Estratègies per augmentar el trasplantament renal de donant cadàver

D. Serón Servicio de Nefrología Hospital Vall d’Hebron Barcelona

Mortality on dialysis, waiting list or Tx 1991-1997

Wolfe RA et al. NEJM 1999; 341: 1725

Hemodialysis 228552 Only HD 159 113 Waiting list 46 164 Tx (cad) 23 275

Survival in marginal vs ideal donor marginal one or more factors: >55y, NHBD, CIT >36h, Donor HTA/DM

1992-1997, n= 122 175

Waiting list Normal Kidney 41 892 (34%) +13y

Marginal Kidney 7124 (14%) +5y

Waiting list 73 159 (38%)

Ojo A et al. J Am Soc Nephrol 2001; 589

Allograft Patient

Recipient of kidneys from old donors (≥ 65 y) vs matched waiting list patients (n=823 matched pairs)

Lloveras J et al. Transplantation 2015; 99: 991

Patient survival

OCATT 2013

Donació de cadàver taxa p.m.p

RMRC 2012

Evolució llista d’espera i N Trasplantaments

OCATT 2013

Temps en llista d’espera

Donants en mort encefàlica

Donants en aturada cardíaca

¿Com augmentar el nombre de donants de cadàver?

Donants en mort encefàlica

Donants en aturada cardíaca

¿Com augmentar el nombre de donants de cadàver?

Ronyons extrets i no implantats

ONT 2013

Riñones extraídos y no implantados

34% debido a alteraciones en la biopsia

Discarded rates of donor kidneys according to donor age Eurotransplant vs US

Cecka JM et al. Transplantation 2006; 81: 960

Discarded rates of donor kidneys according to donor age Eurotransplant vs US

Cecka JM et al. Transplantation 2006; 81: 960

50 glomérulos entre ambos riñones Evaluar ambos riñones a la vez No evaluar tejido subcapsular Una diferncia significativa en el score si la macroscopia es normal es un error de muestreo

Azancot MA et al. Kidney Int 2014; 85: 1161

The reproducibility and predictive value of renal biopsies from expanded donor criteria

Azancot MA et al. Kidney Int 2014; 85: 1161

The reproducibility and predictive value of renal biopsies from expanded donor criteria

¿¿Que hacemos en el hospital? Información clínica

Información macrocópica

Información microscópica

Injertos descartados ONT (2010) vs Vall d’Hebron número TR: 2215 vs 181 29.9 vs 13.0, p<0.0005

Donants en mort encefàlica

Donants en aturada cardíaca

¿Com augmentar el nombre de donants de cadàver?

Maastricht criteria

ONT 2013

Número de donantes en asistolia

Donantes en asistolia en las distintas CCAA

Donants tipo Maastricht II y hospitales

Donants tipo Maastricht III y hospitales

Causas de fallecimiento en donantes Maastricht III

DCD and DBD rate/106 population 2013

SummersDM et al. Kidney Int 2015; epub ahead of print

Evolution of DBD and DCD in UK

SummersDM et al. Kidney Int 2015; epub ahead of print

Donor age in DCD in the UK

SummersDM et al. Kidney Int 2015; epub ahead of print

Percentage of expanded criteira donors in the UK

SummersDM et al. Kidney Int 2015; epub ahead of print

Survival DCD vs DBD

SummersDM et al. Kidney Int 2015; epub ahead of print

Expanded criteria donors & donation after cardiac death n=69816 TX; 562 ECD & DCD (2000-2009)

Singh SK & Kim SJ. Am J Transplant 2013; 13: 329

DCD vs DBD 2562 DCD, 62800 SCD, 12812 ECD

Locke JE et al. Am J Transplant 2007; 7: 1797

DCD and donor age 2562 DCD,

Locke JE et al. Am J Transplant 2007; 7: 1797

DCD vs DBD and age < 50 y 2562 DCD, 62800 SCD, 12812 ECD

Locke JE et al. Am J Transplant 2007; 7: 1797

Survival DCD vs DBD

SummersDM et al. Kidney Int 2015; epub ahead of print

Glomerular global sclerosis

0 none globally sclerosed

1 <20%

2 20 to 50%

3 >50%

Tubular atrophy

0 absent

1 <20%

2 20 to 50%

3 >50%

Interstitial fibrosis

0 absent

1 <20%

2 20 to 50%

3 >50%

Arterial and arteriolar narrowing

0 absent

1 increased wall <less than the diameter of the lumen

2 wall thickness that is equal to the diameter of the lumen

3 wall thickness that exceeds the diameter of the lumen

Early Experience with Dual Kidney Transplantation in Adults using Expanded Donor Criteria

