estos nervios ~ace sinapsis con otros nervios del sistema entrico mencionado, pero unos cuantos llegan directamente a las clulas secretoras de varias glndulas (sobre todo las salivales) y las clulas musculares lisas de los vasos sanguneos, donde producen vasoconstriccin. Por otro lado, la inervacin parasimptica proviene de fibras nerviosas preganglionares que establecen sinapsis con los cuerpos celulares del plexo mientrico. Muchas de estas fibras estn contenidas en el nervio vago, que discurre con los vasos sanguneos para inervar al estmago, intestino delgado, ciego y porciones ascendente y transversa del colon. El resto del colon recibe la inervacin parasimptica del nervio plvico. Muchos de los nervios parasimpticos que terminan en el plexo mientrico son colinrgicos y excitatorios, pero tambn hay evidencia notoria de que algunos nervios 'ejercen sus efectos mediante neurotransmisores no adre,nrgicos ni colinrgicos y son inhibitorios. Una de las funciones de estos l~imos nervios es la relajacin del , esfnter anal i"nterno y el ploro. Pese a ello, el aspecto ms llamativo de la neurofisiologa intestip.al es el ~ sistema nervioso entrico contenido en su totalidad en la pared del intestino. . El sistema nervioso entrico consiste en neuronas cuyos cuerpos ~elulares se encuentran en los plexos inientrico o submucoso. Est constituido por varias clases de neuronas de morfologa distinta y se cree que las diferentes formas corresponden con un "cdigo" qumico particular, es decir, un complemento 'distinto de neurotransmisores. La figura 1~8 muestra la anatoma del sistema nervioso entrico y su relacin con otras estructuras intestinales. , El sistema nervioso entrico sirve como estaci6n de relevo para conducir e interpretar la informacin pro:veniente de las vas aferentes autnomas extrnsecas que llevan impulsos de origen central (tambin transmiten informacin de las vas eferentes sensoriales que tienen sus terminaciones en el epitelio o el msculo liso). Por lo tanto, el sistema nervioso entrico controla la actividad de las neuronas que llegan a estructuras s,ecretoras y motoras que al final producen los cambios en la motilidad o la funcin secretora del intestino y los rganos que drenen en l como reaccin a seales centrales. El sistema nervioso entrico tambin puede funcionar de manera autnoma y mediar reflejos en los que no participa el sistema nervioso central. Se asume que muchas de las funciones estereotpicas de la motilidad intestinal se originan en estas vas reguladoras intrnsecas. En muchas situaciones, la autonoma del sistema nervioso entrico ha llevado a algunos a referirse a l como el "pequefio cerebro".

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I

ANATOMrA FUNCIONAL DEL TUBO DIGESTIVO / 17Plexo mientrico

submucosa.A

Muscular de la mucosa Nervio paravascular

-"K. - t - - Nervios perivasculares

Plexo mientrico

B

Figura 1-8. Plexos del sistema nervioso entrico y su relacin con otras capasfuncionales de la pared intestinal. El panel A muestra el tejido intacto, mientras que el B es un corte transversal. (Adaptado con autorizacin de Furness y Costa, Neuroscience 5:1-20, copyright Pergamon Press, 1980.)

18 / CAPiTULO 1

CONCEPTOS CLAVEEl sistema digestivo cumple las funciones de la dlgestl6n, absorci6n, excreci6n y defensa del husped. El sistema digestivo constituye una red compleja.y cooperativa de varios 6rganos.

La especializaci6n celulares la base de las diversas respuestas funcionales necesariasdel sistema digestivo. El sistema digestivo es muy eficiente, Interactivo y redundante.

El tubo digestivo y el hrgado poseen caracterrsticas circulatorias que los distinguen de los otros 6rganos. El sistema nervioso entrico, denominado en ocasiones pequeo cerebro", regUla muchas funciones del tubo digestivo

1-1.

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PREGUNfAS DE ESTUDIO

Una paciente que recibe tratamiento por osteoartritis prolongada con un antiinflamatorio no esteroideo tambin toma un inhibidor de la bomba de protones para reducir la toxicidad del tratamiento antiinflamatorio. Visita a su mdico y se queja de episodios recurrentes de diarrea durante una serie de viajes de trabajo a Guatemala. Lo ms probable es que el aumento aparente de la sensibilidad a las infecciones adquiridas por la vra oral se deba al decremento de la funci6n secretora del6rgano siguiente: A. Est6mago B. Pncreas C. Ves/cula biliar D. Glndulas salivales E. Linfocitos 1-2. Una estudiante de medicina revisa cortes histol6gicos del intestino delgado humano con un microscopio 6ptico. Observa que la superficie apical de los enterocitos se ve uborrosa~ lA cul de las siguientes caracter/sticas ultraestructurales de las clulas epiteliales puede atribuirse este efecto? A. Uniones estrechas B. Microvellosidades C. Uniones comunicantes

