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ANTONIO A. GORDILLO MOSCOSODepartamento de Epidemiología Clínica
Facultad de Medicina, U.A.S.L.P.
FARMACOLOGIA DE LAS HIPERLIPIDEMIAS
COLESTEROL
Forma parte de la membrana
celular
Necesario para la sintesis de:
ACIDOS BILIARES
HORMONAS ESTEROIDEAS
Principal fuente de energía
Insolubles en agua, son
transportados por proteínas
plasmáticas : LIPOPROTEINAS
TRIGLICERIDOS
CICLO DEL COLESTEROL Triglicéridos
Colesterol
QuilomicronesR-LDL
HDL3-nacienteT. adiposoT. muscular
Apo E
Apo B-48
Apo B-100
Acidos biliares
VLDL-cLDL-c
ILDL-c
Apo A-1
HDL-2
SR-B1
SR-A
TEORÍA DE RESPUESTA AL DAÑO MECÁNICO 1856 R. Virchow
TEORÍA TROMBOGÉNICA 1856 Rokitansky
TEORÍA LIPÍDICA 1913 N. Anitschkow
MODIF. A LA RESPUESTA A DAÑO MECÁNICO 1973 R. Ross y J. Glomset
TEORÍA INFLAMATORIA 1993 R.Ross
ORIGEN DE LA ATEROSCLEROSIS
Citoquinas
a).- Citoquinas pro-inflamatorias primarias (IL-1, TNF-α)
b).- Citoquinas pro-inflamatorias secundarias (IL-6)
c).- Citoquinas quimio-atrayentes (IL-8, MCP-1)
Proteínas o reactantes de fase aguda
a).- Producidas en muy alta concentración (PC-R, ASA)
b).- Producidas en baja concentración (Fibrinógeno)
Stary et al., Circulation 1995
Ross R. New Engl J Med 1999
Libby P. Nature 2002Falk et als. Hurst´s the Heart . 2004
INFLAMACIÓN Y ATEROSCLEROSIS
• Accidente Isquémico Transitorio
• ACV isquémico
• Angina pectoris (estable, inestable)
• Infarto agudo de miocardio
• Claudicación intermitente
Muerte
súbita
Adaptado de: Drouet L. Cerebrovasc Dis 2002.
• Insuficiencia renal e hipertensión renovascular
PRINCIPALES SÍNTOMAS CLÍNICOS DE LA ATEROSCLEROSIS
TRATAMIENTO DE LA ATEROSCLEROSIS
- FARMACOLÓGICO
Prevención secundaria:
Inhibidores de ECA- Antagonistas RA II
Estatinas
Aspirina
Betabloqueador
Nitratos
Bloqueadores de canales de Ca++
AHA /ACC Guidelines for secondary prevention of CHD. Circulation 2006
Fernández –Palomeque et al., Rev Esp Cardiol 2000
- INTERVENCIONISTA
- QUIRÚRGICO
INSTITUTOCARDIOVASCULAR
Hospital Clínico San CarlosMadrid
Riesgo “compuesto” de complicaciones mayores tempranas : 27%(muerte, IAM perioperatorio, EVC, ICCV, IRA, complicación pulmonar)
Ferguson et al., Ann Thorac Surg 2002
A M I
CIRUGÍA DE REVASCULARIZACIÓN
LA BUSQUEDA DEL CULPABLE
CICLO PENTANO-PERHIDROFENANTRENO,
alias colesterol, alias grasa humana
FOR CARDIOVASCULAR DEATHS
HIPERCOLESTEROLEMIA Y ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR
Relación entre el colesterol sérico y la enfermedad coronaria en varones de 39-49 años estudiados
durante 6 años (Estudio Framingham)
Control sérico mg/100 mL
Inc
ide
ncia
de e
nfe
rme
dad
co
ron
ari
a/1
00
0
50
Prevención secundaria
Prevención primaria
CARE-Rx
4S-Rx
LIPID-Rx
CARE-PL
LIPID-PL
4S-PL
AFCAPS-RxAFCAPS-PL
WOSCOPS-RxWOSCOPS-PL
70 90 110 130 150 170 190 210
0
5
10
15
20
25
LA DISMINUCIÓN DE LDL-COLESTEROL REDUCE LOS EVENTOS
CORONARIOS
Adapted from Illingworth DR. Med Clin North Am. 2000;84:23-42.