Paraffin sections

Remuzzi G et al; JASN 1999; 10: 2591

Baseline chronic damage injury in DBD and DCD n=347 TX (65% DCD & 35% DBD): 2006-2010

Kosmoliaptsis V et al. Am J Transplant 2015

Controlled (128) vs uncontrolled (208) DCD

Hoogland ERP et al. Am J Transplant 2011; 11: 1427

Duration of agonal phase Agonal phase < 1 h (117) vs agonalphase > 1 h < 4h

Reid AWN et al. Am J Transplant 2011; 11: 995

Reduir el numero de ronyons extrets i no implantats 25 al 10% Potenciar la donació en aturada cardíaca controlada I no controlada Las UCIS juguen un paper fonamental en la donació d’organs

Resum

Las UCIS juegan un papel crucial en la donación de órganos. El intensivista como pieza fundamental del sistema donación es uno de los elementos clave del Modelo Español.

Preexisting donor damage and outcome

year parameter

____________________________________________________________

Leunissen Transplantation 1989 sum of scores

Serón NDT 1993 Vvint/cortex

Wang NDT 1998 ah, GS

Gaber L Transplantation 1995 %GS

Abdi R Transplantation 1998 glomerular size

Karpinski Transplantation 1999 donor vasculopathy

Parmjeet R Transplantation 2000 ci, GS

Escofet X Transplantation 2003 GS

____________________________________________________________

Volumen glomerular y función renal area planar máxima (MPA)

n=96 con riñón funcionante > 2a

seguimiento medio= 7.5 ± 2.5 años

Abdi R et al. Transplantation 1998; 66: 320

T n Cr R2 MPA vs Cr __________________________________ 6m 96 1.66 ±0.66 0.23 1a 96 1.74 ±0.76 0.42 2a 96 2.08±1.65 0.27 3a 90 2.00±1.33 0.34 4a 85 1.81±1.08 0.35 __________________________________

GS & post-Tx function of older donor renal allografts n=66

Gaber L et al, Transplantation 1995; 60: 334

no GS < 20% > 20% 42 15 8 p

______________________________________________ DGF (%) 22 33 87 0.05 SCr 3m mg/dl 1.5±0.1 1.6±0.2 3.1±0.4 0.001 SCr 12 m mg/dl 1.7±0.2 1.6±0.3 2.2±0.5 0.001

Graft loss 3 (7%) 1 (7%) 3 (38%) 0.04 ______________________________________________

Utilización biopsia para tomar decisiones clínicas:

glomeruloesclerosis

% glom esclerosados se puede determinar en tejido congelado parámetro sencillo aunque requiere muchos glomérulos

20 % glomerulosclerosis

Donor factors associated & graft survival standard risk

increased risk,

too high risk, not acceptable Incr

ease

d ri

sk f

or g

raft

loss

¿Es realmente mejor evaluar las lesiones en un solo compartimento renal o en varios?

¿Es necesario realizar morfometría?

Lesiones histológicas en el donante y evolución del injerto

N=89 BR donante jun-dic 2001

Con tejido suficiente y proceadas en parafina

77 biopsias donante (10 glom, 1 art)

Lopes JA et al. Kidney Int 2005; 67 (4): 1595

Biopsia pre-implante Evaluación de acuerdo con los criterios de Banff

Glomerulosclerosis (%) fibrosis intersticial (ci)

atrofia tubular (ct)

engrosamiento intimal (cv)

hialinosis arteriolar (ah)

Histomorfometría Técnica de contaje de puntos, tricrómico de Masson

Parámetros: Fracción de volumen intersticial cortical (Vvint/c)

Fracción de volumen glomerular cortical (Vvglom/c)