ANATOMfA FUNCIONAL DEL TUBO DIGESTIVO / 19D. Espacios celulares laterales E. Mitocondrias 1-3. Un sujeto que recibe quimioterapia para un tumor prosttico presenta dolor abdominal intenso y diarrea. Despus del tratamiento ceden los slntomas gastrointestinales. Lo ms probable es que la resolucin de las manifestaciones refleje la reparacin del siguiente tipo celular: A Unfocitos B. Clulas musculares lisas C. Clulas epiteliales D. Nervios entricos E. Clulas de Paneth 1-4. Un individuo sometido a tratamiento para la depresin acude a su mdico y refiere dificultad para deglutir la comida. Tambin seala que en fecha reciente su dentista lo trat por caries diversas y tiene una sensacin crnica de agruras~ Lo ms probable es que los sIn tomas sean atribuibles al efecto de uno de los medicamentos antidepresivos sobre la secrecin del siguiente producto: A Jugo pancretico B. Jugo gstrico C. Bilis D. Inmunoglobulina A E. Saliva 7-5. Un farmacutico que trata de, desarrollar un nuevo medicamento para la hipertensin administra por vIo oral el compuesto candidato a ratas. Establece que el frmaco se absorbe de manera adecuada en el intestino, pero los niveles en la circulacin sistmica permanecen por debajo del nivel teraputico. Cul es el rgano con mayor probabilidad de metabolizar a este producto? A Intestino delgado B. Rin C. Pulmn D. Hlgado E. Bazo

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LECTURAS SUGERIDASFurness 18, Clerc N, Vogalis F, Stebbing Ml. The enrerie nervous system and its extrinsie eonnections. In: Yamada T, Alpers OH, Kaplowit7. N, Laine L, Owyang C. PoweU Ow, eds. TatbooR ofGastromtmJ/ogy. 4th oo. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 2003: 12-32. Madara lL, Anderson. 1M. Epithelia: biologie principies of organization. In: Yamada T, Alpers OH, Kaplowit7. N. Laine L, Owyang C. Powell Ow, eds. TcabooR ofGastromtao/ogy. 4th oo. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 2003:151-165. . Makhlouf GM. Smooth muscle of the gut. In: Yamada T. Alpers OH. Kaplowit7. N, Laine L, Owyang C. Powell Ow, eds. TcabooR ofGastromtmJ/ogy. 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Willcins; 2003:92-116.

Reg.ulacin neurohumoral de la funcin gastrointestinal

OBJETIVOS~ ~

~

~ ~

Comprender la reaccin integrada a una comida y la necesidad de mecanismos que regulen la funcin del tubo digestivo como unidad. Describir los modos de comunicacin en el tubo digestivo. ~ Caracterfsticas generales de la regulacin neurohumoral. ~ Propiedades de las seales qurmicas. Comprender los principios de la regulacin endocrina. ~ Definicin de una hormona. ~ Identificacin de las hormonas gastrointestinales establecidas y probables y su mecanismo de acdn. Comprender la estructura del sistema nervioso entrico y la regulacin neurocrina. Describir las v{as reguladoras inmunitarias y paracrinas.

REQUERIMIENTOS PARA UNA REGULACiN INTEGRADA

~

Como se describi en el captulo anterior, el sistema digestivo realiza varias funciones esenciales para la homeostasis del cuerpo completo. Para la asimilacin de nutrimentos, en particular, algunos tejidos y regiones especficos del sistema digestivo deben percibir y emitir seales y responder a la ingestin de una comida (fig. 2-1). Con el objeto de que el funcionamiento del sistema digestivo sea lo ms eficiente, es necesario que los diversos segmentos se comuniquen. Por lo tanto, las actividades del tubo digestivo y los rganos que drenan en l se coordinan en tiempo mediante la accin de un conjunto de mediadores qumicos. El conjunto de este sistema se conoce como regulacin neurohumoral e implica la combinacin de vas solubles y neuronales. La regulacin integrada de la funcin gastrointestinal es la base de la eficiencia del sistema, como se describi en el captulo 1, Y su capacidad para llevar a cabo la captacin efectiva de nutrimentos, aun si el suministro de stos es escaso.

COMUNICACiN EN EL TUBO DIGESTIVOCaracterfsticas generales de la regulacin neurohumoralEl tubo digestivo se extiende desde la boca hasta el ano; esto supone que la co~u nicacin que depende slo de la difusin de seales locales no sera adecuada para

20

REGULACiN NEUROHUMORAL DE LA FUNCiN GASTROINTESTINAL / 21Nutrimentos

Sentidos especiales

Figura 2-1.

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Terminaciones nerviosas sensibles a estrmulos qulmicos y mecnicos

Revisin del control neural del sistema digestivo. Los nutrimentos activan ambos sentidos especiales (gusto, olfato) y terminaciones nerviosas sensoriales espedficas que existen dentro de la pared intestinal. Estas respuestas se transmiten por el sistema nervioso autnomo yel sistema nervioso entrico (SNE) para modificar la funcin del tubo digestivo y los rganos que drenan en l, lo que induce cambios en la secrecin y la motilidad. Adems, estos cambios funcionales pueden ejercer retroalimentacin en el control neural para permitir la homeostasis apropiada del sistema.