LDL Colesterol (mg/dL)
Objetivo primario:
Cambio porcentual en volumen total ateroma:
VTA (mes18) – VTA (basal)
-------------------------------------- x 100 VTA= Σ(MEE-Lumen)
VTA (basal)
Steven E. Nissen et al
JAMA 2004; 291: 1071-1080
EFECTO DE TRATAMIENTO HIPOLIPEMIANTE INTENSIVO EN COMPARACIÓN
CON TRATAMIENTO MODERADO EN LA PROGRESIÓN
CLASIFICACION DE LAS HIPERLIPOPROTEINEMIAS
TIPO TRIGLICERIDOS COLESTEROL LP ELEVADA RIESGO CV
I ↑↑↑↑ Normal o ↑ ↑ quilomicrones, VLDL nl No
IIa Normal ↑↑↑ ↑ LDL Alto
IIb ↑↑↑ ↑↑↑ ↑ LDL y VLDL Alto
III ↑↑↑ ↑↑ ↑ IDL Moderado
IV ↑↑↑ Normal o↑ ↑ VLDL, LDL nl Moderado
V ↑↑↑ ↑ ↑ quilomicrones y VLDL
Friedericksen
NIVELES PLASMATICOS IDEALES
Colesterol total < 200 mg/dL
LDL-colesterol < 160 mg/dL
Triglicéridos < 150 mg/dL
HDL-colesterol > 45 mg/dL
Cociente LDLc/HDLc < 3
Recomendación Riesgo del paciente Colesterol total LDL (mgldl)
ATP III
< 2 factores riesgo (a) NC > 190
>2 factores riesgo y RIM <10% NC > 160
> 2 factores riesgo y RIM 10-20% NC > 130
Equivalentes de riesgo (b) NC > 130
PAPPS-SEMFYC
RC< 20% > 300 > 190 (e)
RC 20% > 250 > 160
RC > 30%(c) o diabético con riesgo > 20% > 200 > 130
Enfermedad cardiovascular > 200 > 130
Sociedades
Europeas (2003)
RMC 5% (d) > 190 > 115
Enfermedad cardiovascular (f) > 190 > 115
Diabético (f) > 190 > 115
NC > 320 (g) > 240 (g)
RECOMENDACIONES DE TRATAMIENTO DE LAS HIPERLIPIDEMIAS
RIM: riesgo de infarto de miocardio; RC: riesgo coronario; RMC: riesgo de muerte cardiovascular; NC: no considerado; ATP: Adult Treatment Panel; PAPPS-SEMFYC: Programa
de Actividades Preventivas y de Promoción de la Salud de la Sociedad Española de Medicina de Familia y Comunitaria; LDL: Colesterol de las lipoproteínas de baja densidad.
a Factores de riesgo según ATP III : varón ~ 45 años o mujer ~ 55 años, fumador, presión arterial ~14O/90 mmHg o medicación hipotensora, HDLc < 40 mg/dl (suma un factor),
HDLc ~ 60 mg/dl (resta un factor), antecedentes de cardiopatía isquémica antes de los 55 años en familiares varones de primer grado o antes de los 65 años en familiares
mujeres de primer grado.
b Equivalentes de riesgo: cardiopatía isquémica, enfermedad arterial periférica, aneurisma de la aorta abdominal, enfermedad de la arteria carótida (accidente isquémico
transitorio, ictus, o estenosis> 50%), diabetes o RIM a los 10 años ~ 20%.
c Si el riesgo coronario es entre 20% y 30% Y el colesterol total entre 250 y 300 mg/dl, individualizar tratamiento.
d RMC ~ 5% a los 10 años o si se proyecta el riesgo a la edad de 60 años en menores de esta edad.
e En varones < 35 años o mujeres premenopáusicas las cifras de LDL serán de 220 mg/dl.
f En pacientes con enfermedad cardiovascular o diabetes los objetivos de tratamiento deberían ser más bajos: colesterol total < 175 mg/dl y LDL < 100 mg/dl.
g Considerar hipercolesterolemia familiar.
