Nytt inom biologi-bioteknologiområdet Farmakopédagen den 8 februari 2018

Ezra Mulugeta, Laboratorieenheten, Läkemedelsverket Lennart Åkerblom, Farmaci och bioteknologi, Läkemedelsverket

• Expert group 1 : Biological Methods and Statistical Analysis (Microbiology)

• Expert group 6: Biological and Biotechnological products

• Expert group 6B: Human Plasma and Plasma Products

• Expert group 15: Human Vaccines and Sera

• Expert group 15V: Veterinary Vaccines and Sera

Expertgrupper inom biologi-bioteknologi

Arbetsgrupper (Working Parties): inom biologi-bioteknologi

- MAB: Monoclonal antibodies

- P4-bio: Biologiska substanser under patent

- BET: Bacterial endotoxins test

- HCP: Host Cell Protein

- RCG: Raw Materials for the production of cellular and gene transfer products. Förnärvarande inaktiv

- GTP: Gene therapy products

- CTP: Cell therapy products

- LBP: Live Biotherapeutic Products

- Biological Standardisation Program (BSP)

Famakopéarbetet inom biologiområdet

• Utarbetande och översyn av monografier och ”general chapters” som tilldelats till varje expert/arbetsgrupp av kommissionen.

• Standardisering av testmetoder för kvalitetskontroll

• Framtagning av referensstandarder: biologiska referens- preparat BRP och kemiska referenssubstanser CRS

• Internationell harmonisering av monografier när det beslutas av kommissionen

Framtagning av monografier

Två procedurer: Procedure 1 (P1)

• Multi-source approach, mer än en godkänd produkt • Experters representation: från farmakopé myndigheter,

tillståndgivandemyndighet, OMCLs + industri and akademi Procedure 4 (P4): P4-Bio arbetsgruppen

• Single-source approach, medan substans / produkt fortfarande är patentskyddat

• Arbetsgruppen består av endast experter från farmakopé eller tillståndsgivandemyndigheter

• Strävar efter att ha en monografi vid patentets utgång.

Exp. grupp 1: Biological Methods and Statistical Analysis 2016-2017

Revisioner General Chapters

• 5.1.1: Methods of preparation of sterile products.

• 5.1.2: Biological indicators of sterilisation.

• 5.1.6: Alternative methods for control of microbiological quality.

Nytt General Chapter – gällande från Juli 2017:

• 5.1.11: Determination of bactericidal, fungicidal or yeasticidal activity of antiseptic medicinal products.

Exp. grupp 6: 2016-2017 rDNA produkter: hepariner: syntetiska peptider

• Ny monografi för Terlipressin (2646)

• Borttagande av abnormal toxicity test från flera monogrfier – Aprotinin (0580), Aprotinin concentrated solution (0579), Protamine sulfate (0569), Streptokinase

Concentrated Solution (0356).

• Kraven på virus säkerhet har uppdaterats och harmoniserats för urin-monografier: Urokinase (0695), Urofollitropin (0958) Gonadotrophin, chorionic (0498)

• Andra revisioner – Gonadorelin acetate (0827) – Insulin glargine (2571) – Erythropoietin concentrated solution (1316) – Heparin calcium (0332), Heparin sodium (0333)

Exp. grupp 6B: Blodprodukter & Sera: 2016-2017

• Human plasma (pooled and treated for virus inactivation) (1646), revision

• General Chapter (2.7.9), revision: Test for Fc function of immunoglobulin, revision

• General Chapter (2.6.17): Test for anti-complementary activity of immunoglobulin, revision

Exp. grupp 15: Humana vacciner och sera: 2016-2017

• 5.2.14. Substitution of in vivo method(s) by in vitro method(s) for the quality control of vaccines: Ny General Chapter – Vaccines for human use (0153): berörs av 5.2.14 uppdaterats

• Borttagande av abnormal toxicity test generell monografi (2.6.9) from 36 human vaccin monogrfier

• Revisioner av General Chapters and General monographs: – 5.2.3: Cell substrates for the production of vaccines for human use, – 2.6.16: Tests for extraneous agents in viral vaccines for human use – Vaccines for human use (0153)