Centros

Complejo vagal dorsal

7;::==.~ ~rO

1 S,EEstmago Intestinos Pncreas Vesrcula biliar Estrnteres

Cambios de la secrecin y motilidad

l

la transferencia oportuna de informacin de un segmento a otro. Adems, el tubo digestivo tambin necesita comunicar su estado a los rganos que drenan en l, como el pncreas y la vescula biliar. Por consiguiente, el sistema posee mecanismos para comunicarse a distancias considerables, aunque los mensajeros locales tambin participan en la regulacin fina de la emisin de informacin o, en algunos casos, la amplificacin u oposicin de sta. En general, la informacin se transmite entre los diversos sitios mediante sustancias qumicas con propiedades fisicoqumicas especficas. Otro pdncipio general inherente a la comunicacin del sistema digestivo es la redundancia . funcional. Con frecuencia, distintos mediadores pueden producir la misma reaccin fisiolgica y uno solo puede alterar la funcin de ms de un sistema.PROPIEDADES DE LAS SEf4ALES QUrMICAS

La regulacin neurohumoral se efecta mediante varias clases de pptidos mensajeros, derivados de aminocidos como la histamina y el xido ntrico, pequeasmolculas neurotransmisoras y mediadores lipdicos como las prostaglandinas y los esteroides. El tubo digestivo es fuente abundante de pptidos nicos que se sintetizan en las clulas enteroendocrinas y se empacan en las terminaciones nerviosas. En realidad, las cinco hormonas gastrointestinales son de naturaleza peptdica, pero no todos los pptidos gastrointestinales son hormonas. El cuadro 2-1 incluye los mensajeros gastrointestinales con funciones fisiolgicas bien definidas. Los mensajeros qumicos del sistema digestivo tambin pueden clasificarse con base en el momento de su sntesis, ya sea que se produzcan cuando se requieran

22 / CAPITULO 2

Cuadro 2-1. Principales reguladores neurohumorales fisiolgicos de la funcin gastrointestinal.

Endocrinos

Neurocrinos

Paracrinos

Inmunitariosl

----------------------------------------------------------------------------------Colecistocinina Polipptido intestinal Prostaglandinas Citocinas----------------------------------------------------------------------------------Motilina Somatostatina Especies reactivas deoxfgeno vasoactivo Sustancia P