GRUPOS DE FÁRMACOS HIPOLIPEMIANTES
TIPO Col T y LDL TRIGLICERIDOS HDL
FIBRATOS
RESINAS
ESTATINAS
AC.NICOTINICO
EZETIMIBA
MECANISMO DE ACCIÓN:
- Análogos del Acido mevalónico
- Inhibición competitiva y reversible de la HMG-CoA reductasa
- Reducen la síntesis celular de colesterol (vía endógena)
- Aumentan expresión de HMG-CoA reductasa (Hepática)
- Aumentan captación hepática de LDL y VLDL
. LOVASTATINA
. SIMVASTATINA
. PRAVASTATINA
. FLUVASTATINA
. ATORVASTATINA
ESTATINAS
Dr. Akira Endo
Lovastatina Simvastatina Pravastatina Fluvastatina Atorvastatina
Absorción (%) 30 60-85 35 98 ?
Efecto de los alimentos en la absorción (%)
50
=
30
15-25
13
Fijación a Proteínas (%)
95 95-98 45 99 98
Paso de la BHE Extracción hepática (%)
Si
70
Si
80
No
45
No
70
?
?
Semivida (h) Excr. renal (%)
3 30
1.9
13
3
60
1.2
6
14
<2
FARMACOCINETICA
ESTATINAS
Efecto LDL 20-60%
HDL 5-15%
Triglicéridos 10-40%
Contraindicaciones Enfermedad hepática
ACCIONES PLEIOTROPICAS:
Sobre la función endotelial
Oxidación de LDL
Sobre la placa ateromatosa
Efecto anti-inflamatorio
Efecto sobre celulas musculares lisas vasculares
Efecto antitrombótico
PORCENTAJE DE REDUCCIÓN DEL COLESTEROL DE LAS
LIPOPROTEÍNAS DE BAJA DENSIDAD CON LAS ESTATINAS
DOSIS (mg) 5 10 20 40 80
Atorvastatina 31.5 37.3 43.1 49.2 55
Simvastatina 22.5 27.3 32.1 37.1 41.9
Rosuvastatina 38.3 43.3 48.3 53.3 58.3
Pravastatina 15.2 19.8 24.4 28.8 33.3
Lovastatina NC 21.3 29.2 36.9 44.8
FIuvastatina 9.6 15.4 21.3 27.1 32.9
NC: no considerado.
ESTATINAS
REACCIONES ADVERSAS MEDICAMENTOSAS
Gastrointestinales (dispepsia, nausea, flatulencia)
Hepatitis (aumento de transaminasas)
Miopatías (mialgias, miositis, rabdmiolisis)
Cefalea, insomnio y sueños vívidos.
FÁRMACOS Y CONDICIONES CLÍNICAS QUE AUMENTAN EL
RIESGO DE MIOPATÍA
Enfermedades crónicas (insuficiencia renal y diabetes).
Múltiples fármacos.
Intervenciones quirúrgicas.
Dosis altas de estatinas.
Estatinas en combinación con:Fibratos.
Ácido nicotínico (no claramente establecido)
Ciclosporina.
Antimicóticod imidazoles.
Antibióticos macrólidos
Inhibidores de las proteasas del VIR.
Verapamilo.
Amiodarona.
Abuso del alcohol.
Jugo de toronja (> 1 litro diario)
RESINAS DE INTERCAMBIO IÓNICO
- Colestiramina
- Colestipol
MECANISMO DE ACCIÓN
- No se absorben
- Forman complejos resinas–ácidos biliares.
- Interfieren la circulación entero-hepática de los ácidos biliares
- Interfieren la absorción intestinal de colesterol.
- Aumentan la captación hepática de LDLc.
- Aumentan la actividad de la HMG-CoA reductasa.