Fracción de volumen intimal arterial (Vvintima/art)

Volumen glomerular medio (Vg)

Vvint/c, Vvglom/c

Vvintima/art

Vvintima/art = 8 / 80 = 10% Vvintima/art = 168 / 311 = 54 % Vvmuscu/art = 44 / 80 = 55 % Vvmuscu/art = 137 / 464 = 44 %

Vglom (Weibel-Gómez

Vg = Ag 3/2 * ß

d * f

Características Pacientes (N = 77) Variable media ± sd rango Edad donante (años) 45 ± 16 18 – 77 Sexo donante (h/m) 51 / 26 Edad receptor (años) 51 ± 12 23 – 71 Sexo receptor (h/m) 51 / 26 Incompatibilidades HLA 3.3 ± 1.1 1 – 6 PRA (%) 6.4 ± 16.4 0 - 96 T. isquemia fría (horas) 20 ± 4 11 - 32 1º TR/ re-trasplante 69 / 8 Enfermedad renal

GN crónica 21 NTIC/PNC 21 ADPKD 18 Nefroangiosclerosis 3 Desconocida 24

NTA (no / sí) 54 / 23 Rechazo agudo (no / sí) 62 / 15

Lopes JA et al. Kidney Int 2005; 67 (4): 1595

Resultados (1)

0

20

40

60

80

100

120

140

-5 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

Glomerulosclerosis (%)

FGR 3 meses (mL/min/1.73 m2)

R=0.52 P<0.001

0

20

40

60

80

100

120

140

10 20 30 40 50 60 70 80 Edad donante (años)

FGR 3 meses (mL/min/1.73 m2)

R = 0.57 P<0.001

Resultados (2)

0 20 40 60 80 100 120 140

0 1 2 ci

FGR 3 meses (mL/min/1.73 m2)

Rho = 0.41 P = 0.005

0 20 40 60 80 100 120 140

-,25 0 1 2 ct

Rho = 0.38 P = 0.0014

FGR 3 meses (mL/min/1.73 m2)

0 20 40 60 80 100 120 140

0 1 2 cv

FGR 3 meses (mL/min/1.73 m2)

Rho = 0.48 P < 0.001

0 20 40 60 80 100 120 140

0 1 2 3 4 5 6 ci+ct+cv

FGR 3 meses (mL/min/1.73 m2)

Rho = 0.51 P < 0.001

Resultados (3)

0

20

40

60

80

100

120

140

0 2 4 6 8 10 12 14

Vg (um3 x 106)

FGR (mL/min/1.73 m2)

R=0.30 P=0.010

0

20

40

60

80

100

120

140

FGR 3 meses (mL/min/1.73 m2)

0 5 10 15 20 25 30

Vvint/cortex (%)

R=0.57 P<0.001

0

20

40

60

80

100

120

140

5 10 15 20 25 30 35

Vvend/art (%)

FGR (mL/min/1.73 m2)

R=0.26 P=0.021

Resultados (4)

Análisis de regresión por pasos

Con morfometría Sin morfometría

1.  Vvint/cortex R=0.57 1. Glomerulosclerosis R=0.52

2.  Glomerulosclerosis R=0.62 2. Cv R=0.60

3. Ci R=0.64

Score de daño crónico

____________________ %GS (0-1)* ci (0-3) cv (0-3) ____________________ Score (0-7) ____________________

*(<10% =0; >10%=1)

Chronic lesions and renal function at 3 m

Lopes JA et al, Kidney Int 2005; 67: 1595

CrCl 3 m (mL /min / 1.73 m2)

_____________ %GS (0-1)* ci (0-3) cv (0-3) _____________ Score (0-7) _____________ *(<10% =0; >10%=1)

0

,2

,4

,6

,8

1

0 10 20 30 40 50

Time (months)

Score 0

Score 2

Score 1

Score 3

Graft Survival

Composite clinical and histological score

Anglicheau D et al. Am J Transplant 2008; 8: 2325

N= 313 donor Bx > 50 y Training set (n=191): Necker Hospital

Validation set (n=122): St Louis Hospital

Main outcome variable: eGFR at 1 year < 25 ml/min/1.73m2

Clinical and histological parameters

AUC Clinical score: history of HTA & SCr > 150 before harvesting

Composite score: history of HTA & SCr > 150 before harvesting & % GS >10%

Anglicheau D et al. Am J Transplant 2008; 8: 2325

n= 54 kidneys from 29 donors

Transplantation 2009; 87: 1437

136 tx: 106 pts > 60 a 32 pts < 60 a

- Score > 5

peor pronóstico a los 5 años.