---------------------------------------------------------------------~~~~~~~---Gastrina Acetilcolina Histamina Histamina

~~~!~~~~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~~~~~ ~!~!~~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~~-~!~~~~!r!e!~~!~~ ~ ~ ~ ~ ~~~~~~~~~ ~ ~ ~ ~ ~ ~Pptido insulinotrpico dependiente de la Colecistocinina

------------------------~-~]~~~~~~P!~~]~~------------- __________________________ ~ __ _

-~~~~~~~--------------------------------------------------------------------------Somatostatina Pptido relacionado con el gen de calcitonina

-----------------------------------------------------------------------------------

para transmitir un mensaje o que se almacenen ya formados y listos para transmitir informacin en cuanto se liberen de un grnulo o vescula de almacenamiento. La produccin excesiva de mediadores almacenados y su liberacin en forma descontrolada puede ocasionar trastornos. Por ejemplo, el sndrome de Zollinger-Ellison ~ resultado de un gastrinoma secretor y precipita incrementos patolgicos de la secrecin de cido, enn:e otras manifestaciones. De igual manera, los tumores carcinoides producen cantidades excesivas del neurotransmisor paracrino S-hidroxitriptamina (S-HT), tambin conocido como serotonina. Por ltimo, la cintica de la transferencia de informacin mediante cualquier molcula determinada depende asimismo de su estabilidad o ritmo de recaptacin, o ambas cosas. Varios de los mensajeros gastrointestinales cuya funcin es actuar a largas distancias tienen rasgos estructurales que retrasan su metabolismo. Por el contrario, los mediadoreS que actan slo en la proximidad inmediata de donde se liberan se degradan pronto o los captan en forma activa los nervios para empacarlos de nueva cuenta en vesculas secretoras.MECANISMOS GENERALES DE ACCiN

En un sentido general, los mensajeros qumicos del sistema digestivo pueden subdividirse segn sea su carcter, hidrfobo o hidroflico. La hidrofobicidad de un agente determinado determina en gran medida su sitio final de accin. Las molculas hidrfobas, como los esteroides y el oxido ntrico, pueden atravesar con facilidaa las membranas.celulares e interactuar con blancos intracelulares. Por otro lado, los mensajeros hidroflicos, com los pptidos, muchas molculas neurotransmisoras pequefias y las prostaglandins, utilizan vas habituales de receptor y segundo mensajero para inducir sus efectos. La mayor parte de los mensajeros hidroflicos relevantes para la fisiologa gastrointestinal se une con r~ceptores vinculados con las protenas G, con aumentos con-

REGULACiN NEUROHUMORAL DE LA FUNCiN GASTROINTESTINAL / 23

secuentes de la concentracin intracelular de calcio o AMP cclico (cAMP). El uso de segundos mensajeros diferentes tambin permite la potenciacin, o sinergismo, ~uando una clula es blanco de la accin de ms de un mediador al mismo tiempo. Un ejemplo de este sinergismo se encuentra en el control de la secrecin cida en las clul~ parietales gstricas, como se describe con detalle en el captulo 3. Adems, existe por lo menos un mediador qumico del tubo digestivo, la somatostatina, que acta en los receptores relacionados con protenas G inhibidoras y tiene efecto antagnico en los aumentos del cAMP que inducen otros mediadores.

Modelos especfficos de comunicacin

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Se reconocen cuatro modelos de comunicacin en el sistema digestivo: regulaciones endocrina, neurocrina, paracrina (de la que la autocrina es un caso especial) y yuxtacrina, ms a menudo adjudicada a las clulas del sistema inmunitario. La figura 2-2 muestra una representacin esquemtica de cada una de estas formas de regulacin. Ntese que estos tipos satisfacen distintas necesidades de comunicacin. En consecuencia, la endocrina puede considerarse como la regulacin "por transmisin de radio" que influye en la funcin de varios sistemas de m~era simultnea. La especificidad de este modelo de comunicacin dependeEndocrina Paracrina (autocrina)

0 0 O O

o

bNeurocrina Inmunitarialyuxtacrina

Figura 2-2. Modos de comunicacin del sistema digestivo. La informacin se transmite por vas endocrinas, neurocrinas, paracrinas e inmunitarias/yuxtacrinas. La regulacin autocrina es una clase especial de regulacin paracrina.

t

24 / CAPiTULO 2de la distribucin de los receptores para el mensajero endocrino o, para continuar con la analoga de la transmisin en medios electrnicos, los que tienen el receptor de radio sintonizado en la estacin especfica que transmite los datos. Por otra pane, la comunicacin neurocrina tambin puede transmitir informacin a largas distancias, pero es similar a la comunicacin por telfono, no de radio; la especificidad depende de la delimitacin espacial del sitio al que se enva el mensaje segn sean las sinapsis de las clulas blanco. Por supuesto que tambin se necesita que la clula blanco tenga un receptor adecuado para el neurotransmisor enviado, pero en general los nervios no se conectan con clulas que sean incapaces de responder a los mensajeros del emisor. Por ltimo, la regulacin paracrina e inmunitaria slo suele ser efectiva en la proximidad inmediata del sitio donde se libera el mediador. Por consiguiente, puede considerarse un modo de comunicacin anloga a la conversacin en vivo entre unos cuantos individuos.COMUNICACiN ENDOCRINA