- Disminuyen LDL ≈ 20- 40 %, pero no modifican HDL ni triglicéridos
REACCIONES ADVERSAS MEDICAMENTOSAS
Gastrointestinales
Náuseas
Vómito
Distensión abdominal
Meteorismo
Disminución de la absorción de otros fármacos
Pancreatitis en pacientes con hipertrigliceridemia
RESINAS DE INTERCAMBIO IÓNICO
FIBRATOS
Clofibrato
Gemfibrozilo
Fenofibrato
MECANISMO DE ACCION
- Derivados del ácido Clorfenoxibutírico.
- Se une a PPARα y aumenta actividad de enzimas implicadas
en la oxidación de AGL en hígado y musculo esquelético.
- Disminuyen la síntesis de TGL y la secreción de VLDL .
- Aumentan expresión de LPL y Apo-AI.
- Aumentan los niveles de HDLc (20%).
- Aumenta eliminación biliar de colesterol.
FARMACOCINETICA
- Buena absorción por vía oral (excepto fenofibrato)
- Alta unión a proteínas plasmáticas.
- Atraviesan barrera hemato-encefálica y placentaria.
- Se conjugan en hígado con glucosa.
- Se eliminan por vía renal (60-90%).
- Se debe ajustar dosis en IRC.
FIBRATOS
FIBRATOS
REACCIONES ADVERSAS MEDICAMENTOSAS
- Gastrointestinales - Hematológicas
Náuseas Anemia
Vómito Leucopenia
Diarrea
Dolor abdominal
Colestasis
- Cutáneas - Neurológicas
Prurito Cefalea
exantema Inestabilidad
Urticaria Visión borrosa
Alopecia Fatiga
- Otras (aumento del apetito, disminución de la libido e impotencia)
ACIDO NICOTINICO (ÁCIDO PIRIDIN-3-CARBOXILICO)
Es una vitamina (Niacina)
MECANISMO DE ACCION
- Efecto hipolipemiante no bien conocido
- Reduce la síntesis hepática de triglicéridos
- Estimula la acción de LPL.
FARMACOCINETICA
- Absorción completa
- Se conjuga con glicina a Ac. Nicotinúrico
- Se elimina por orina (t ½ 60 minutos)
REACCIONES ADVERSAS MEDICAMENTOSAS
- Poco tolerado por enrojecimiento y prurito facial
- GI, alteraciones de PFH, Exantema, hiperpigmentación
- Resistencia a insulina, hiperuricemia
- Taquicardia y fibrilación auricular en ancianos.
EZETIMIBE
MECANISMO DE ACCIÓN
- Inhibe absorción intestinal de colesterol en las células cepillo intestinales
- No afecta la absorción de vitaminas liposolubles
Disminuye LDLc en 15-20%, aumenta HDLc en 4-8%, no afecta TGL.
FARMACOCINÉTICA
• Buena absorción oral
• Metabolismo (conjugación con glucurónico)
• t ½ de 22h
• No interactua con citocromos P-450.
LDL-colesterol mg/dL
% d
e e
ve
nto
s c
ard
iova
scu
lare
s
O´Keffe et al., JACCC 2004;43: 2142
HASTA DONDE SE DEBE BAJAR EL COLESTEROL
Objetivo
160mg/dl
Objetivo
130mg/dl
Objetivo
100mg/dl
o
opcional
70mg/dl*
Objetivo
130mg/dl
o
opcional
100mg/dl**N
ive
les d
e C
-LD
L
70
190
160
130
100
Grundy SM y cols. Circulation 2004;110:227-239.
* Opción terapéutica en pacientes de muy alto riesgo y en pacientes con TG altos, C-No-HDL <100 mg/dl;
** Opción terapéutica; 70 mg/dl =1,8 mmol/l; 100 mg/dl = 2,6 mmol/l; 130 mg/dl = 3,4 mmol/l; 160 mg/dl = 4,1 mmol/l
Riesgo CV alto o
equivalente de CV
(riesgo 10 años >20%)
Riesgo
Moderadamente
alto 2 FR
(riesgo 10 años 10-20%)
Riesgo Moderado
2 FR
(riesgo 10 años <10%)
Riesgo Bajo
<2 FR
NCEP ATP III: OBJETIVOS C-LDL PROPUESTA DE MODIFICACIONES 2004