Finalidad

Descartar el menor número posible de riñones Y

obtener resultados aceptables

¿¿Procesamiento Biopsias

Procesamiento rápido en parafina mediante micro-ondas

Tinción HE, PAS y tricrómico

Tamaño muestral mínimo= 50 glom entre ambos riñones

¿¿Tamaño muestral mínimo

50 glomérulos entre los 2 injertos del mismo donante

¿¿Evaluación ci ct ah cv

GS 0 1 2 3

Sin GS 1-10% 11-20% >20%

0 1 2 3

Según Banff

0-15

Criterios de implantación

Score ≥ 7

(Score ≤ 2 en todos los compartimentos)

Clasificación del daño histológico Leve 0-3 Moderado 4-5 Severo 6-7 Inadecuado > 8

Algoritmo para evaluar discrepancias en el score de las biopsias de los riñones del mismo

donante

Clinical case

Clinical data 61 year old male donor cause of death: stroke history of hypertension

no diabetes SCr 0.9 mg/dl

Normal kidneys

Right=4

yes

Left=8

no

Disagreement between

Right and left kidney scores

Right=4

yes

Left=8

no

yes

Left=4 Disagreement between

Right and left kidney scores

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

4,5

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Paciente  1Paciente  2

Evolución de la creatinina en los receptores del riñón derecho e izquierdo

Pares de riñones del mismo donante y variabilidad de la creatinina

Cosio F et al. Transplantation 1996; 62: 1571

Sampling variability between kidneys from the same donor 54 deceased KT from 29 donors > 75 y

7 kidney pairs (29%) different in score with ≥ 3 points

Foss A et al. Transplantation 2009; 87:1437

Reproducibilidad y valor predictivo de las biopsias del donante

Biopsia

Resultado Enero 2009-mayo 2011

182 riñones

Neoplasia del donante n=3 PNC n=2 Ateromatosis a. renal n=3 Quiste cortical gigante n=1 CID n=2 Score ≥ 8 en ambos riñones n=10 __________________________ Total n=21 161 riñones

117 riñones Don expandido

44 riñones Dona estándar

Características de los “ECD”

≥55 91 (77.8%) HTA 79 (67.5%) AVC 74 (63.2%) DM 26 (22.2%) Cr>1.5 mg/dl 5 (3.7%)

70% al menos 2 criterios

Reproducibilidad (weighted kappa) (n=112)

Total score 0.41 (0.28-0.54) GS 0.86 (0.77-0.95) cv 0.37 (0.22-0.51) ci 0.31 (0.15-0.40) ct 0.14 (-0.006-0.34)

Concordancia patólogo de guardia y renal

On-call pathologist  

Renal pathologist   Total   Mild damage ≤ 3  

Moderate damage 4-5  

Advanced damage 6-7  

Unacceptable ≥ 8  

Mild damage ≤ 3  

36   17   15   4   0  

Moderate damage 4-5  

53   3   31   19   0  

Advanced damage 6-7  

25   3   4   16   2  

Unacceptable ≥ 8   8   0   0   0   8  

Total   122   23   50   39   10  

0  10  20  30  40  50  60  70  80  90  100  110  

≤3   4-­‐5   6-­‐7  

12-­‐m

otnth  GF

R-­‐MDR

D-­‐4    

On-­‐call  pathologists   Transplant  pathologist  

a  

P  =  ns  

0  10  20  30  40  50  60  70  80  90  100  110  

≤3   4-­‐5   6-­‐7  b  

P  =  0.004  P=0.07  

P<  0.01  

P<0.05  

0

20

40

60

80

100

120

GFR-

MD

RD-4

6 m

onth

s

< 4 4-5 > 5

P  =  ns  

Histological score by general pathologist (n= 7 observers)

0

20

40

60

80

100

120

GFR-

MD

RD-4

6 m

onth

s

< 4 4-5 > 5

P  =  0.021  

Histological score transplant pathologist

0 ,2 ,4 ,6 ,8 1

Cum. Survival

0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 Time

Score 6-7 Score 4-5 Score ≤3

PATOLOGO DE GUARDIA Score histológicvo y supervivencia del injerto

La proporción de riñones descartados tras la valoración clínica, macro y microscópica

fué inferior al porcentaje de la ONT.