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Por su capacidad para regular mltiples sitios en forma simultnea, la regulacin endocrina es crucial para el funcionamiento integrado del tubo digestivo y los rganos que drenan en l como respuesta a una comida. El intestino tiene un suministro muy abundante de tipos celulares encargados de la sntesis y liberacin de mediadores endocrinos conocidos como hormonas. En realidad, si todas las clulas endocrinas del . intestino se organizaran en una sola estructura, constituiran el rgano endocrino ms grande del cuerpo. Las hormonas gastrointestinales tambin fueron las primeras en descubrirse; Bayliss y Starling identificaron la secretina en 1902. Las hormonas endocrinas estn empacadas en grnulos secretores de clulas particulares en la pared del tubo digestivo y se liberan como reaccin a la actividad nerviosa, as como a sefiales qumicas y mecnicas coincidentes con la ingestin de alimentos. Las clulas endocrinas del intestino se identificaron con letras para describir su contenido hormonal; la gastrina, secretina, colecistocinina y pptido insulinotrpico dependiente de glucosa (tambin conocido como pptido inhibidor gstrico o PIG) se almacenan en las clulas G, S, 1 Y K, respectivamente. Las clulas que contienen motilina an no reciben nombre; en realidad, existe cierta controversia acerca de si este pptido se almacena en una clula endocrin~ o una terminacin nerviosa. Algunas clulas endocrinas tienen prolongaciones que establecen contacto con el contenido luminal y se activan para liberar sus mediadores en respuesta a caractersticas especficas del contenido luminal, por ejemplo acidez, osmolaridad o nutrimentos, como los aminocidos y cidos grasos libres. En otros casos tambin puede activarse la liberacin de la hormona como respuesta a cambios de la composicin del contenido luminal mediante un arco reflejo que se inicia con la activacin de una terminacin nerviosa entrica sensitiva; luego se liberan neurotransmisores especficos cerca de la superficie de la clula endocrina para estimular la exocitosis. Otras clulas endocrin~ ms reaccionan a las condiciones existentes en el espacio intersticial. Se dice que las clulas endocrinas que estn en contacto con la luz tienen una morfologa "abierta; las que no lo estn se conocen como cerradas. La figura 2-3 presenta una micrografa electrnica de una clula enteroendocrina abierta tpica. Obsrvese cmo el polo apical de la clula se halla en contacto con la luz y los gr-

REGULACiN NEUROHUMORAL DE LA FUNCiN GASTROINTESTINAL / 25

Figura 2-3. Micrografa electrnica de una clula endocrina gastrointestinal"abiertandel yeyuno humano entre varios enterocitos. Los grnulos secretores se localizan en el polo basolateral de la clula endocrina. (Reproducido con autorizacin de Solcia et al. Endocrine cells of the digestive system. En: Johnson, loR., Ed. Physiology of the gastrointestinal tract, 2nd ed. Raven Press, New York, 1987.)

nulos secretores se localizan hacia la base de la clula, en un sitio vital para liberar su contenido a la lmina propia y de ah a la corriente sangunea. Las hormonas que se liberan de estas clulas endocrinas se difunden a la lmina propia y luego a la circulacin portal. A continuacin se desplazan hasta los rganos blanco y modifican la secrecin, motilidad y crecimiento celular. La mayor parte . de las hormonas emite seales a segmentos del tubo digestivo, distantes del sitio donde se liberan, pero tambin pueden propagarse seales de retroalimentacin. Por ejemplo, la colecistocinina que se libera en la mucosa duodenal puede emitir seales de regreso al estmago para retrasar su vaciamiento. Todas las hormonas gastrointestinales que se conocen por ahora son ppti3 dos, pero no todos los pptidos aislados del tubo digestivo son hormonas. En realidad, .el tubo digestivo es una fuente abundante de pptidos con

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26 / CAPITuLO 2

Cuadro 2-2. Criterios para definir a una hormona gastrointestinal.Un fenmeno fisiolgico en un segmento del tubo digestivo altera la actividad en otro El efecto persiste cuando se cortan las conexiones neurales . Una sustancia aislada del sitio de estimuladn debe reproducir el efecto del estrmulo fisiolgico despus de inyectarla en la corriente sangurnea Debe efectuarse la identificacin qurmica y conformarse su estructura mediante srntesis

actividad biolgica, comparable con el sistema nervioso central, si bien hasta el momento slo cinco cumplen los criterios para considerarlas hormonas, a pesar del intenso escrutinio. El cuadro 2-2 enlista los criterios para definir a una hormona. De stos, el criterio estructural parece relativamente irrelevante en la poca de 10 equipos automticos para identificar y sintetizar secuencias peptdicas, pero represent un tour de force tcnico a principios del siglo xx, cuando se descubri la mayor parte de las hormonas gastrointestinales. Otros pptidos gastrointestinales que an no satisfacen todos los criterios referidos, pero que tienen la sospecha de efectuar actividades fisiolgicas despus de su liberacin, se consideran "candidatos a hormonas" y varios han atrado el inters de la industria farmacutica por sus propiedades especficas, como se explicar ms adelante. . Las hormonas gastrointestinales se sintetizan en varios segmentos del tubo digestivo (fig. 2-4), pero slo la gastrina parece encontrarse en el estmago de individuos sanos. El resto de las hormonas se presenta en mayores cantidades en el duodeno y yeyuno, con reduccin gradual de la expresin de la colecistocinina y la secretina hacia el leon. Sin embargo, en condiciones normales, la mayor parte de la liberacin de la gastrina tiene lugar en el estmago; las otras hormonas se producen en el duodeno y en cierto grado en el yeyuno. Por lo tanto, la expresin ileal de algunas hormonas representa otro ejemplo de la "capacidad de reserva" del intestino a la que puede recurrirse para regular la funcin gastrointestinal en caso necesario. Adems, en estado de salud parece que hay poca o ninguna expresin de hormonas gastrointestinales en el colon. No obstante, como las clulas endocrinas que secretan estos pptidos proceden de clulas primordiales multipotenciales del epitelio intestinal, cuando se desarrollan tumores epiteliales en el colon, algunas veces .stos mantienen . una expresin anormal de una o ms hormonas gastrointestinales. Esto puede tener relevancia clnica porque se sabe que varias hormonas ejercen efectos trficos, o promotores del crecimiento, y contribuyen al crecimiento descontrolado de algunos cnceres de colon por mecanismos autocrinos.REGULACiN NEUROCRlNA