• Monografier och tester som togs bort : – Cholera vaccine (0154), Cholera vaccine, freeze-dried (0155), Typhoid vaccine,

freeze-dried (0157) – 2.6.19: Test for neurovirulence of poliomyelitis vaccines (oral)

Exp. grupp 15: Humana vacciner och sera: 2016-201 Revisoner av individuella monografier och tester

• Haemophilus type B vaccines (1219) (1932) (2065) (2066) (2067):

– Dessa uppdaterats i linje med 3R • Influenza vaccines (0158) (0159) (0869) (2053) (2308) (2149):

– Dessa monografier revideras för att klargöra när man startar räkning av antalet passager (i cellkultur) .

– Poliomyelitis vaccine (oral) (0215) • Assay of pertussis vaccine (acellular) (2.7.16):

– Revisionen påverkar följande monografier 1356, 1595, 1931, 1932, 1933, 1934, 2065, 2067, 2329, och 2764. Syftet är för att modifiera beräkningmetoden för potency assay.

• Residual pertussis toxin and irreversibility of pertussis toxoid (2.6.33): - Kapitlet revideras för att introducera en in vitro CHO-cell clustering assay

som ett alternativ till Histamine sensitisation test in mice. Revisionen bygger på utfallet av BSP114 studien.

Expert group 15V: Veterinary Vaccines and Sera: Revision: 2016-2017

• 5.2.14. Substitution of in vivo method(s) by in vitro method(s) for the quality control of vaccines: Ny General Chapter, gäller också för Vet vaccin.

• Vaccines for veterinary use (0062): New approach for extraneous agents testing: 40- tals monografier påverkas

• Andra revisoner – Furunculosis vaccine (inactivated, oil-adjuvanted, injectable) for salmonids

(1521) – Vibriosis (cold-water) vaccine (inactivated) for salmonids (1580) – Vibriosis vaccine (inactivated) for salmonids (1581) – Yersiniosis vaccine (inactivated) for salmonids (1950)

P4-Bio- Working party 2016-2017:

• Etanercept (2895): Ny monografi

• Human coagulation factor IX (rDNA) powder for solution for injection (2994): Ny

• Human coagulation factor IX (rDNA) concentrated solution (2522), revision

BET- Bacterial endotoxins test: 2016-2017 • General Chapter (2.6.14), revision: Bacterial endotoxins

• General Chapter (2.6.30), revision: Monocyte-activation test CTP: Cell therapy products: 2016-2017 • Gerneral Chapter (2.6.27): Microbiological control of cellular

products: revision

Host cell proteins: HCP: 2016-2017

• Host Cell Protein Assays (2.6.34), revision

Biological Standardisation Programme (BSP) 2016

• BRP for Plasma-Derived Products – Hepatitis E virus RNA for NAT testing BRP batch 1 – Hepatitis A virus RNA for NAT testing BRP batch 1 – Human Coagulation Factor IX Concentrate BRP batch 3

• BRPs for Vaccines for Human and Veterinary Use – Poliomyelitis vaccine (inactivated) BRP batch 3

BRP = Biological Reference Preparations

Biological Standardisation Programme (BSP) 2017

• BRP for Plasma-Derived Products

– Human immunoglobulin for Fc function BRP batches 1 and 2 – Human immunoglobulin for anticomplementary activity BRP

batches 1 and 2 – Human immunoglobulin (molecular size) BRP batches 2 and 3

• BRP for Biotechnology Products – Etanercept BRP batch 1 – Heparin low-molecular-mass for calibration CRS batches 4 and 5 – Erythropoietin for SEC system suitability CRS batch 1

• Vaccines for Human and Veterinary Use – Hepatitis A vaccine ELISA detection antibodies set BRR batch 4 – Equine Influenza Subtype 2 American-Like Strain

A/eq/Richmond/1/2007 Horse Antiserum BRP batch 1

International conference : "European Pharmacopoeia : tackling future challenges of the quality

of medicines“ 27-28 September 2016, Tallinn, Estonia

Uppmärksamma införandet av 9e upplagan av Europa farmakopén:

Processen kring framtagning av Farmakopé monografier för biologiska (biotherapeutic) produkter. En av punkterna

International conference : The role of European Pharmacopoeia monographs in setting

quality standards for biotherapeutic products Jpoint EDQM/EMA Session on

Biosimilars Strasbourg 7 Feb 2017

http://gabi-journal.net/the-role-of-european-pharmacopoeia-monographs-in-setting-quality-standards-for-biotherapeutic-products.html: ht

tps:

//w

ww

.edq

m.e

u/sit

es/d

efau

lt/fil

es/a

rtic

le_e

labo

ratin

g_ph

eur_

mon

ogra

phs_

biot

hera

peut

ics_

prot

eins

_201

6.pd

f

http://www.gabionline.net/Biosimilars/General/Biosimilars-applications-under-review-by-EMA-April-2017

Biosimilar Product Review EMA ( Jan 2017 ) * Strong global interest in biosimilars

Indikation på ökad behov av nya monografier för biologiska substanser/ produkter

* Information on EMA website

MAB gruppen

• Utarbetande av allmän monografi: Monoklonala antikroppar för human användning (2031) 2002 – 2005

• Huvudrevision av mAb allmän monografi 2031: synliga partiklar

• Anpassning av terminologi som används i "Riktlinje om produktion och kvalitetskontroll av monoklonala antikroppar och besläktade ämnen" (EMA)

• EDQM Workshop on ‘The Future of Monographs in the Field of Biologicals’ (2011)

MAB: Genomgång av Infliximab monografin

• Arbetet startade Mars 2014 enligt multi-source procedur (P1) • 3 godkända produkter på EU marknaden • Baserat på biosimilar-tillverkarens dokumentation • Original och biosimilar-tillverkade satser inkluderade i en

kollaborativ studie för att besluta om val av metoder och verifiera lämplighet, robusthet och överförbarhet.

• 4 OMCL (Rapportörer: PEI; MPA), ANSM, AGES och EDQM Monografin utarbetades med utgångspunkt från: Guide for elaboration of monographs on synthetic peptides and recombinant proteins General monograph 2031 Monoclonal antibodies for human use

MAB gruppen

• MAB PILOTFAS – Infliximab - utarbetande av en monografi inkluderande laboratorieprojekt.

• Två infliximab biosimilarer godkändes 2013.

- Inflectra

- Remsima

Substanstillverkare. Celltrion, Sydkorea.

Originalprodukt: Remicade

Indikation: Reumatoid artrit; Psoriasis; Crohns sjukdom

Strategi för ny monografitext

• Bygga på valda delar från utkast till monografi för Etanercept (2895).

• Betona kraven i allmänna monografin för rekombinant-DNA-teknologi produkter (0784)

• Både arbetet med Etanercept och Infliximab är Pilotprojekt som har utvärderats av Ph. Com. för att avgöra om fler monografier inom området skall tas fram.

Infliximab vs Etanercept

Infliximab Case Study

• Samarbetsstudie utförd av MAB WP för att undersöka möjligheten att upprätta en monografi för Infliximab:

• Verifiera robusthet, överförbarhet och lämplighet av de testmetoder som tillämpas på infliximab för användning som farmakopémetoder.

• Besluta om val av testmetod och sätt att uttrycka acceptans-kriterier i monografin.

Infliximab Concentrated Solution

IDENTIFICATION A. Assay/Potency B. Peptide mapping

ASSAY - Protein (UV determination) - Potency

PRODUCTION - Host-cell-derived

proteins - Host-cell and vector-

derived DNA - Glycan analysis - Charge variants (IEF,

IEC)

TESTS - pH, - Residual protein A, - Related proteins (LC,

CE- SDS) - Impurities with

molecular masses differing than that of infliximab (SEC)

Infliximab Concentrated Solution

- PRODUCTION section • Glykananalys och test för laddade varianter ingår i PRODUKTION sektionen (Ph.