La evaluación de la biopsia del donante por varios patólogos de guardia

disminuye su poder predictivo sobre la función renal respecto a la evaluación

por el patólogo renal

Resumen 1.  La valoración del daño renal crónico según Banff en

glomérulo, intersticio , túbulo y vaso predice la evolución del injerto (si son evaluadas retrospectivamente por el mismo observador BX procesadas en parafina)

2.  Las medidas morfométricas no mejoran la predicción respecto a las evaluación con scores

3. Los riñones del mismo donante tienen una histologia y evolución similar si el aspecto macroscópico es parecido

0 ,2

,4 ,6

,8 1

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

Cum. Survival

Time (months) On-call pathologists

Figure 2a

≤ 3

4-5 6-7

25 21 21 21 20 12 11 8 4 ≤ 3

52 45 44 42 41 32 23 15 13 4-5

40 31 29 28 28 17 8 5 1 6-7

P=ns

0 ,2

,4 ,6

,8 1

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

Cum. Survival

Time (months) Transplant pathologist

≤ 3 4-5

6-7

36 33 32 31 30 22 14 10 8 ≤ 3

53 46 45 43 42 28 19 11 8 4-5

23 17 16 14 14 10 7 6 1 6-7

P=0.023

Figure 2b

Injertos descartados ONT (2010) vs Vall d’Hebron número TR: 2215 vs 181 29.9 vs 13.0, p<0.0005

Características de los pacientes Variable Standard donors

(n=44) Expanded donors

(n=117) P

Donor age (years) 39 ± 13 60 ± 10 <0.001

Donor gender (male / female) 21 / 33 71 / 46 Ns

Donor serum creatinine (mg/dL) 0.90 ± 0.28 0.94 ± 0.46 Ns

Donor smoker (no/yes/unknown) 16 / 10 / 18 64 / 40 / 13 Ns

Cause of donor death (Trauma/Stroke/SAH/DACD/other)

10/2/23/2/7 26/55/19/6/11 <0.001

Patient age (years) 47 ± 13 60 ± 12 <0.001

Patient gender (male / female) 28 / 16 76 / 41 Ns

Primary renal disease (GN/CTIN/ADPQD/DN/ vascular/unknown/ other)

13/5/8/1/4/9/4 22/13/20/11/14/31/6 Ns

HLA mismatches 4.3 ± 0.9 4.1 ± 0.9 Ns

Transplant (primary/re-transplant) 37 / 7 103 / 14 Ns

Cold ischemia time (hours) 14.5 ± 3.6 16.2 ± 4.1 Ns

Evolución función renal donantes expandidos vs estandar

P=0.007 FG 6m ml/m

Definition of expanded donor criteria

RR 1.7

Port FK et al, Transplantation 2002; 74: 1281

“normal” “expanded”

1y graft survival

90% 83%

“Expanded criteria donors”

RR 1.7 Age > 60

Age 50-59 y and 2 additional conditions

Last SCr 1.5 mg/dl CVA as cause of death

Donor hypertension

Port FK et al, Transplantation 2002; 74: 1281

OCATT 2013

Survival in sensitizized patients

Montgomery RA et al. N Engl J Med 2011;365: 318

Clinical case

Clinical data 61 year old male donor cause of death: stroke history of hypertension

no diabetes SCr 0.9 mg/dl

Normal kidneys

Right=4

yes

Left=8

no

Disagreement between

Right and left kidney scores

Right=4

yes

Left=8

no

yes

Left=4 Disagreement between

Right and left kidney scores

Donanates en asistolia en España. N absoluto y pmp

RMRC 2012