Como se describi antes, la regulacin neurocrina de la funcin gastrointestinal est regulada por el sistema nervioso entrico y el sistema nervioso central. Los neurotransmisores almacenados en estas terminaciones nerviosas se liberan cuando reciben una seal elctrica y se difunden a travs de las hendiduras sinpticas para modificar la funcin secretora y motora del tubo digestivo y los rganos relacionados, como el pncreas y el sistema biliar. Estos neurotransmisores mantienen un intercambio de informacin de enorme especificidad espacial y, en virtud de su inestabilidad relativa, se dispersa muy poca de la informacin que transmiten, incluso a los sitios adyacentes inmediatos, y con toda seguridad ninguna informacin escapa a la

REGULACiN NEUROHUMORAL DE LA FUNCiN GASTROINTESTINAL / 27Gastrina CCK Secretina GIP Motllina

Duodeno

Yeyuno

leon

Colon

Figura 2-4. Sitios de produccin de las cinco hormonas gastrointestinales a lo largo del tubo digestivo. La anchura de las barras representa la abundancia relativa en cada localizacin.circulacin sangunea. Pese a ello, algunos mediadores endocrinos pueden transmitir informacin entre las diversas partes del sistema digestivo mediante la activacin de terminaciones nerviosas, adems de su capacidad para circular a sitios distantes. El ejemplo ms comn de este tipo de comunicacin es la colecistocinina, para la cual existen receptores en las terminaciones nerviosas sensoriales de la mucosa del intestino delgado.COMUNICACiN PARACRlNA

Algunas sustancias estn diseadas para actuar slo en el rea inmediata al sitio donde se liberan y se producen en clulas no nerviosas. La comunicacin por estas vas se conoce como paracrina y representa una capa adicional importante de control para la funcin secretora y motora gastrointestinal, sobre todo como respuesta a los cambios de las condiciones locales. Al igual que los neurotransmisores, los reguladores paracrinos se metabolizan o recaptan con rapidez para limitar la duracin de su actividad. Existe un caso especial de regulacin paracrina conocido como autocrino e implica la liberacin de una sustancia que luego acta otra vez sobre la misma clula de origen. Las clulas epiteliales intestinales pueden efectuar cierta regulacin autocrina porque son capaces de liberar factores de crecimiento que influyen en su proliferacin o migracin sobre el eje de las criptas y vellosidades.

28 / CAPrrULO 2COMUNICACiN INMUNITARIA

Una ltima clase de comunicacin e~ el sistema digestivo que adquiri imponancia en los ltimos aos es la que media la liberacin de sustancias en las clulas del sistema inmunitario de la mucosa. Estas clulas se activan por sustancias antignicas o productos de microorganismos patgenos y liberan diversos mediadores qumicos que incluyen aminas (como la histamina), prostaglandinas y citocinas. La regulacin inmunitaria es esencial para cambiar la funcin se~retora y motora del sistema digestivo durante perodos de amenaza, por ejemplo la invasin de la mucosa por microorganismos patgenos. Los mediadores inmunitarios tambin pueden ser causa de la disfuncin intestinal en caso de inflamacin o trastornos como alergias alimentarias, en las cuales se observan reacciones inmunitarias inadecuadas y nocivas para el husped ante sustancias que debieran ser inocuas. Por ltimo, las clulas de tipo inmunitario, en particular los mastocitos que son abundantes en la lmina propia, pueden activarse por sustancias endgenas como los cidos biliares en la luz intestinal o por neurotransmisores peptdicos especficos. Por 10 tanto, existe por 10 menos la posibilidad de que la regulacin inmunitaria contribuya a la regulacin gastrointestinal, no slo en circunstancias patolgicas, sino tambin como respuesta a fenmenos fisiolgicos normales.

PRINCIPIOS DE LA REGULACiN ENDOCRINA Hormonas gastrointestinales establecidas

.8JI

Como se mencion antes, cinco pptidos gastrointestinales cumplen los " ' criterios para considerarse hormonas (cuadro 2-3). Estos compuestos se dividen en tres grupos con base en similitudes estructurales y de sefializacin, como se describe en esta seccin.FAMILIA DE LA GASTRINA Y COLECISTOCININA

La gastrina y la colecistocinina (CCK) se encuentran en varias formas en el sistema digestivo; son pptidos con estructuras relacionadas que tambin s~ unen con receptores vinculados, los receptores CCK-A y CCK-B. Al igual que la may~r parte de los dems pptidos con actividad biolgica, la gastrina y la CCK se sintetizan al prinCuadro 2-3. Factores que modifican la liberacin de hormonas gastrointestinales.

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Gastrfna

CCK

Secretfna

GIP

Motilina

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Factores liberadores de pptidos t * La liberacin de motilina se reduce con la alimentacin, pero no se conoce el mecanismopreciso.