Eur. General Notices), eftersom de inte kan utföras av en oberoende analytiker:

• glykanprofilen och laddningsheterogeniteten beror på tillverkningsprocessen;

• Testen föreskriver användning av en interferensberedning och detta material är endast tillgängligt för tillverkaren;

• användaren behöver acceptanskriterier i form av numeriska gränser som inte är föreskrivna i monografin;

• ge glykanprofilens variabilitet och heterogenitet hos de laddade varianterna som är förknippade med processförändringar.

• Acceptanskriterier i form av numeriska gränser bestäms i samförstånd med kompetent myndighet.

Händelser kring arbetet med färdigställandet av Infliximab monografin

• EDQM personal har hållit ett möte med Janssen – original tillverkaren – för att gå igenom deras kommentarer från den publika konsultationen.

• Janssen har testat de framtagna (och validerade) metoderna. Resultat har delgivits EDQM och har värderats i den slutliga värderingen av vissa metoder och beslut om dess gränser (som CE-SDS och SEC).

• Den kollaborativa studien som leddes av NIBSC för framtagning av WHO IS referensstandard har avslutats med gott resultat och ett formellt beslut har tagits efter att Infliximab monografin blev godkänd för publicering. EDQMs BRP för potency bestämning kommer att vara kalibrerad mot WHO IS.

• EDQM har etablerat efter avslutad testning en CRS till de övriga metoderna.

• Farmakopékommissionen godkände publicering av monografin vid sitt novembermöte.

Biosimilarer och Europafarmakopén

• En offentlig standard som tillhandahåller harmoniserade kvalitetskrav för läkemedel i hela Europa: används av alla.

• Monografier fastställs, oavsett om produkterna ska lämnas in / godkännas som generiska eller biosimilära eller ej.

Biosimilarer och Europafarmakopén

• Monografier är offentliga standarder. En licensmyndighet kan dock acceptera en produkt trots detta, förutsatt att produktens kvalitet, säkerhet och effekt har visats. I sådana fall måste myndigheten begära en revision av monografin enligt EU-lagstiftningen.

Metoder testade när Infliximab kördes i kollaborativ studie

• Glycans: Use suitable method developed according to general chapter 2.2.59. Glycan: analysis of glycoproteins, Section 2-3.

• IEX-LC (2.2.29): Purity/Impurity. Impurities with charges differing from that of infliximab.

• Peptide mapping (2.2.55): Identity test.

• Capillary Electrophoresis (2.2.47): Purity/Impurity: Impurities with molecular masses differing from that of infliximab. Under both reducing and non-reducing conditions.

• LC- SEC (2.2.30): Purity/Impurity: Impurities with molecular masses greater than that of infliximab.

• Total Protein (2.5.33) Method1, UV280

• Bioassay: TNF-alpha neutralization assay

• IEF-Gel (2.2.54): Purity/Impurity/Identity Charge distribution

Utarbetande av en allmän text för fysikalkemiska tester för monoklonala antikroppar (mAbs)

• Utveckla allmänna metoder för mAbs

• Revision av allmän monografi för mAbs (2031)

• “Egen” monografi/ allmänt kapitel?

• Analys av ett större antal mAbs för generering av data användande specifika analytiska metoder, ex., CZE. *

* Evaluation of capillary zone electrophoresis for charge heterogeneity testing for monoclonal antibodies”, B. Moritz et al., Journal of Chromatography B, 983-984(2015) 101-110)

Fortsatt arbete i MAB gruppen

• Allmänt kapitel Bioassay för anti-TNF-alfa-produkter: WEHI-cell proliferation och U937-cellbaserad apoptosanalys

• Allmänt kapitel om fysikal-kemiska analyser av mAbs: SEC, CE-SDS och CZE (överväga cIEF)

• Diskutera utvecklingen av allmänna metoder för att täcka Fc-effektorfunktioner (ADCC, CDC) och anti-TNF-inducerad omvänd signalering.

Avslut

• Frågor?

• Kontakt: Lennart Åkerblom(lennart.akerblom@mpa.se) Ezra Mulugeta (ezra.mulugeta@mpa.se)

• Adress: Läkemedelsverket Box 26, 751 03 Uppsala Besöksadress: Dag Hammarskjöldsväg 42

tack