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REGULACiN NEUROHUMORAL DE LA FUNCiN GASTROINTESTINAL / 29 cipio como propptidos largos que luego se someten a una divisin secuencial para generar las formas activas, las cuales se almacenan para liberarlas como respuesta a estmulos fisiolgicos. Es posible que los productos intermedios compartan la actividad biolgica con el producto final, pero tienen distintas capacidades para transportarse por el cuerpo. Por ejemplo, las formas cortas de la CCK se eliminan de manera efectiva de la circulacin portal durante un primer paso por el hgado, mientras que las formas ms largas permanecen en la circulacin sistmica, por lo que afectan la funcin de sitios ms distantes al intestino. Sin embargo, todas las formas de CCK y gastrina comparten el pentapptido terminal C, que se une con un radical amida en el paso final del procesamiento en las clulas 1 y G, respectivamente. Se cree que la amidacin aumenta la estabilidad de estas estructuras mediante el bloqueo de la actividad de la carboxipeptidasa. La figura 2-5 muestra la estructura de los segmentos terminales C de la gastrina y la CCK. Las principales formas con actividad biolgica de la gastrina son pptidos con 17 y 34 aminocidos que pueden o no estar sulfatados; esta modificacin postraslacional posee una funcin desconocida, ya que las formas sUlfatadas y no sulfatadas parecen tener estabilidad y potencia equivalentes. No obstante, la G-34 posee una vida media ms prolongada que la G-17, por lo que a pesar de que se liberan mayores cantidades de G-7 procesada de las clulas G como respuesta(Q una comida, la G-34 es la forma predominante que puede medirse en la circulacin. La CCK tambin se encuentra como una familia de pptidos con longitud decreciente (CCK-58, CCK-39, CCK-33 y CCK-8), pero a diferencia de la gastrina, todos los pptidos liberados estn sulfatados. Al parecer, la sulfatacin de los pptidos CCK es crucial para su interaccin de gran afinidad con su receptor, como se describe con mayor detalle ms adelante. Del mismo modo que la gastrina, la forma ms corta de la CCK, CCK-8, se elimina con ms rapidez de la circulacin y es probable que la mayor parte se pierda despus de un solo paso por el hgado. Otro rasgo interesante de la CCK es su diversidad de efectos

Coleclstoclnlna CCK-AI I I 1 1 : 1

r-------------------------------------------1----------.c.c~=~-----------11 I

TyrHS03

Gly

l ___________________________________________ _

: 11 11 11 I Trp NH21 I 11 1 1 11 I _________________________ ...J :

Figura 2-5. Comparacin del segmento terminal C de la gastrina y la colecistocinina. Ntese la amidacin del segmento terminal C. Los cuadros denotan caractersticas estructurales que definen la mayor afinidad por los receptores CCK-A o los CCK-B.

30 / CAP(rULO 2

biolgicos. Aunque su nombre deriva de su capacidad para inducir la contraccin (-cinina) de la vescula biliar (colecisto-), influye en la funcin de muchos otros tejidos y clulas y puede considerarse el regulador maestro dd complejo duodenal. Tambin se ha demostrado ya que la CCK emite seales en el sistema nervioso central para indicar la saciedad o plenitud, lo que dio origen a los considerables esfuerzos para descubrir anlogos moleculares pequeos que pudieran usarse como supresores dd apetito en d tratamiento de la obesidad (aw:tque an sin xito). Tambin parece que la CCK coopera con un sistema regulador mayor de ingestin de alimento, la leptina, que se libera en los adipocitos para indicar d estado de las reservas adiposas en todod cuerpo. La CCK y la gastrina se unen con dos receptores muy relacionados, CCK-A y CCK-B, que son receptores unidos con protenas G y emiten seales mediante aumentos dd calcio citoplsmico. Se cree que ambos receptores y sus ligandos se desarrollaron a partir de precursores ancestrales nicos a travs de duplicaciones gnicas, aunque no se sabe si los receptores o los ligandos se diversificaron antes. La especificidad de la CCK y la gastrina p.or estos receptores est definida por sus estructuras. La actividad de los receptores CCK-A requiere una tirosina sulfatada en la posici6n 7 dd segmento terminal C, adems dd heptapptido terminal C unido a un radical amida; esto significa que slo los diversos pptidos CCK poseen actividad significativa en estos receptores. La unin de la gastrina tiene mucha menos afinidad. Por otro lado, los receptores CCK-B muestran una especificidad ms amplia porque slo necesitan el tetrapptido terminal C acoplado a una amida para unirse con gran afinidad y activarse. En consecuencia, la CCK y la gastrina tienen la misma potencia para estos ltimos receptores, que antes se conocan errneamente como receptores para gastrina. La reactividad cruzada dd receptor que muestra la CCK explica por qu algunas de las acciones biolgicas de la CCK y la gastrina se superponen.FAMIUA DE LA SECRETtNA

La familia de la secretina de los pptidos gastrointestinales incluye no slo a las hormonas secretina y Glp, sino tambin a la hormona sistmica glucagon, adems de un neuropptido, d polipptido intestinal vasoactivo. Este ltimo es un neurotransmisor inhibidor importante que induce rdajacin dd msculo liso gastrointestinal para posibilitar respuestas especficas de motilidad, como la peristalsis. Hay varios pptidos ms en este grupo, pero no se cree que tengan una rdevancia directa para la fisiologa gastrointestinal, por lo que no se describen aqu. Aunque existe cierta homologa entre las secuencias de aminocidos de estos pptidos, en apariencia cada uno se une con distintos receptores en las clulas-blanco. A diferencia de la relacin estrecha y la especificidad superpuesta de los receptores CCK-A y CCK-B, los receptores para los integrantes de la familia de la secretina no parecen reconocer una secuencia peptdico corta. Aunque d segmento terminal N de cada pptido es crucial para la unin con d receptor, la estt:uctura tridimensional de estos ligandos peptdicos tambin posee una funcin importante para definir la especificidad. Sin embargo, todos los receptores para los miembros de esta familia companen la propiedad comn de emitir seriales rdacionadas con las protenas G de la clase G s y, por 10 tanto, incrementan los nivdes intracelulares de AMP cclico. La secretina misma es un pptido de 27 aminocidos que tiene la peculiaridad de ser la primera de todas las hormonas que se identific, antes incluso que las hormonas

REGULACiN NEUROHUMORAL DE LA FUNCiN GASTROINTESTINAL / 314

comunes como la insulina. La secretina se sintetiza en las clulas S localizadas sobre todo en la mucosa duodenal; se libera como respuesta a un pH intraluminal bajo. Esto concuerda bien con la principal accin biolgica conocida de la secretina, estimular la secrecin de bicarbonato en las clulas que recubren los conductos pancreticos y biliares, as como en las clulas epiteliales del mismo duodeno. Es probable que hasta 80% de la respuesta secretora de bicarbonato que ocurre durante la digestin y absorcin de una comida se deba a la influencia directa de la secretina. El GIP, o pptido insulinotrpico dependiente de glucosa (antes conocido como pptido inhibidor gstrico, que por casualidad tiene las mismas iniciales en ingls), se libera de las clulas intestinales K como reaccin a todos los componentes principales de una comida: carbohidratos, protenas y grasa. Sus principales efectos fisiolgicos son inhibir la secrecin cida del estmago y estimular la liberacin de insulina en la porcin endocrina del pncreas. La primera accin representa un ejemplo de retroalimentacin reguladora que contribuye a la terminacin de la funcin secretora gstrica una ve:z. que la mayor parte de la comida pasa al intestino delgado. La ltima accin explica el hecho de que la glucosa absorbida por la pared del tubo digestivo se elimine de la circulacin con ms rapide:z. que una cantidad equivalente administrada por va intravenosa; por lo tanto, el intestino aumenta los mecanismos sistmicos normales de la homeostasis de la glucosa para asegurar que el cuerpo no quede abrumado por la rpida absorcin de glucosa derivada de una comida rica en azcar.MOTILlNA

La comprensin completa de la biologa de la motilina est retrasada respecto de las otras hormonas gastrointestinales por las variaciones de la estructura precisa de este pptido que hay entre las especies. La motHina humana es un pptido lineal de 22 aminocidos que se libera de manera cclica en el intestino durante el ayuno; es la encargada de estimular un patrn especfico de motilidad gastrointestinal que se conoce como complejo motor migratorio y que se describe con detalle en un captulo ulterior. Durante muchos aos, la identidad molecular del receptor para la motilina se mantuvo esquiva, aunque se reconoca como un blanco importante para el tratamiento farmacolgico, ya que se una con varios de los llamados agentes procinticos que pueden suministrarse en la clnica para estimular la motilidad del intestino. Sin embargo, en fecha reciente se logr la clonacin del receptor, lo cual condujo tambin al descubrimiento de un segundo ligando endgeno relacionado con la motilina, la ghrelina. sta se produce sobre todo en el estmago, su concentracin plasmtica se eleva con el ayuno y disminuye con la comida. Se piensa que la ghrelina puede ser un mediador importante de las sefiales entre el intestino yel hipotlamo para aumentar la eficiencia metablica en pocas en las que el suministro de nutrimentos es limitado.Candidatos a hormonas gastrointestinalesComo se mencion antes, el tubo digestivo es una fuente abundante de pptidos almacenados y varios llamaron la atencin por sus posibles actividades fisiolgicas. Existe evidencia concluyente para tres de estos pptidos: enteroglucagon, polipptido pancretico y pptido yy (tirosina-tirosina, que indica un rasgo estructural). El enteroglucagon es miembro de la f.unilia de la secretina, mientras que los otros dos pptidos estn relacionados entre s, pero con ninguna de las otras fiunilias de hormonas descritas hasta ahora.

32 / CAPrrULO 2Aunque ninguno de estos pptidos ha cumplido an todos los criterios necesarios para clasificarlos como hormonas, es posible que esto ocurra en el futuro. Las clulas intestinales L producen pptidos que tienen una relacin estrecha con el glucagon pancretico y se derivan del procesamiento diferencial del mismo gen. Uno de estos pptidos, el pptido-l similar al glucagon, es una molcula de 30 aminocidos que inhibe la secrecin y vaciamiento gstricos, adems de que tal vez estimule la liberacin de insulina. Los enteroglucagones se liberan como respuesta a los azcares luminales, por lo que contribuyen al eje por el cual se regulan las concentraciones circulantes de glucosa durante el perlo do de absorcin siguiente a una comida; esto coordina las actividades del intestino y la porcin endocrina del . pncreas. En gran proporcin, estos agentes actan junto con el GIP. Las clulas de los islotes pancreticos sintetizan polipptido pancretico como una molcula lineal de 36 aminocidos que tiene una estructura tridimensional globular. Se libera como respuesta a la ingestin de una comida, tal vez por efecto de diversos constituyentes, como protenas, carbohidratos y grasas, aunque an no se han definido las seales que median entre el intestino y el pncreas. De igual manera, aunque puede demostrarse que este pptido inhibe la secrecin pancretica de enzimas y carbohidratos, todava no se conoce su importancia fisiolgica porque la infusin de un anticuerpo para neutralizar las acciones del polipptido pancretico durante la digestin y absorcin de una comida no t~ene efecto en la intensidad de la secrecin pancretica. Por consiguiente, an se desconoce el papel preciso de este pptido. En realidad, su propiedad ms til por ahora parece ser la de marcador diagnstico clnico. Muchas neoplasias derivadas de las clulas del islote liberan niveles altos de este pptido, por lo que su elevacin en el plasma es un marcador de un posible tumor de clulas del islote. Por ltimo, un pptido relacionado con el polipptido pancretico, el pptido YY, se sintetiza y libera en las clulas enteroendocrinas de la parte distal del intestino delgado y el colon como reaccin a la presencia de grasa en la luz leal. Sus acciones principales son inhibitorias y atenan la motilidad gastrointestinal, as como la secrecin de cido en el estmago y cloro en el epitelio intestinal. Algunos han propuesto que el pptido YY puede considerarse un freno leal esto es, una sustancia que reduce la motilidad propulsora y la fluidez liminal cuando los nutrimentos no se han abso